BIOLÓGIAI KEZELÉSI FORMÁK A PSZICHIATRIÁBAN PTE ÁOK Pszichiátriai Klinika Pécs
Szorongásos zavarok farmakoterápiája -- Benzodiazepinek diazcpam (Seduxen) chlordisupoxid (Elenium, Librium) medoupam (Rudotel) nitrazepam (Eunoctin) midamlam (Dormicum) flunitrazepam (Rohypnol) temazepam (Signopam) cionazepam (Rivotril) alprezolam (Xanax)
Az „ideális” szorongásoldó Legyen hatékony a szorongás minden formájában Legyen „anxioszelektív” (ne álmosítson) Hatása legyen gyors (azonnali) és tartós Ne rontsa se a kognitív, se a motoros funkciókat Legyen biztonságos (= túladagolva se toxikus)
-- Buspiron (Anginon) -- ß-blokkolók propranolol (Inderál) -- Antidepresszivumok
A jelenlegi szorongásoldók
Ne lehessen megszokni (se tolerancia, se függőség…)
Benzodiazepinek a gyakorlatban Kispotenciálú
Benzodiazepinek 5HT1A receptor agonistá agonisták Antidepresszí Antidepresszívumok „Egyebek” Egyebek”
klórdiazepoxid diazepam medazepam clobazam
Nagypotenciálú alprazolam clonazepam (lorazepam)
Nagyobb napi dózis (5-30 mg) Több aktív metabolit Rövidebb felezési idő Gyorsabb tolerancia(?)
Kisebb napi dózis (1-8 mg) Kevés aktív metabolit Hosszabb felezési idő Anxiolitikus adagban kevesebb szedáció
Rövid (2–4) hetes kúrákra Alkalmi („tüneti”) szorongásoldásra
PÁNIK, OCD, fóbiák, GAD, depressziós szorongás, stb tartós (több hónapos) kezelésére
Spiegel DA: Psychopharm Bull 1998
A benzodiazepinek indikációi Pánikbetegség ( ± agorafóbiával) Generalizált szorongás Szorongásos-depressziós állapot Más pszichiátriai zavarokat, különösen depressziókat kísérő szorongás Nem-pszichiátriai betegségekhez társuló szorongások Alkalmi, szituatív szorongások Stressz-reakciók, poszttraumás, kényszeres, stb. szorongások
Tri- és tetracyclikus antidepresszív gyógyszerek Előny - minimális dependencia potenciál Hátrány - súlyos mellékhatások lehetősége - a terápiás hatás elhúzódó jelentkezése - súlyos/halálos kimenetel túladagolás esetén
SSRI-szerek Gastrointestinális hatás: • hányinger • hasmenés • szájszárazság Neurológiai hatás: • fejfájás • fesztültség • insomnia • álmosság Sexualis mellékhatas
Benzodiazepinek Előny - közvetlenül jelentkező hatás, biztonságos - kevés hátrányos gyógyszer interakció Hátrány - megnövekedett dependencia potenciál - enyhe központi idegendszeri mellékhatás Ajánlás - a lehető legrövidebb terápiás időtartam - idősek, szomatikusan betegek esetében aktív metabolitek nélküli készítmények alkalmazása - a dózis nagyon óvatos csökkentése
SSRI gyógyszerek Előny - minimális dependencia potenciál - biztonságos Hátrány - a hatás elhúzódó jelentkezése - enyhe, főleg gasztrointesztinális mellékhatások , sexualis Ajánlás - a hatékonyság három-négy hét folyamatős adás után ítélhető meg -fokozatos elhagyás
BIPOLARIS - Terápiás feladatok összegzése • A Pszichiátriai “esetmenedzselés”. • B Akut terápia • Mániás vagy. kevert epizód • Depressziv epizód. • Rapid ciklusos zavar • C Fenntartó kezelés
Régi - új hangulatstabilizáló, antidepressziv, augmentáló szerek, atipusos antipszichotikumok
FELMERÜLŐ KÉRDÉSEK • Milyen dózist és terápiás időtartamot válasszunk? • Monoterápia vagy kombináció? • Litium, antikonvulziv szerek mellékhatásai? • Mi az atipusos antipszichotikumok szerepe? • Különböző szerek antimániás effektusa? • Antimániás vagy szedativ terápiás modalitások?
