BAB II TINJAUAN PUSTAKA. Endometriosis didefinisikan sebagai adanya jaringan. endometrium (kelenjar dan stroma) yang terdapat di luar kavum

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Endometriosis Endometriosis

didefinisikan

sebagai

adanya

jaringan

endometrium (kelenjar dan stroma) yang terdapat di luar kavum uteri.11,12 2.1.1 Epidemiologi Endometriosis merupakan kasus yang sering terjadi pada wanita usia reproduksi, dimana diperkirakan terjadi pada 1 dari 10 wanita usia reproduksi.12 Namun pernah juga ditemukan pada wanita postmenopause, terutama yang mendapat substitusi hormonal.11 Diperkirakan endometriosis terjadi pada sekitar 30% pada pasien dengan infertilitas dan terjadi pada 45% wanita dengan nyeri pelvis kronis.1,12 Rata-rata

penderita

endometriosis

pada

waktu

didiagnosis berusia antara 25 dan 30 tahun. Endometriosis jarang terjadi pada gadis remaja premenars tetapi dapat diidentifikasi pada

lebih dari 50% wanita yang berumur

kurang dari 20 tahun dengan keluhan nyeri pelvik kronis atau dispareunia. Kurang dari 5% wanita post menopause yang kebanyakan

menerima

terapi

estrogen

membutuhkan

operasi karena endometriosis.13

Universitas Sumatera Utara

2.1.2

Etiologi dan Patogenesis Endometriosis Hingga kini penyebab pasti endometriosis belum diketahui,

namun

beberapa

teori

berupaya

untuk

menjelaskan tentang penyebab endometrisis:13,14 1.

Teori Menstrusi Retrograde Teori ini menyatakan bahwa darah menstrusi pada

saat haid oleh sebab kontraksi rahim yang tidak normal masuk kedalam kavum peritoneum melalui tuba. Fragmen endometrium tersebut kemudian terimplantasi ke dalam mesotelium. Namun teori ini tidak dapat menjelaskan mengapa endometriosis juga dapat timbul di rongga pleura dan organ lain diluar peritoneum.13,14 2.

Teori Penyebaran limfatik atau vaskuler Konsep

ini

menjelaskan

tentang

bagaimana

endometriosis dapat ditemui di jaringan lain, di luar peritoneum.

Endometriosis sering ditemukan di daerah

retroperitoneal yang merupakan daerah yang kaya akan limfatik, sehingga hal tersebut diduga terjadi sebagai akibat penyebaran limfatik.13,14 3.

Teori Coelomic Metaplasia Teori ini menyatakan bahwa peritoneum parietal

merupakan jaringan pluripoten yang dapat mengalami


transformasi metaplastik. Karena ovarium dan progenitor endometrium, duktus mullerian berasal dari epitel coelemik, maka metaplassia mungkin dapat menjelaskan tentang perkembangan endometriosis pada ovarium.13,14 4.

Teori Induksi Teori ini menyatakan bahwa beberapa faktor biologis

termasuk

hormonal

dan

inflamasi

menjadi

penyebab

penyakit ini. Teori ini coba menjelaskan tentang faktor faktor komunikasi

antar

sel

berhubungan

dengan

kejadian

endometriosis.13,14

2.1.2.1. Peranan Tissue Injury and Repair (TIAR) Uterus merupakan organ yang memiliki peristaltik. Gerakan peristaltik seperti halnya otot yang aktif bergerak, memiliki periode teregang, injury dan perbaikan. Injury dan repair yang terjadi baik secara fisiologis atau karena proses persalinan, berubungan dengan kejadian endometriosis.15 Proses penyembuhan luka diyakini berhubungan dengan estradiol. Penelitian pada hewan menunjukkan kerusakan pada jaringan ikat seperti fibrobast dan kartilago dalam proses penyembuhan secara fisiologis berhubungan dengan produksi enzim dari prekursor estrogen lokal. Interleukin-1 menginduksi aktivasi siklooksigenase 2 (COX-2), menghasilkan postaglandin E2 (PgE2) yang pada gilirannya akan mengakivasi STAR


