Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Brno, 17.5.2011 – Izidor (Easy Door)
Osnova přednášky 1.
Proč nás rakovina tolik zajímá?
2.
Jak se chovají buňky ve zdravém mnohobuněčném organismu? Kde se bere riziko vzniku nádorů?
3.
Jak se organismus brání maligní transformaci? Které překážky musí nádorová buňka překonat při svém vývoji? Jak se liší nádorová buňka od zdravé?
Osnova přednášky 1.
Proč nás rakovina tolik zajímá?
2.
Jak se chovají buňky ve zdravém mnohobuněčném organismu? Kde se bere riziko vzniku nádorů?
3.
Jak se organismus brání maligní transformaci? Které překážky musí nádorová buňka překonat při svém vývoji? Jak se liší nádorová buňka od zdravé?
Proč nás rakovina tolik zajímá? 1. Je to závažné onemocnění, které se týká každého z nás!?
pravděpodobnost úmrtí na rakovinu v USA 1:7 (14%)
pravděpodobnost úmrtí na rakovinu v USA 1:7 (14%)
choroby srdce pravděpodobnost úmrtí 1:5 (20%)
2007
Klinická onkologie 23 (5) 2010, 311-324
Proč nás rakovina tolik zajímá? 1.
Je to závažné onemocnění, které se týká každého z nás!? 2. Je to nesmírně zajímavý, fascinující biologický fenomén.
Proč nás rakovina tolik zajímá? 1.
Je to závažné onemocnění, které se týká každého z nás!? 2. Je to nesmírně zajímavý, fascinující biologický fenomén. 3. Nebo je to ještě nějak jinak? … „přesahy“…
Pierre Jurdic, Francie: osteoklast, barven cytoskelet Pierre Favre, Švýcarsko
Osnova přednášky 1.
Proč nás rakovina tolik zajímá?
2.
Jak se chovají buňky ve zdravém mnohobuněčném organismu? Kde se bere riziko vzniku nádorů?
3.
Jak se organismus brání maligní transformaci? Které překážky musí nádorová buňka překonat při svém vývoji? Jak se liší nádorová buňka od zdravé?
Jak se chovají buňky ve zdravém mnohobuněčném organismu? člověk 1
>3x1013
Jak se chovají buňky ve zdravém mnohobuněčném organismu? 1. 2. 3.
4.
5.
Velký počet buněk Různé buněčné typy (rozrůzňování - diferenciace) Odpovídající zastoupení jednotlivých buněčných typů v rámci jednotlivých typů tkání, orgánů, celého organismu Správné umístění odpovídajících buněčných typů, tkání, orgánů Všechny buňky v těle nesou stejnou genetickou informaci!!
Jak se buňky diferencují?
Jak se buňky diferencují?
Kdo to všechno řídí?
Kde se bere riziko vzniku nádorů?
Jak se chovají buňky ve zdravém mnohobuněčném organismu? Neustále komunikují! Struktura signální dráhy • růstové faktory
• receptory růstových faktorů a proteiny Ras
• cytoplazmatické přenašeče
• transkripční faktory
Osnova přednášky 1.
Proč nás rakovina tolik zajímá?
2.
Jak se chovají buňky ve zdravém mnohobuněčném organismu? Kde se bere riziko vzniku nádorů?
3.
Jak se organismus brání maligní transformaci? Které překážky musí nádorová buňka překonat při svém vývoji? Jak se liší nádorová buňka od zdravé?
Jediná odrodilá buňka • Nádory vznikají porušením základních pravidel sociálního chování. Pro organismus nepředstavuje vážné riziko, pokud se jednotlivá buňka nahodile nezachová správně. • Potenciálně nebezpečná situace nastává tehdy, pokud dojde v jedné buňce ke genetické změně, která buňce dovolí přežít, rozdělit se a tak produkovat dceřinné buňky s podobně asociálním chováním. • Organizace tkáně nebo i celého organismu tak může být rozvrácena postupně expandujícím klonem abnormálních buněk.