• Litium, carbamazepin, valproat, lamotrigin
Akut terápia - mániás v. kevert epizód
Akut terápia - depressziv epizód
• Sulyosabb: Litium/valproat + antipszichotikum • enyhébb: monoterápia - litium v. valproat v. antipszichotikum • kevert epizód: inkább valproat vs litium • ált.: inkább atipusos mint tipusos antipszichotikum • alternativa: hozzáadott BZD • eddigi antidepresszivumok fokozatos elhagyása • pszichoszociális terápia kombinálása • elégtelen eredményességnél kombinációk, új szerek
Fenntartó kezelés • Litium, valproat, karbamazepin, lamotrigin hatékonyságcsökkenés kombinációban kisebb • Atipusos antipszichotikum fenntartása mérlegelés tárgya (ld pszichotikus tünet • Pszichoszociális terápia, csoportterápia, önsegitő csoportok
• SSRI, SNRI, NaSSa, MAOI, buproprion, stb thyroid hormon, stb • SGA - olanzapin, risperidon, quetiapine egyéb atipusos antipszichotikumok
• • • •
Litium / lamotrigin antidepressziv monoterápia kerülendő súlyosabb esetben: litium + antidepressans pszichoterápia: kognitiv / interperszonalis/
• ha elégtelen: antidepr.váltás/hozzáadás /SSRI,MAOI,buproprion, venlafaxin../ • súlyosabb, v. pszichotikus eset: atipusos antipszichotikum
UNIPOLARIS DEPRESSZIÓ - A KEZELÉS ÁLTALÁNOS ELVEI • Általában ambuláns formában történik • Pszichiátriai beutalás szükséges lehet – súlyos funkcióképtelenség (komorbiditás!) – magatartászavar – szuicid veszély • Fenntartó farmako- és pszichoterápia • Hosszú távú követés - gondozás • Háziorvosi kezelés - szakorvosi konzultáció
Serotonin and Norepinephrine in Depression
Treatment of depression 1. Hospitalization (suicide risk or impulsive behavior, psychotic form) 2. Out-patient treatment: frequent contact, support system of family,
Prefrontal Cortex
Limbic System
Locus Coeruleus (NE source) Raphe Nuclei (5-HT source)
3. Medication a/ Tricyclic antidepressants b/ Tetracyclics c/ MAO Inhibitors D/ SSRI (paroxetin, sertalin, fluoxetin, citalopram) E/ SNRI (reboxetin) F/ dual action (venlafaxin) F/ NaSSa (mirtazapin) 4. Psychotherapy (cognitive psychotherapy, dynamic-, and family) 5. ECT, Sleep deprivation, Light therapy
Kaplan and Sadock, eds. Comprehensive Textbook of Psychiatry 6th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995; p 27-28.
Az alvászavarok terapiája I. Alváselégtelenség (insomnia) 1. Az alapot tévő testi vagy lelki betegség kezelése 2. Gyógyszer helyett alvást segítő technikák (alvashigiene): - a lefekvés idejének szabályozása - az alvóhely igénynek megfelelő alakítása (sötét, világos, csendes, fekvőhelybe.) - lefekvési és alvási rituálék (esti séta, torna, fürdő, alkohol-fogyasztás kerülése, tea-kávé-bő étkezés) - elalvás előbbi időben intenzív szellemi munka kerülése - pozitív élményekre gondolás
Az alvászavarok terapiája II. 3. 4. 5. 6.