(Steroid Acute Regulatory Protein) dan aromatase P450. Yang mana

akan

meningkatkan

transport

kolesterol

kedalam

mitokondria, yang kemudian diaromatisasi menjadi estron.15,16

Gambar 1. Tissue Injury and Repair dalam kaitan peningkatan reseptor estrogen

2.1.2.2. Peranan Genetika Penelitian

genetika

terbaru

menemukan

hubungan

antara endometriosis dengan polimorfisme puluhan gen, termasuk gen yang terkait hormon steroid seks. Sebuah polimorfisme nukleotida tunggal dalam intron 1 ERa gen yang dinilai oleh Pvu II fragmen restriksi panjang polimorfisme menghasilkan PP, Pp dan pp genotipe. Kitawaki et al melaporkan bahwa genotipe PP kurang sering diamati pada wanita dengan endometriosis dan wanita dengan adenomiosis dan/atau leiomyomata dibandingkan dengan kelompok tanpa


penyakit. Pada kelompok endometriosis, terdapat perbedaan dalam distribusi Pvu II genotype (adenomiosis, endometriosis dan/atau leiomyomata) dengan tingkat keparahan klinis. 17,18 Beberapa penelitian mencoba menjelaskan tentang bagaimana peranan genetika terhadap endometriosis. Berikut tabel tentang hasil penelitian genetika terkait endometriosis tersebut.19

Gambar 2. Faktor yang diduga berperan dengan endometriosis serta dugaan gen yang mempengaruhinya.

2.1.2.3. Peranan Estrogen


Kanker

payudara,

kanker

endometrium,

endometriosis,

adenomiosis dan leiomyoma merupakan penyakit yang berkembang tergantung estrogen. Keterkatian penyakit tersebut dengan estrogen dibuktikan

dengan

adanya

reseptor

estrogen

(ER),

reseptor

progesteron (PR) dan reseptor androgen pada jaringan penyakit tersebut.20,21, 2.1.3.

Klasifikasi Endometriosis24,22 Pada endometriosis, klasifikasi mememiliki peranan penting, terutama untuk menetapkan cara pengobatan yang tepat untuk evaluasi hasil pengobatan. Klasifikasi yang umum dipakai pada endometriosis diantaranya:: 1.

Klasifikasi yang dianjurkan oleh American Fertility Society (AFS):

Tabel 2.1. Klasifikasi Endometriosis menurut American Fertility Society (AFS)


Berdasarkan hasil laparoskopi diagnostic (LD) didapatkan jumlah skor : (1)

Stadium I (minimal)

:1–5


(2)

Stadium II (mild)

: 6 – 15

(3)

Stadium III (moderate) : 16 – 20

(4)

Stadium IV (serve)

: bila berkisar 40

2. Kurt Semm, tahun 1983 menganjurkan klasifikasi endometriosis berdasarkan

laparaskopi

berupa

Endoscopic

Endometriosis

Classification (EEC); terdiri dari EEC I – III - Termasuk endometriosis ringan: AFS I - II, EEC I - II - Termasuk endometriosis sedang - berat: AFS III - IV,EEC III - Endometriosis aktif: respons terhadap terapi hormonal - Endometriosis inaktif (non aktif): tidak respon terhadap terapi hormonal - Jika dijumpai bentuk kombinasi inaktif dan aktif maka pengobatannya dilakukan seperti pengobatan endometriosis aktif.

2.1.4.

Diagnosis Endometriosis Untuk menegakkan diagnosa endometriosis, dibuat atas dasar anamnesis dan pemeriksaan fisik dipastikan dengan laparoskopi. 1.

Anamnesis Adanya riwayat nyeri yang berhubungan dengan siklus haid,

nyeri pelvik kronik, nyeri senggama, infertilitas atau perdarahan yang tidak teratur.


a.

Nyeri 9,10 Nyeri pelvik kronik 70-80% disebabkan endometriosis. Yang

dimaksud nyeri pelvik kronik adalah nyeri pelvik hebat yang dialami lebih 6 bulan siklik maupun asiklik, tidak mampu melakukan kegiatan sehari-hari dan memerlukan pengobatan. Mekanisme terjadinya nyeri mungkin disebabkan peradangan lokal, infiltrasi yang dalam dengan

kerusakan

jaringan,

terlepasnya

prostaglandin

dan

perlengketan. b.

Perdarahan abnormal 22 Hal ini terjadi pada 11 - 34% penderita endometriosis yang

diakibatkan oleh kelainan pada ovarium yang luas sehingga fungsi ovarium terganggu. Perdarahan abnormal tersebut juga dikaitkan dengan peningkatan kadar estrogen dan kurangnya progesteron yang mengakibatkan keseimbangan eutopik endometrium penderita endometriosis terganggu. c.

Dispareunia 22 Merupakan nyeri saat melakukan hubungan suami istri,

disebabkan oleh adanya jaringan endometriosis di kavum Douglas. d.

