BIOLÓGIAI RITMUSOK, ALVÁS, ÉBRENLÉT Dr. Bódizs Róbert Semmelweis Egyetem
Pázmány Péter Katolikus Egyetem
Magatartástudományi Intézet
Általános Pszichológia Tanszék
BIOLÓGIAI ÉS SZOCIÁLIS RITMUSOK: KO-REGULÁCIÓ, HARMÓNIA ÉS DISZHARMÓNIA SZOCIÁLIS RITMUSOK
Évek (A.D.) Hó…(Jan., Feb…) + hetek Napok (Hé., Ke…) Rátevődő aktivitásnyugalom ciklusok, szünetek, stb.
Moser M et al.
AZ ALVÁS:
ébrenlét cirkadián ritmus
EGYMÁSBA
alvás
ÁGYAZOTT
ÉBRENLÉT
ultradián ritmus
REM S1 S2 S3 S4
OSZCILLÁCIÓK SZIMFÓNIÁJA alvásidő (h)
100 µV
alvásciklus
A
ciklikusan váltakozó mintázat
B
A
B
A alvási orsók
1s
DOWN up
up
lassú oszcilláció
ALVÁSMÉRGEK NYOMÁBAN: AZ „ŐSKOR”
Tunis 248 órai ébrenlét után
Tunis >500 órai ébrenlét után, a halál torkában
Clignard 1,5 órával azután, hogy a cisterna magnajába Tunis liquor extractumából injektáltak
EGY ÚJABB PRÓBÁLKOZÁS
James Krueger
A KECSKÉK LIQUORÁBÓL KIVONT S-FAKTOR HATÁSA PATKÁNYOK AKTIVITÁSÁRA
AZ S-FAKTOR: TALÁN INKÁBB ALVÁS-VITAMIN?
A BŐSÉG ÉS TÖKÉLETLENSÉG ZAVARA
Hipnotoxinok átvitele Piéron kísérlete
Néhány eredmény •Muramil peptidek IL1β TNFα (Pappenheimer – alvás és immunrendszer)
•SPS (uridin, oxidált glutation) GABA, glutamát (Inoue – alvás és neuronális restauráció/detoxifikáció)
•Adenozin Ach (Porkka-Heiskanen, Greene - alvás és agyi energiagazdálkodás) •Prosztaglandin D2 A2A Hth POA n. tuberomammilaris H (Urade)
•Oleamid 5HT7, anandamid (endogén kannabinoid) (Lerner) •DSIP ? (Schönenberger - elalvás folyamata)
A KÉT-FOLYAMAT MODELLT MEGALAPOZÓ MEGFIGYELÉSEK: a lassú hullámok kitüntetett szerepe
Alvásnyomás = lassú (delta) hullámok
Szignifikáns eltérések
Alvásciklusonkénti EEG teljesítménysűrűség spektrumok (NREM) a 4-ik alvásciklushoz képest
40,5 órás ébrenlétet követő első és második éjszakai NREM alvás EEG a megvonás előtti éjszakához képest
Borbély AA et al. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1981;51:483-93
AZ ALVÁSSZABÁLYOZÁS BORBÉLY-FÉLE KÉT-FOLYAMAT MODELLJE A homeosztatikus alvásigény az ébrenlét
során egy lassan telítődőd exponenciálisan függvény szerint növekszik (S-folyamat), míg a cirkadián ritmus
nap-közben gátolja, éjszaka pedig elősegíti
az alvás megjelenését (C-folyamat). Az alvás a
két tényező eredőjeként jön létre: a cirkadián
ritmus időzíti az alvást, míg a homeosztatikus folyamat annak mélységét (intenzitását) határozza meg. Borbély AA. Hum Neurobiol 1982;1:195-204.
A KÉT-FOLYAMAT MODELLT ALÁTÁMASZTÓ NÉHÁNY KÍSÉRLETI EREDMÉNY
Achermann P. & Borbély AA. Front Biosci 2003;8:s683-93.
