CHROMOZOMÁLNÍ ABERACE
Chromosomální aberace • numerické (změny v počtu chromosomů) polyploidie - změna v počtu celých chromosomových sad – triploidie – tetraploidie aneuploidie - změna v počtu jednotlivých chromosomů – monosomie – trisomie
• strukturální (přestavby částí chromosomů) nebalancované balancované
Chromosomální aberace numerické • ANEUPLOIDIE •
Meióza – redukce počtu chromosomů
•
Porucha rozchodu chromosomů nebo chromatid -
nondisjunkce
Anafáze I –rozchod homologních chromosomů
Anafáze II –rozchod sesterských chromatid
Aneuploidie Nondisjunkce –1. meiotické dělení
monosomie
trisomie
Nondisjunkce –2. meiotické dělení
Chromosomální aberace numerické Odchylky v počtu autosomů syndromy: Downův (47,XX/Y, +21) Edwardsův (47,XX/Y, +18) Patauův (47, XX/Y, +13)
Downův syndrom (47,XX/Y, +21) • incidence 1: 600-800 • při narození: hypotonie, šikmé oční štěrbiny, nucheální řasa, anomálie uší, ploché záhlaví, palmární rýha, epikantus (vnitřní koutek), srdeční vady, vady dalších orgánů • fenotyp starších jedinců: mentální retardace, makroglosie, hypogenitalismus ♂, porucha dentice, krátké, široké ruce, brachydaktylie, poruchy imunity, vyšší riziko nádorových onemocnění (leukémie)
EPICANTUS
Pataův syndrom (47, XX/Y, +13) • incidence 1:10 000
těžká psychomotorická retardace, srdeční vady, mikrocefalie, anomálie ušních boltců, mikroftalmie, polydaktylie, anomálie ledvin, rozštěpové vady rtu a patra
Edwardsův syndrom (47,XX/Y, +18) incidence 1: 5000
těžká psychomotorická retardace, srdeční vady, anomálie ušních, boltců, hypoplázie nehtů, překřížení prstů HK i DK, mikrognacie, prominující záhlaví, pedes equinovares, mikrocefalie
Chromosomální aberace - numerické Odchylky v počtu gonosomů syndromy: Turnerův Klinefelterův s. „Dvou Y“ (supermale) s. „Tří X“ (superfemale)
45, X 47, XXY 47, XYY 47, XXX
Turnerův syndrom 45, X • incidence 1:2 500 – 4000 malý vzrůst – možnost hormonální terapie, gonadální dysgeneze, primární amenorea, normální inteligence, krátký, široký krk (pterygium colli), nízká vlasová hranice, štítovitý hrudník, edémy na HK i DK (novorozenci)
Klinefelterův syndrom 47, XXY • incidence: 1: 1000 vysoká postava, průměrná inteligence, psychosexuální orientace mužská, hypoplázie testes, kryptorchismus, sterilita – azoospermie, gynekomastie
Superfemale 47, XXX • incidence 1:1000
•
není charakteristický fenotyp, průměrná inteligence, normální sexuální vývoj, snížená fertilita (spontánní aborty), bez rizika chromosomálních aberací pro potomstvo, není vyšší výskyt vrozených vad díky inaktivaci nadbytečných X chromosomů není dopad na fenotypový projev
Stanovte počet Barrových tělísek (X chromatin, sex chromatin) ve stěru z bukální sliznice u jedinců s těmito karyotypovými nálezy: a) b) c) d) e) f) g) h) i)
45,X 48,XXXX 47,XXY 49,XXXXX 47,XYY 46,XX 47,XX,+21 48,XXXY 47,XY,+13
a) 0 b) 3 c) 1 d) 4 e) 0 f) 1 g) 1 h) 2 i) 0
Supermale 47, XYY
mohutnější vzrůst, vysoká postava, průměrná inteligence, pohlavní vývoj normální, plodnost normální, neuvádí se vyšší riziko chromosomálních aberací pro potomstvo, neprokázán narušený psychosociální vývoj
dvojčata, vyšší 47, XYY
Chromosomální aberace • strukturální (přestavby částí chromosomů) nebalancované balancované
Syndrom Cri du Chat („kočičího křiku“)
46, XX,del(5p) nebo 46,XY,del (5p)
• •
mikrocefalie, těžká tělesná a mentální retardace, kulatý „měsícovitý“ obličej (v dětství), hypoplasie laryngu - vysoký pronikavý pláč (jako mňoukání kočky)
Prader- Williho syndrom - imprinting 46,XY,del(15;q11-13)pat 75-80% delece de novo 20-25% UPD <1% chromozomová přestavba