Infertilitas22 Sebesar 30-40% wanita dengan endometriosis menderita

infertilitas. Menurut Rubin kemungkinan untuk hamil pada wanita endometriosis

adalah

50%

dari

wanita

biasa.

Bila

terjadi

endometriosis sedang atau berat yang mengenai ovarium dapat menyebabkan perlekatan dan gangguan motilitas tubo ovarial dan


pengambilan ovum oleh fimbrae saat ovulasi yang pada akhirnya menyebabkan infertilitas. Selain itu makrofag yang kadarnya cukup tinggi dalam cairan peritoneum penderita ndometriosis, memiliki kemampuan memfagositosis ovum dan zygot. Infertilitas pada endometriosis

juga

terjadi

akibat

perubahan

reseptibiltas

endometrium yang berkaitan dengan peningkatan aktifitas estrogen. 2.

Pemeriksaan ginekologi23 Pada pemeriksaan rektal ditemukan nodul-nodul di daerah

kavum douglas dan ligamentum sakrouterina yang sangat nyeri. Kadang uterus retrofleksi dan sulit digerakkan di parametrium, dapat juga teraba massa kistik yang nyeri pada penekanan. 3.

Ultrasonografi Dengan bantuan USG dapat terlihat adanya massa kistik

pada salah satu atau kedua ovarium yang mengarah ke kista coklat. Terlihat gambaran yang khas dari endometrioma berupa jaringan yang homogen hipoechoic. Namun untuk tingkat endometriosis lainnya manfaat USG dan MRI sekalipun sangat terbatas.23 Diagnosis endometriosis dengan pencitraan ultrasonografi adalah ditemukannya karakteristik endometrioma yaitu adanya internal echoe yang difus dengan derajat rendah dan fokus hiperechoic pada dinding kista. Positif palsu dapat terjadi pada kasus korpus luteum dan kista lutein, teratoma atau dermoid kstadenoma, fibroid ovarium, tubo-ovarian abscess dan karsinoma ovarium. Doppler

juga

dapat

membantu

diagnosis

sonografi

dimana


endometrioma menerima suplai darah yang sedikit (pericystic flow at the level of the ovarian hilus), sedangkan karsinoma ovarium menerima suplai darah yang banyak. 24

Gambar 3. Gambaran ultrasonografi endometrioma ovarium 24

4.

Laparoskopi Laparoskopi

tetap

merupakan

gold

standard

dalam

menegakkan diagnosa pasti suatu endometriosis yaitu dengan cara melihat langsung ke dalam rongga abdomen. Disini akan tampak lesi endometriosis yang berwarna merah atau kebiruan dan berkapsul, juga terlihat lesi endometriosis yang minimal.23 Diagnosis visual secara laparoskopi atau laparotomi dari endometrioma diindikasikan untuk endometriosis dengan :25 -

Ukuran kista yang tidak lebih dari 12 cm diameternya


-

Perlekatan dengan dinding samping pelvis, sisi posterior ligamentum latum dan/atau uterus

-

Retraksi dari korteks ovarium dengan ’powder burns’ dan bercak merah, biru atau kehitaman.

-

Kandungan kista seperti coklat, kental.

-

Gambar 4. Gambaran endometrioma pada kedua ovarium (kissing ovaries) 23

5.

Pemeriksaan laboratorium Belum ada uji laboratorium yang dapat menegakkan diagnosa

pasti endometriosis. Beberapa pasien mengalami lekositosis dan peningkatan LED. Pada penderita endometriosis yang berat akan ditemukan kadar CA-125 yang tinggi. Namun peningkatan kadar CA125 saja tidak dapat menegakkan diagnosa endometriosis.23


2.1.5. Penatalaksanaan Endometriosis 23 Dalam

memberikan

pengobatan penderita endometriosis,

beberapa faktor objektif dan subjektif harus dipertimbangkan terlebih dahulu, yaitu : 1) Usia penderita 2) Keinginan pasangan tersebut untuk punya anak 3) Lamanya fertilitas (singkirkan terlebih dahulu faktor suami dan faktor lainnya penyebab infertilitas pada wanita) 4) Lokasi dan luas endometriosis 5) Berat ringannya gejala 6) Lesi-lesi pelvis yang berkaitan Apabila kesemua hal tersebut di atas telah dianalisa, maka selanjutnya dapat dipilih metode penanganan yang paling sesuai untuk setiap penderita endometriosis berupa: 1.