LASSÚ HULLÁMOK ÉS ALVÁS: a két-folyamat modell pontosításai és kiegészítései • Globális vs. lokális jelenségek
• Egységes lassú hullámú aktivitás vs. frekvencia-specifikus lassú hullám altípusok • Spontán vs. reaktív lassú hullámok
Ifj. Obál Ferenc: James Kruegerrel már 1993ban megalkották a lokális alvás koncepcióját Neuroncsoportok alvása Az alvás statisztikai fogalom
Koordinált csoportok = az organizmus alvása
LEBENYEK ÉS FÉLTEKÉK: a lassú hullámú alvás „egyenetlenségei” Frontális dominancia és agyi érés
Féltekei dilemmák: Európai és japán alanyok
Achermann P. In Borbély AA et al (eds). The regulation of sleep. HFSP, Strasbourg, 2000.
NAPKÖZBENI SZENZOROS STIMULÁCIÓ ÉS LOKÁLIS LASSÚ HULLÁM INTENZITÁS ALVÁSBAN: nem csak az ébren töltött idő számít
A stimulált karral (J) ellenoldali félteke (B) fölött alvásban erőteljesebb delta aktivitás észlelhető (●), a stimuláció nélküli helyzethez képest (○): 100*B/(B+J). Kattler et al. J Sleep Res 1994;3(3):159-64.
KÉRGI KOLUMNÁK ALVÁSA
100 ms
Mikroelektródákkal mért kiváltott válaszok
állapotfüggése. Az organizmus állapota néha eltérhet a kérgi kolumna állapotától.
MEGOLDÁS A LOKÁLIS ALVÁS REJTÉLYÉRE? SZOMNOGÉN CITOKINEK, MINT AKTIVITÁS-FÜGGŐ POSZTSZINAPTIKUS ÁGENSEK
Krueger JM et al.
LOKÁLIS LASSÚ HULLÁM INTENZITÁS ALVÁSBAN: a tanulás függvénye
Perceptuo-motoros tanulási feladat: rotációs adaptáció Az alvás előtti tanulás alvás közben lokális delta (1-4 Hz) aktivitásfokozódást váltott ki a tanulás szempontjából releváns agyterületek fölött.
A teljesítményfokozódás mértéke pozitívan korrelált a delta aktivitás lokális növekedésével. Huber et al Nature 2004
A SZINAPTIKUS HOMEOSZTÁZIS ELMÉLETE
Tononi G, Cirelli C. Sleep Med Rev 2006
AZ ALVÁS HOMEOSZTÁZISA ÉS A LASSÚ HULLÁMOK SZABÁLYOZÁSA:
Az ébren töltött időtől, a használaton át a tanulásig
AZ ORSÓK ÉS A DELTA HULLÁMOK KELETKEZÉSÉNEK THALAMOCORTICALIS MODELLJE A thalamocorticalis neuronok reticularis (nucleus reticularis thalami GABAerg gátló neuronjai)
bemenete gátló hatást fejt ki. Ennek hatására a thalamocorticalis neuronokban hiperpolarizációs-rebound tüzelési szekvenciák alakulnak ki. A közepes szintű hiperpolarizáció esetén (a thalamocorticalis neuronok membrán
potenciálja) orsózó (7-14 Hz), erőteljesebb hiperpolarizáció esetén delta (1-4 Hz)
frekvenciájó oszcillációs üzemmód inicializálódik. A membránpotenciál az agytörzsi cholinerg és a
corticalis inputtól függ. A delta aktivitásnak vagy
ezenkívül és ettől függetlenül kérgi eredete IS
van.