NOVOROZENCI, KOJENCI: těžká hypotonie, neprospívání, opoždění vývoje, faciální dysmorfie POZDĚJI: mentální retardace, polyfagie – těžká obezita s následky (Diabetes mellitus, poruchy oběhu, nespavost,…), hypogenitalismus, poruchy chování
Angelmanův syndrom - imprinting
46,XX,del(15;q11-13)mat těžká mentální retardace, chybějící vývoj řeči, nemotivované záchvaty smíchu, „škubavé“ pohyby končetin, toporná chůze, syndrom „happy puppet“
Angelman / Prader-Willy syndrom - imprinting
Geny exprimované jen na pat. alele Geny exprimované jen na mat. alele Geny s bialelickou expresí
EPIGENETICKÁ REGULACE Regulace na úrovni transkripce má vliv na množství a časování výskytu funkčního produktu genu (RNA nebo proteinu) 1. DNA methylace - Přibližně 60 – 70% CpG je methylováno. CpG jsou seskupeny do shluků (CpG ostrůvky), které jsou přítomny v oblasti promotoru 2. Utlumení transkripční aktivity na úrovni modifikace histonů (neaktivní heterochromatin); NH2-skupina lysinu má basický charakter - proto se lysiny histonů mohou vázat s negativně nabitými fosfáty DNA a tím zamezí transkripci. Acetylace určitých histonů, které tvoří nukleosom eliminuje jejich positivní náboj a těsná interakce DNA-histon se poruší. Transkripční faktory tak mají k DNA přístup, umožní funkci RNA-polymerasy a transkripce genu může nastat.
Downův syndrom – translokační forma
46,XY,der(14;21),+21
Translokační forma Downova syndromu 45,XY,der(14;21) 21
14
21
21 14
14
46,XX
21
14
14
21 21
14
14
14
21
NORMA BALANCOVANÁ TRANSLOKACE
M.DOWN 33,3%
LETÁLNÍ
21
Riziko: teoretické 100%, empirické 100%
21
GAMETA (II. rodič)
46,XX
LETÁLNÍ 21
45,XX(XY),-21 (MONOSOMIE)
21
21 21
45,XY,der(21;21)
MEIÓZA
21
GAMETA (I. rodič)
21 21
21
ZYGOTA (PLOD)
M.DOWN 46,XX(XY),der(21;21),+21 (TRISOMIE) FENOTYP KARYOTYP
MORBUS DOWN PROBAND 47,XX/
Y,+21
46,XX/Y,der(21;21),+21
RODIČE 46,XX/
Y
45,XX/Y ,der(21;21)
RIZIKO 46,XX/
> než populační Y
46,XX/Y
závisí na věku matky
100% TEORETICKÉ 100% EMPIRICKÉ
46,XX/Y,der(D;21),+21 46,XX/Y+21,der(21;22)
45,XX/Y ,der(D;21) 45,XX/Y ,der(21;22)
46,XX/Y
33,3% TEORETICKÉ EMPIRICKÉ: cca 5% - nositel otec cca 15% - nositelka matka
46,XX/Y,der(D;21),+21 46,XX/Y,+21,der(21;G)
46,XX/Y
46,XX/Y
NOVÁ MUTACE NONPATERNITA
46,XX/Y
MOZAIKA – závisí na zastoupení linií aberovaných a normálních buněk
47,XX/Y,+21
47,XX/Y,+21/46,XX/Y
Závislost vzniku chromosomálních aberací na věku matky chrom.aberace / 1000 narozených
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45
věk matky (roky)
Downův syndrom
Chrom. aberace celkem
Prevence vrozených vad • Prekoncepční prevence • Prenatální prevence - skríninkové vyšetření biochemických markerů 16. týden gravidity: hladina AFP, HCG, uE3 - pozitivní skrínink → podrobné ultrazvukové vyšetření → vyšetření karyotypu plodu (amniocentéza, kordocentéza)
Do schematu meiotického dělení zakreslete nondisjunkci, ke které došlo ve druhém meiotickém dělení u ženy. Po splynutí oberované gamety s normální gametou muže se narodilo dítě s Turnerovým syndromem.
gamety
Chromosom X
Zygota - 45,X
Nakreslete schematicky vznik Klinefelterova syndromu za předpokladu, že k nondisjunkci došlo v meioze I u ženy aberovaná gameta
zygota
II. rodič
Nakreslete schematicky vznik Klinefelterova syndromu za předpokladu, že k nondisjunkci došlo v meioze I u ženy aberovaná gameta
– zygota
–
–
II. rodič
Při cytogenetickém vyšetření novorozence byl odhalen karyotyp 47,XYY. U kterého z rodičů došlo k nondisjunkci?
Při cytogenetickém vyšetření novorozence byl odhalen karyotyp 47,XYY. U kterého z rodičů došlo k nondisjunkci?
47 ,XXY
45 ,X
47 ,XY ,+21