Medisinalis Terapi paliatif dengan hormon steroid: estrogen, progestin,

androgen, Danazol, Gestrinon, GnRH analog dan terapi simptomatik non steroid..24,25 2.

Aromatase Inhibitor26 Aromatase Inhibitor pertama kali digunakan untuk pengobatan

dari menopause, reseptor estrogen positif. Kemampuan mereka untuk mengurangi produksi estrogen adalah melalui penghambatan kunci sitokrom P450, enzim kunci yang mengkatalisis konversi andostenendione dan testosteron untuk estrone dan estradiol.


Letrozole dan anastrozole adalah turunan triazole yang reversibel, Aromatase inhibitor kompetitif dan, dosis 1-5 mg/hari, menghambat estrogen 97% sampai lebih dari 99%, sedangkan exemestane adalah inhibitor, steroid ireversibel yang mengikat ke situs aktif enzim aromatase dan inactivate secara efektif dengan dosis 25 mg / hari. Aromatase Inhibitor mungkin menawarkan alternatif baru untuk pasien pascamenopause dengan endometriosis melalui perubahan mekanisme yang terlibat dalam pengembangan molekul endometriosis.26 Bukti mengenai penggunaan Aromatase inhibitor pada pasien premenopause

jauh

lebih

luas

dibandingkan

dengan

wanita

menopause, terutama karena perbedaan yang cukup dalam prevalensi penyakit di antara kelompok-kelompok pasien. Meskipun demikian, tampak bahwa. Laporan sebelumnya telah mengajukan argumen mengenai efek menguntungkan Aromatase inhibitor pada wanita, menunjukkan bahwa hal ini dapat disebabkan oleh gabungan penggunaan dengan agen lain (misalnya agonis GnRH, danazol, kontrasepsi

oral

(oral),

progestin).

Alasan

utamanya

adalah

kenyataan bahwa pada wanita premenopause sumber utama estrogen adalah ovarium. Akibatnya, endometriosis premenopause seringkali berhasil ditekan oleh kekurangan estrogen dengan analog GnRH atau induksi menopause bedah. Oleh karena itu, Aromatase inhibitor hanya dapat dibenarkan ketika analog GnRH gagal untuk mengendalikan penyakit melalui penghapusan sekresi estradiol oleh


ovarium, mungkin karena adanya produksi estradiol signifikan yang terus di jaringan adiposa, kulit, dan implan endometriotik selama pengobatan GnRH agonis.26 Sebuah Mekanisme intracrine memproduksi estrogen dalam jumlah besar telah diusulkan dalam jaringan sel endometriotik ektopik. Implan endometriotik meskipun secara histologis mirip dengan endometrium eutopic, tampaknya berbeda dalam basis molekul dan ini dapat menaikkan ke produksi ekstrim dan gangguan metabolisme estradiol. Oleh karena itu, secara teoritis Aromatase inhibitor bisa nyata mengurangi produksi ini dan dengan demikian mengurangi ukuran lesi.26 3.

Pengobatan operatif24 a. Konservatif Dengan mempertahankan fungsi reproduksi dan fungsi hormonal ovarium. b. Radikal Total

abdominal

histerektomi,

bilateral

salpingo-

ooferoktomi dan reseksi endometriosis. 4.

Terapi laparotomi Mengangkat

endometrioma

dapat

dilakukan

dengan

laparotomi. Pada awal dilakukan inspeksi secara teliti dari ovarium

untuk

mengidentifikasi

endometriosis,

kemudian

ovarium dibebaskan dari perlekatan. Perlekatan yang tipis dieksisi dengan gunting (40-50%) perlekatan subovarium


mengandung endometriosis, lesi superfisial dilakukan ablasi elektrokauter, dengan bipolar atau laser. Lesi harus diangkat dari jaringan korteks ovarium sebelum dilakukan ablasi sehingga tidak menimbulkan trauma pada jaringan ovarium yang sehat.26 Pengangkatan endometrioma serupa dengan laparoskopi dilakukan insisi elips pada endometrioma dengan aksis longitudinal dari elips paralel dengan garis antara fimbria ovarika

dan

ligamentum

ovarium.

Digunakan

jarum

elektromikrosurgikal untuk membuat insisi kira-kira 0,1 - 0,2 mm.