MIRCEA STERIADE ÉS A LASSÚ HULLÁMOK • A delta hullámok (0,1-4 Hz) celluláris neurofiziológiai vizsgálata • A delta hullámok nem képeznek homogén entitást • Az 1 Hz alatti komponens frekvenciaspecifikus és kiemelkedő jelentőségű: LASSÚ OSZCILLÁCIÓ 1924-2006
AZ ALVÁS EEG-RITMUSAI: KELETKEZÉSÜK FORGATÓKÖNYVE A LASSÚ OSZCILLÁCIÓ TÜKRÉBEN A delta és az orsó hullámok
szinkronizációja a kéregben történik, a lassú oszcilláció intrakortikális konnektivitáson alapuló szinkronizációja és a
leszálló corticothalamicus pályák hatása révén. Ma már tudjuk, hogy a Cx-RE leszálló pálya dominál a Cx-Th-cx fölött.
AZ ALVÁSNYOMÁS ÉS A LASSÚ OSZCILLÁCIÓ MORFOLÓGIÁJA A hatás valószínű oka: szinaptikus nyomás ↑
↓↓↓ Intracorticalis összeköttetések ↑
↓↓↓ Szinkronizációhoz szükséges idő ↓
& szinkronizációba bevonódó neuronok száma ↑
↓↓↓ Hullám-meredekség ↑
& hullám-amplitúdó ↑
INFRALASSÚ, LASSÚ ÉS DELTA AKTIVITÁS
CIKLIKUSAN VÁLTAKOZÓ MINTÁZAT (ULTRALASSÚ VAGY INFRALASSÚ OSZCILLÁCIÓ?) EEG KÉPE-I: NAGYTOTÁL
A ciklikusan váltakozó mintázat (cyclic alternating pattern – CAP) két fázisa az A és a B fázis. A fázisban ébredési reakciók (az ábrán paradox delta szinkronizáció), B fázisban pedig a megfelelő alvásstádium háttértevékenysége figyelhető meg.
INSTANS ALVÁSHOMEOSZTÁZIS ÉS DELTA INJEKCIÓK Állapotfüggő reaktivitás
Kiváltott hiperpolarizációk
Delta injekciók (az S időbeli egyenetlenségei)
REAKTÍV HOMEOSZTÁZIS: Változás utólagos (menet
közbeni) korrekciója
PREDIKTÍV HOMEOSZTÁZIS: Változás „előrelátása” és az
arra való felkészülés, előzetes korrekció
PÉLDÁK JÓL ISMERT CIRKADIÁN MARKEREKRE
NAPSZAKFÜGGŐ INGADOZÁSOK EGYES ÉLETTANI MUTATÓKBAN: nem csak az alvás hatása
NAPSZAKFÜGGÉS - ÁLLAPOTFÜGGÉS • NAPSZAKFÜGGŐ
• ÁLLAPOTFÜGGŐ
• melatonin
• Növekedési hormon
• Kortizol
• Disztális testhőmérséklet
• magtemperatúra
• Mély NREM alvás
• REM aránya
A BIOLÓGIAI ÓRA LOKALIZÁCIÓJA
SCN lézió cirkadián demoduláció
HELYI IDŐ: In vitro mPER2 expresszió különböző központi idegrendszeri preparátumokban
Transzkripciós-feedback modell
A FÉNY MELATONINFELSZABADULÁST GÁTLÓ HATÁSA Per1 ↑↑↑ Reppert SM, Weaver DR. Nature 2002
Macchi MM, Bruce JN. Front Neuroendocrinology 2004
A FÉNY, A MELATONI ÉS AZ SCN KÖLCSÖNHATÁSAI
SLEEP CYCLE BASICS EEG
Hypnogram
Eye movement Sleep stages Blood pressure Breaths
Pulse Movements Pace-Schott EP, Hobson JA. Nat Rev Neurosci 2002;3:591-605.
