BAB I PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang Penyakit Disease/CKD) Prevalensi
ginjal
kronis
merupakan
epidemi
penyakit
ini
(Chronic di
terus
Kidney
seluruh
dunia.
bertambah
dengan
peningkatan jumlah populasi sebesar 7% setiap tahunnya (Kim & Kim, 2014; Zhang et al., 2010). Sekitar dua puluh juta individu dewasa di USA berada pada berbagai stadium
penyakit
ginjal
kronis,
dengan
>400.000
individu memiliki penyakit ginjal stadium akhir (EndStage
Renal
membutuhkan
Disease/ESRD) hemodialisis
Sprague,
2007).
Nefrologi
Indonesia
dan
>300.000
rutin
Berdasarkan (PERNEFRI),
individu
(Gal-Moscovici
&
laporan
Perhimpunan
sebanyak
86%
pasien
hemodialisa didiagnosis dengan penyakit ginjal kronis. Dengan meningkatnya jumlah penderita penyakit nefropati diabetika angka
dan
hipertensi,
penderita
penyakit
maka
semakin
ginjal
besar
untuk
risiko
bertambah
(Perhimpunan Nefrologi Indonesia, 2012). Selain itu, penderita CKD memiliki risiko tinggi untuk mengalami masalah
kardiovaskular
dan
mortalitas
(Kim
&
Kim,
2014).
1
2
Penyakit ginjal kronis berhubungan dengan fibrosis ginjal
yang
etiologi
progresif
yang
(Bonventre,
mendasarinya,
semua
2013).
Apapun
pasien
dengan
penyakit ginjal kronis menunjukkan penurunan progresif fungsi
ginjal
bersifat
seiring
ireversibel
histologis,
berjalannya dan
waktu.
mengarah
ESRD
memiliki
glomerulosklerosis,
sklerosis
ke
Proses
ESRD.
Secara
manifestasi vasuklar,
ini
sebagai
dan
fibrosis
tubulointerstitial, dengan fibrosis tubulointerstitial telah
terbukti
secara
konsisten
sebagai
prediktor
terbaik dari progresi fibrosis (Hewitson, 2009; Kim & Kim, 2014). Pada yang
korteks
relatif
hingga
berada
sedikit
tiga
peritubular di
normal
sel saat
jumlahnya,
pada diamati
interstitium
progresif
ginjal
daerah di
dan
hanya
ginjal
pada
sekitar
penyakit
jawab
dua atau
Fibroblast
fenotipe
bertanggung
fibroblast
perivaskular
biopsi.
memperoleh
myofibroblastik
terdapat
yang
kronis
kontraktil atas
formasi
matriks ekstraseluler kaya akan serabut kolagen yang mengisi
interstitium
nefron
dan
menurunnya
berdiferensiasi respons
sehingga
terhadap
menjadi
menyebabkan
fungsi
ginjal.
kerusakan Fibroblast
proto-myofibroblast
meningkatnya
tegangan
pada
sebagai matriks
3
ekstraseluler
disekitarnya.
Peningkatan
tegangan
mekanik lebih lanjut dan adanya TGF-β yang dilepaskan oleh
sel-sel
radang,
protomyofibroblast Myofibroblast
menjadi
adalah
mengekspresikan
akan
fenotipe
sel
morfologi
memicu
myofibroblast.
kontraktil sel
otot
diferensiasi
yang
polos.
banyak Sel
ini
memiliki ekspresi α-smooth muscle actin (α-SMA) yang berada dalam stress fiber. Pada sebagian besar luka myofibroblast persistennya
akan
mengalami
keberadaan
sel
ini
apoptosis,
namun
berasosiasi
dengan
penimbunan matriks ekstraseluler yang berlebihan dan juga myofibroblast memproduksi beberapa protein yang ikut terlibat pada renovasi matriks ekstraseluler.Oleh karena
itu,
adanya
myofibroblast
diakui
sebagai
prediktor progresi fibrosis pada model eksperimen dan penyakit ginjal pada manusia (Meran & Steadman, 2011). Platelet
derived
growth
factor
(PDGF)
adalah
mitogen dan kemoatraktan sel-sel mesenkim. Senyawa ini berperan
penting
dalam
proses
penyembuhan
luka,
atherosklerosis, fibrosis organ, dan keganasan. Sistem PDGF C,dan
terdiri atas empat isoform, yakni PDGF-A, -B, –D,
serta
2
rantai
reseptor.
Reseptor
PDGF
(PDGFR) merupakan dimer yang terdiri atas rantai α dan β. PDGF-A hanya berikatan dengan rantai alfa, sedangkan
4
PDGF-B merupakan ligan yang berikatan dengan semua tipe reseptor. Pada ginjal, PDGFR-β diekspresikan oleh selsel mesangial, sel epitel parietal glomerular, dan selsel
interstitial.