Elernyedés, relaxatio Késleltetett elalvás Próbálja meg ébren tölteni az éjszakát (paradox intentio) Pszichoterapia (miért nem tud elaludni?) relaxació, kognitiv viselk.terápia, kondicionálás 7. (monoton inger v. bio-feed-back) 8. Gyógyszer: - csak az alvásra hasson - élettani alvást idézzen elő - csak egy éjszakára hasson - ne kumulálódjék - ne euphorizáljon (dependentia!) - ne legyen toxieus - ne okozzon megvonási tüneteket
Az alvászavarok terapiája III. A/ B/ C/
benzodiazepinek: clonazepam, nitrazepam szelektiv non BZD tip altatók (zolpidem, zopiclon zaleplon) antidepressans: mirtazapin (Remeron)
Nem javallt: meprobamat: Andaxin (megszokás!) glutethimid: Noxyron (megszokás!) CAVE: barbituratok (Novopan, Dorlotyn, Tardyl); Heminevrin Sevenal, Hypnoval
Atipusos antipszichotikumok hatasai Receptor block
Mezo-kortikális kogníció
pharmacokinetic effect
chemical strucrure
Selectíve DA (D2D3) antagonists
Nigro-striatális Tubero-infundibuláris
5-HT2
α1
H-1
+ ++ ++
+ +
+ +
±
+ ++ + ++
+ + + + +
+ + + +
+ + + +
D2
Mezo-limbikus
Szerotonin/dopamin/ alpha antagonists (SDA)
Multiplex receptor antagonists (MARTA)
Benzamids Amisulpiride
++
Benzisoxazolins Ziprasidone Risperidone Dibenzodiazepins Clozapine Olanzapine Quetiapine Zotapine
Dopaminerg pályák
Kognitív tünetjavítás, a nootropikumok • Demens betegek figyelmi, kognitiv, emlékezeti funkcióinak javitására adott szerek, de egyéb indikációjuk is lehet • Farmakológiailag, neurokémiailag heterogének • Hatékonyságuk vita tárgya • piracetam, vinpocetin, ginko biloba, meclofenoxat, • nicergolin, cerebrolysin, propentofyllin, idebenon
M
+ + ±
Švestka, 2001
Kolinerg transzmisszió fokozása • Donezepil (Aricept): 1x5-10mg, szelektív, kevés mellékhatás, máj+vese kiválasztás
• Rivastigmin (Exelon): 2x3-6mg, vese • Galantamin: AChEI mellett nikotinerg receptormodulációs hatása is van - preszinaptikus receptor szenzitizáció (ACh↑↑), neurotroph hatás (glutamat↑, Ca↑), neuroprotektiv hatás (β-amyloid okozta sejthalál) • metrifonát, tacrin
Progressziólassítás propentofyllin E vitamin cerebrolysin ösztrogé sztrogén NSAID, COX gá gátlá tlás Memantin /Ebixa/ NMDA receptor gá gátlá tlás, glutamat selegilin transzmisszió transzmisszió helyreá helyreállitá llitás FDA regisztració regisztració 2003 Cholinesteraze gá gátló tlók AChEI + memantin, sú súlyos esetekben, (Farlow, 2003)
Egyéb biologiai de nem farmakoterapiak • alvásmegvonás (depresszió, „kronobiologiai” modell) • fényterapia (seasonal, atipusos depresszió) • Pszichokirurgia, stereotaxias (th.rezistens OCD ) • ECT (th rezistens depresszió, kataton schizophrenia)
CYP2D6/CYP2C19 geno és fenotípus vizsgálatok a hazai antidepresszív farmakoterápiában
Gyógyszerészeti Intézet és Egyetemi Gyógyszertár Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika Laboratóriumi Medicina Intézet
Napjainkban zajlik… Guidelines and Recommendations for Laboratory Analysis and Application of Pharmacogenetics to Clinical Practice (National Academy of Clinical Biochemistry, USA)
A klinikai relevanciát befolyásolja • • • • •
A populációra jellemző genetikai háttér A betegség és a farmakoterápia sajátosságai A betegcsoport jellemzői Terápiás környezet szerkezete Alkalmazott metodika
Komplex megkö megközelí zelítést igé igényel
CYP2D6 PM és UM fenotípusok gyakorisága Európa néhány országában
Genetikai háttér
Sundberg, 2005 Ország
• Európában a PM fenotípus gyakorisága 3 8.5%, • az UM fenotípusé 1 10% között változik • Hazai adatok nem álltak rendelkezésre
150 fő főre tervezett egé egészsé szséges önké nkéntesekbő ntesekből álló lló hazai né népessé pességmintá gmintában a variá variáns CYP2D6/CYP2C19 allé allélok megoszlá megoszlásának és a genotí genotípus fenotí fenotípus korrelá korreláció ciójának vizsgá vizsgálatá latát megkezdtü megkezdtük
Betegcsoport felmérése Eddig 187 beteget vontunk be nem kielé kielégítő terá terápiá piás hatá hatás és/vagy mellé mellékhatá khatások miatt Demográ Demográfiai adatok, fiziká fizikális paramé paraméterek, relevá releváns laboré laborérté rtékek, psziché pszichés és szomatikus komorbiditá komorbiditás, MDD kó kórlefolyá rlefolyása, a korá korábbi és a jelenlegi antidepresszí antidepresszív farmakoterá farmakoterápiá piák és az azokra adott vá válaszok, komediká komedikáció ció elemzé elemzését vé végeztü geztük el.