A LSSÚ HULLÁMÚ TEVÉKENYSÉG, MINT A REM ALVÁS ELLENPÓLUSA: A KÖLCSÖNÖS INTERAKCIÓ HIPOTÉZISE ÉS EGY „ÖKOLÓGIAI EGYENLET” A REM-off és a REM-on neuronok
interakciója generálja a REM alvás periódikus megjelenését és ezzel
összefüggésben a lassú hullámú tevékenység acetilkolin általi gátlását („kérgi
deszinkronizáció”). a, c – REM-on ill. REM-off időzítési paraméterek b, d – REM-on és REM-off interakció paraméterei
Ébrenlét
NREM 1s
Kolinerg serkentés
Kolinerg serkentés
Aminerg befolyás
REM
100 µV
1 EEG EOG EMG x 5
Alvás
2 3 4
Noradrenerg és szerotoninerg rendszerek Kolinerg rendszer
Szenzoros élmények
Gondolkodás Mozgás
Élénkek, külsőleg generáltak
Tompák vagy hiányoznak
Élénkek, belsőleg generáltak
Logikus, progresszív
Logikus, perszeveratív
Illogikus, bizarr
Folyamatos, akaratlagos
Epizódikus, akaratlan
Központi parancs végrehajtás
A KÖLCSÖNÖS INTERAKCIÓ ELMÉLETÉNEK KITERJESZTÉSE A REM-on és a REM-off rendszer kölcsönhatásának részletes szemléltetése. A gamma aminovajsav (GABA) felelős a REM-off rendszer REM alvás alatti működéskimaradásáért. A noradrenalin (NA) serkenti a szerotonin (5-HT) neuronokat. Az agytörzsi retikuláris rendszer (BRF) a locus coeruleus alphával (LCα) az itt termelődő glutamát pedig az aszpartámmal (AS) egészült ki. A GABAerg input forrásai: substantia nigra pars reticularis (SNpr), periaqueductalis szürke állomány (PAG), dorzális paragigantocelluláris nucleus (DPGi).
LIMITÁLT CIKLUS ÉS KÖLCSÖNÖS
INTERAKCIÓK
•A lassú hullámú tevékenység REM-on neuronok általi periodikus gátlása •Mikroperturbációk a lassú hullámú tevékenységben •Cirkadián hatások a REM-hosszban •Környezeti, kognitív emocionális hatások → REM-off↑
ÉBRESZTŐ ÉS ALVÁSKELTŐ RENDSZEREK: A HYPOTHALAMUS SZEREPE
Ébresztőrendszerek az agyban: TMN HIST (nucleus tuberomammilaris-hisztamin), Raphé 5HT (szerotoninerg raphé magok), LC NA (locus coeruleus noradrenalin), PPT Ach (pedunculopontin tegmentalis nucleusacetilkolin), LDT Ach (laterodorsalis tegmentalis nucleus-acetilkolin). Alvás alatt aktív neuronok: VLPO GABA Gal (ventrolateralis preopticus areagamma aminovajsav, galanin)
Az alvás alatt aktív neurális rendszer (alváskeltő struktúra) a ventrolateralis preopticus areában gátolja az agy ébresztőrendszereit.
AZ ÉBRENLÉT FINOMHANGOLÁSA HYPOCRETIN (OREXIN) ÉS EGYÉB NEUROTRANSZMITTEREK ÁLTAL HC – hypocretin (orexin) GLU – glutamát GABA – gamma aminovajsav HIST – hisztamin ACH – acetilkolin 5-HT – szerotonin NE - norepinefrin
AZ ALVÁSI ORSÓK
- Védik az alvást - Rögzítik az emlékeket/integrálják a tudást (sémák)
ORSÓ-GENEZIS
A thalamocorticalis rendszer működésmódja az egyes alvás-ébrenlét állapotokban: tónusos (ébrenlétben) és burst-jellegű (NREM alvásban ill. ált. anesztéziában)
HIERARCHIKUS FÁZIS-KAPCSOLTSÁG: ORSÓFODOR
ÖSSZEGZÉS • Az alvásszabályozásban részt vevő idegrendszeri struktúrák sokfélesége • • • •
Többszintű szabályozásra Képlékeny mechanizmusokra Egymást fölülíró rendszerekre Tapasztalás-függő folyamatokra
enged következtetni. Az ember alvása részben ébrenlétét tükrözi.