Peningkatan
ekspresi
PDGF
telah
banyak diobservasi pada berbagai model rodentia yang mengalami cedera pada ginjal. Berbagai publikasi telah menunjukkan
ekspresi
berlebih
dari
PDGF-B
pada
perjalanan penyakit ginjal. Peningkatan regulasi PDGF-B telah
terbukti
pada
sel
mesangial,
sel
otot
polos
vaskuler, sel tubular, sel interstitial, dan podosit pada
penyakit
Peningkatan experimental
ginjal
manusia
ekspresi
PDGF-D
dan juga
mesangioproliferative
model
hewan
coba.
terdeteksi
pada
glomerulonephritis
dan sel intestitial pada perjalanan penyakit ginjal. Ekspresi
berlebih
PDGFR-β
terdeteksi
pada
sel
mesangial, sel epitel parietal, sel endotel tubulus, dan sel-sel interstitial (Floege et al., 2008). Model pada
rodentia
progresif. jalur
unilateral
mengakibatkan
Studi
utama
ureteral
yang
terbaru
obstructruction fibrosis
telah
mengarah
ke
ginjal
(UUO) yang
menunjukkan
beberapa
perkembangan
fibrosis
interstitial ginjal setelah diberlakukan UUO. Jalurjalur utama fibrosis ini diantaranya disebabkan oleh infiltrasi sel-sel radang yang memproduksi sitokin yang
5
bertanggung jawab atas apoptosis sel-sel tubular serta aktivasi dan proliferasi fibroblast. Selain itu, UUO kronis
mengaktifkan
sistem
renin-angiotensin,
dengan
produksi spesies oksigen reaktif dan NF-κB yang juga akan mengakibatkan infiltrasi sel radang dan fibrosis interstitial pada tikus. Sel-sel tubular dan perisit pada
model
UUO
juga
dapat
berdiferensiasi
melalui
epithelial-mesenchymal transition, sehingga mendapatkan properti
seperti
sel-sel
mesenkim
dan
berkontribusi
terhadap deposisi matriks ekstraselular pada jaringan interstitial ginjal.(Chevalier et al., 2009) Vitamin biologis
memiliki
tubuh,
proliferasi jaringan
D
seperti
sel,
dan
(Kato,
2000).
peran pada
pada
homeostasis
diferensiasi Dua
berbagai
bentuk
sel
di
utama
aksi
kalsium, berbagai vitamin
D
adalah vitamin D3 atau kolekalsiferol, yang terbentuk di kulit setelah terpapar sinar matahari atau sinar ultraviolet, dan ergokalsiferol atau vitamin D2 yang diperoleh
dari
bahan
makanan.
Vitamin
D3
akan
dihidroksilasi di hepar menjadi 25-hidroksivitamin D3 [25(OH)D3], menjadi
dan
selanjutnya
dihidroksilasi
1,25-dihihidroksivitamin
D3
di
ginjal
[1,25(OH)2D3].
Senyawa ini merupakan metabolit aktif yang menstimulasi absropsi
kalsium
di
pencernaan.
Metabolit
aktif
6
1,25(OH)2D3 memasuki sel dan berikatan dengan reseptor vitamin
D
(Vitamin
membentuk
D
heterodimer
Receptor/VDR). dengan
reseptor
Kompleks
ini
retinoid
dan
berikatan ke elemen responsif terhadap vitamin D di gen responsif (Lips, 2006). VDR banyak diekspresikan di ginjal dan memainkan peran renoprotektif dengan menargetkan sistem reninangiotensin hormon
(Renin-Angiotensin
aktif
ekspresi
vitamin
dari
D
renin,
System/RAS).
meregulasi
dan
secara
delesi
VDR
Bentuk negatif
menyebabkan
hiperreninemia dan aktivasi dari RAS. Angiotensin II, yang merupakan hasil produksi RAS, adalah salah satu faktor
fibrogenik
yang
memediasi
fibrogenesis
di
ginjal(Zhang et al., 2010) Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
efek
myofibroblast
pemberian
dan
vitamin
fibroblast
pada
D
pada
model
ekspansi unilateral
ureteral obstruction.
I.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang tersebut maka rumusan masalah penelitian ini adalah untuk mengetahui apakah pemberian
vitamin
D
mempunyai
efek
pada
ekspansi
7
myofobroblast
dan
fibroblast
pada
model
unilateral
ureteral obstruction pada mencit.