Nádorová buňka se vyvíjí postupným hromaděním genetických (a epigenetických) změn
Vícestupňová kancerogeneze spojená s kroky klonální expanze (selekce)
Sedm typických znaků nádorových buněk
Poškození regulace buněčného cyklu 1, 2
Poškození apoptózy (programované buněčné smrti) 3
• Apoptotický program je latentně přítomen ve všech buňkách. • Buňky jsou neustále připraveny odumřít apoptózou, je-li to v zájmu celého organismu. • Signály indukující apoptózu: poškození DNA, aktivace onkogenů, hypoxie, ztráta kontaktu s okolními strukturami (buňkami, ECM), nepřítomnost signálů přežití, signály smrti,…
Získání neomezeného replikačního potenciálu 4
Většina buněk lidského těla se nemůže dělit do nekonečna, ale naopak má naprogramovaný (tzn. určený vnitřními faktory) konečný počet buněčných dělení, kterými může projít. To souvisí s existencí a funkcí telomer, struktur na koncích chromozomů.
Funkce telomer a telomerázy Telomery jsou repetitivní sekvence na koncích lineárních chromozomů, na které se váží proteinové komplexy. Jejich hlavní funkcí je ochrana konců lineárních chromozomů. Telomeráza je enzym, který je nutný pro kompletní replikaci konců DNA, tj. pro udržování stabilní délky telomer. Většina buněk neexprimuje telomerázu a telomery se proto progresivně zkracují při každém buněčném dělení.
chromozomální DNA
telomerická DNA
KRIZE
Indukce angiogeneze 5
Schopnost nádorů přesáhnout svou velikostí masu o průměru větší než 1 mm závisí na jejich schopnosti zajistit přístup ke krevnímu systému.
karcinom in situ
angiogenní klon
neovaskularizace a expanze nádoru
metastázy
Nádor je komplexní tkáň
Při procesu vzniku a vývoje nádorů spolupracují s nádorovými buňkami i buňky nenádorové.
Tvorba metastáz 6
• Metastázy jsou nejzhoubnějším jevem při nádorovém onemocnění a jsou příčinou asi 90 % úmrtí pacientů s nádorovým onemocněním. • Méně častou příčinou je bezprostřední působení primárního nádoru: nádory mozku, nádory žlaznatých buněk, leukémie, lymfomy
Metastatická kaskáda 1. Uvolnění nádorové buňky z primárního nádoru. 2. Prostoupení ECM a bazální membrány, vstup do cirkulačního systému. 3. Migrace cirkulačním systémem. 4. Vystoupení z cirkulačního systému, prostoupení bazální membrány a ECM. 5. Tvorba sekundárního nádoru (metastázy). Invazi nádorových buněk lze chápat jako pohyb buněk spojený s regulovanou adhezí a uvolňováním adheze (od ECM, mezi buňkami navzájem) a proteolýzou ECM.
Vývoj nádorů trvá roky
Vícestupňová kancerogeneze spojená s kroky klonální expanze (selekce)
Navýšení genetické nestability 7
Z výpočtu, který vycházel ze známé mutační rychlosti v somatických buňkách (10-6 na gen na generaci buněk), se zdálo, že k takové akumulaci mutací nemůže během lidského života dojít. Jakým mechanismem dochází k této akumulaci? Nádory jsou geneticky nestabilní, tj. je u nich vyšší rychlost, s jakou dochází k mutacím.
Sedm získaných vlastností maligního nádoru: obecné znaky kancerogeneze
• zánět podporující nádor
• přeprogramování energetického metabolismu • únik imunitní odpovědi
Individuální průběh kancerogeneze
Individuální je: pořadí zásahů počet zásahů konkrétní zasažené geny
Proč nás rakovina tolik zajímá? 1.
Je to závažné onemocnění, které se týká každého z nás!? 2. Je to nesmírně zajímavý, fascinující biologický fenomén. 3. Nebo je to ještě nějak jinak? … „přesahy“…
Je rakovina „pouze“ nemoc?
Není rakovina princip?
Děkuji za pozornost!