Lélekszám
PM gyakoriság
PM becsült
UM gyakoriság
UM becsült
Ausztria
8 millió
0.08
640 000
0.04
320 000
Belgium
10 millió
0.07
700 000
0.03
300 000
Dánia
5millió
0.09
450 000
0.01
50 000
Finnország
5 millió
0.05
250 000
0.01
50 000
Magyarország
10 millió
0.08
800 000
0.02
200 000
Németország
82 millió
0.05
4 100 000
0.04
3 280 000
Olaszország
57 millió
0.07
3 990 000
0.1
5 700 000
Svédország
9 millió
0.07
630 000
0.01
90 000
Continous Medical Education, 2008. Jú Június 5. 5.
CYP2D6/2C19 geno és fenotípus meghatározás
• Genotípus meghatározás real time PCR technikával LightCycler® 2D6*3, *4, *5, *6, 2C19*2, *3 • Genotípus meghatározás AmpliChip CYP 450 teszttel
A mellé mellékhatá khatások érté rtékelé kelésére bevezettü bevezettük az „UKU” UKU” ská skálát. A terá terápia rezisztens betegcsoport meghatá meghatározá rozásához adaptá adaptáltuk a Thase Rush (1997) klasszifiká klasszifikáció ciót
• Fenotípus meghatározás metoprolol és omeprazol tesztvegyületekkel („single time point 3 h post dose”)
A fenotipizáló módszer kiválasztása
Eddigi tapasztalatok nagyon röviden – 187 beteg vizsgálata alapján
Legfontosabb szempontjaink voltak: 1.
A tesztvegyü tesztvegyületek má már „validá validáltak” ltak” legyenek
2.
Az alkalmazott ható hatóanyagok kö könnyen hozzá hozzáférhető rhetőek legyenek
3.
A beteg ré részé széről kevé kevés hozzá hozzájárulá rulást, együ együttmű ttműködést igé igényeljen
4. Ambulanter kivitelezhető kivitelezhető, viszonylag gyors eljá eljárás legyen 5.
Kevé Kevés legyen a mintavé mintavételné telnél/gyű l/gyűjté jtésné snél a hibalehető hibalehetőség
6. Miné Minél kevé kevésbé sbé legyen invazí invazív, vá várható rható mellé mellékhatá khatások ará aránya alcsony legyen
Terápia rezisztens betegcsoport Legalá Legalább ké két kü különbö nböző hatá hatástani csoportba tartozó tartozó, adekvá adekvát dó dózisú zisú és idő időtartamú tartamú, CYP2D6 dependens antidepresszí antidepresszívummal tö törté rténő megelő megelőző kezelé kezelés volt a definí definíció ció alapja. 67, a fenti krité kritériumnak megfelelő megfelelő beteget azonosí azonosítottunk. A betegek genotí genotípusá pusának meghatá meghatározá rozása AmpliChip CYP450 teszttel folyamatban van. A betegek fenotipizá fenotipizálását az elmú elmúlt hetekben megkezdtü megkezdtük.
A betegek nagy ré része a terá terápia hatá hatástalansá stalansága miatt kerü került bevoná bevonásra; figyelmü figyelmünk a terá terápia rezisztens depresszió depresszió felé felé fordult
A betegek 24% ánál észleltü szleltünk mellé mellékhatá khatást, de ezek tö többsé bbsége viszonylag jó jól tolerá tolerálható lható volt. A mellé mellékhatá khatások csak ré részben korrelá korreláltak a genotí genotípussal.