I.3 Tujuan Penelitian I.3.1 Tujuan Umum Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui efek pemberian vitamin D pada ekspansi myofibroblast dan
fibroblast
pada
model
unilateral
ureteral
vitamin
terhadap
obstruction pada mencit. I.3.2 Tujuan Khusus 1. Mengkaji
efek
pemberian
D
ekspansi myofibroblast melalui ekspresi α-SMA pada model fibrosis ginjal 2. Mengkaji
efek
pemberian
vitamin
D
terhadap
ekspansi fibroblast melalui ekspresi PDGFR-β pada model fibrosis ginjal 3. Menkaji ekspresi
korelasi α-SMA
pemberian
dan
PDGFR-β
vitamin pada
D
terhadap
model
fibrosis
ginjal
I.4 Keaslian Penelitian Terdapat beberapa penelitian sebelumnya yang telah menelaah berbagai peran vitamin D pada penyakit ginjal kronis (Ito et al., 2013; Li et al., 2005; Zhang et
8
al., 2010; Tan et al., 2007; Mirkovic et al., 2011). Lips (2006) menyatakan bahwa metabolit aktif vitamin D memiliki salah
berbagai satunya
peran
vital
sebagai
pada
berbagai
senyawa
yang
organ,
bersifat
antiproliperatif dan mampu menekan proses inflamasi. Mirkovic et al. (2011) juga melaporkan bahwa pada hewan
coba
pemberian
dengan vitamin
blokade
sistem
model D
penyakit
tunggal
RAA
atau
ginjal
kronis,
bersamaan
menurunkan
dengan
proteinuria,
glomerulosklerosis, dan fibrosis interstitial. Selain itu, sebuah penelitian yang dilakukan oleh Lucisano et al. (2013) menunjukkan bahwa kalsitriol mampu menekan ekspresi α-SMA yang dimediasi oleh TGF-β1. Penelitianpenelitian tersebut sayangnya hanya menyediakan dasar teori dari aksi kerja vitamin D yang berpotensi menekan proses fibrosis pada ginjal. Penelitian lainnya yang menggunakan mencit sebagai hewan coba untuk melihat efek pemberian vitamin D pada fibrosis
tertera
perbedaan
pada
pada
jenis
Tabel subjek,
1.
Namun,
perlakuan
terdapat
dan
tujuan
dengan penelitian ini. Berdasarkan disimpulkan
bahwa
pemaparan penelitian
diatas, tentang
maka efek
dapat
pemberian
vitamin D terhadap ekpansi myofibroblast dan fibroblast
9
serta ada tidaknya korelasi ekspansi kedua sel tersebut pada mencit dengan UUO secara spesifik belum pernah dilaksanakan.(Lucisano et al., 2013)
Tabel 1. Daftar Penelitian No. 1
Peneliti , tahun Ito et al., 2013
2
Zhang et al., 2010
3
Li et al., 2005
Judul Penelitian A nonclassical vitamin D receptor pathway supresses renal fibrosis
Vitamin D Receptor Attenuates renal Fibrosis by suppressing the Renin-Angiotensin System 1,25-dihydroxy D3 inhibit renal interstitial myofibroblast activation by inducing hepatocyte growth factor expression
Jenis
Subjek
Quasi Experimental
Mencit
Quasi Experimental
Mencit
Hasil
1,25-dihydroxy D3 yang berikatan dengan VDR mampu menginhibisi transduksi sinyal TGF-β-SMAD secara spesifik dengan berinteraksi langsung dengan SMAD3, sehingga mencegah terjadinya fibrosis interstitial pada ginjal mencit dengan UUO Quasi Mencit Vitamin D receptor (VDR) Experimental dengan melemahkan obstructive renal VDR(-/-) injury sehingga mencegah terjadinya fibrosis ginjal dengan mensupresi sistem reninangiotensin Inkubasi fibroblast interstitial ginjal tikus (NRK49F) dengan kalsitriol mensupresi ekspresi de novo α-SMA yang diinduksi oleh TGF-β1. Selain itu, kalsitriol juga menstimulasi fosforilasi reseptor HGF pada fibroblast ginjal sehingga menekan aktivasi myofibroblast
10
11
I.5 Manfaat Penelitian Manfaat dilakukannya penelitian ini adalah: I.5.1 Penulis Manfaat bagi penulis adalah untuk menambah ilmu dan wawasan mengenai efek yang diberikan oleh vitamin D terhadap
ekpansi
myofibroblast
dan
fibroblast
pada
model unilateral ureteral obstruction pada mencit, dan untuk
memenuhi
pendidikan
salah
sarjana
satu
syarat
Fakultas
kelulusan
Kedokteran
program
Universitas
Gadjah Mada.
I.5.2 Tenaga Medis dan Pendidikan Kedokteran Manfaat kedokteran
bagi
adalah
tenaga
medis
mengetahui
dan
dan
dunia
pendidikan
memahami
bagaimana
efek pemberian vitamin D pada penyakit ginjal sehingga dapat
dikembangkan
lebih
lanjut
sebagai
salah
satu
intervensi penyakit ini.
I.5.3 Komunitas Bagi komunitas, manfaat penelitian adalah untuk memberikan
pemahaman
lebih
lanjut
mengenai
penyakit
ginjal dan mengembangkan intervensi alternatif untuk menghentikan sehingga
peningkatan
menjadi
jumlah
masyarakat
yang
penyakit
ginjal
lebih
sehat.