Kemudian

kapsul

dari

endometrioma

diidentifikasi,

dilakukan pembelahan dengan menggunakan gunting blunt curved, kemudian mengeluarkan endometrioma. Idealnya endometrioma

dikeluarkan

tanpa

pecahnya

kista,

perlu

diletakkan kasa di sekitar ovarium sehingga jika terjadi ruptur, cairannya

tidak

menyebar

kemana-mana

dan

segera

dikeluarkan dari rongga abdomen.26 Penatalaksanaan kista endometriosis dilakukan tindakan pembedahan lebih dahulu kemudian dilanjutkan dengan pengobatan hormonal selama 6 bulan. Pengobatan hormonal dimaksudkan untuk mengobati endometriosis yang tidak terlihat secara makroskopik.24 Pengobatan

bedah

dengan

mempertahankan

fungsi

reproduksi terhadap kelainan ini disebut pengobatan bedah


konservatif. Dengan tindakan bedah konservatif, kehamilan yang didapat pada derajat ringan antara 66 - 75% derajat sedang 37 - 74%, sedangkan pada derajat berat 0 - 48%.25

2.2.

Aromatase P450 dan Metabolisme Estrogen Androgen, D4-androstenedion, adalah prekursor estrogen.

17

Hydroxysteroid

dehidrogenase

utama mengubah

androstenedione menjadi testosteron, yang bukan merupakan produk utama dari ovarium, karena akan segera dimetilasi pada carbon C posisi 19, dan diaromatisasi menjadi estradiol, yang merupakan estrogen utama yang disekresi pada ovarium manusia. Estradiol dari androstenedion tersebut dapat diubah menjadi estradiol setelah sebelumnya menjadi estron, oleh aromatase P450. Sumber lain dari estrogen adalah estron-3-sulfat, estrogen yang paling melimpah dalam plasma. Estron sulphatase, enzim yang mengkatalisis konversi estron-3-sulfat ke estron, terlokalisir di jaringan adenomyotic. Estron lebih jauh dikonversi ke bentuk estrogen yang lebih aktif 17b-estradiol, meningkatkan tingkat aktivitas estrogen lokal. 27,28 Estrogen

ini

akan

merangsang

pertumbuhan

dengan

mengaktivasi hormon pertumbuhan, yang dimediasi dengan jaringan oleh

reseptor

estrogen.

MRNA

aromatase

sitokrom

P450

(P450arom), sebagai komponen utama aromatase, terekspresi dalam jaringan endometriosis.27


Gambar 5: Metabolisme estrogen (diambil dari 11)

Pada tubuh terdapat dua sumber utama estrogen yaitu ovarium dan dari lemak terutama lemak dibawah kulit. Pada ovarium produksi estrogen dipengaruhi oleh FSH dan LH yang mempengaruhi sel granulosa dan teca.


Gambar 6. Metabolisme estrogen ovarium. (diambil dari literatur 10)

Hipotesis dua sel steroidogenesis (gambar 4) menjelaskan FSH yang berikatan dengan FSH reseptor di sel granulosa, LRH-1 mengaktivasi aromatase P450 untuk merubah androstenedion menjadi estrone pada fase folikuler ovarium.10,29


Gambar 7. Proses produksi estrogen lokal pada endometriosis dan perannya terhadap proses inflamasi (Diambil dari 11)

Sepertihalnya pada ovarium dan kulit yang memproduksi estrogen melalui metabolisme androstenedion oleh aromatase P450 menjadi

estrone,

ternyata

pada

endometriosis

secara

lokal

menunjukkan proses metabolisme pembentukan estrogen yang sama. Produksi estrogen lokal yang meningkat tersebut diduga lebih berperan pada perkembangan endometriosis dibandingkan estrogen sistemik.11


Interkonversi estradiol dan estron terjadi di endometrium eutopic

penderita endometriosis, dimana reaksi oksidatif yang

menginaktivasi estradiol oleh oestrone konversi dengan 17bhidroksisteroid dehidrogenase tipe 2 (17bHSD2) adalah dominan. Selama fase proliferasi, peningkatan mRNA dan aktivitas 17bHSD2 sebanding dalam kedua endometrium bebas penyakit dan sakit. Namun, selama fase sekretori, peningkatan mRNA dan aktivitas 17bHSD2 meningkat empat kali lipat menjadi enam kali lipat dalam endometrium sakit, 17bHSD2 tetap berubah dalam endometrium bebas penyakit.13


Gambar

8.

Perbedaan

endometrium

normal,

endometrium

endometriosis dan ektopik endometriosis (diambil dari literatur 1)

Pada jaringan endometrial (gambar yang 6.A) aktifitas enzim cyclooxigenase-2 (cox-2) dan produksi prostaglandin E2 (PgE2) relatif rendah, estrogen tidak diproduksi secara lokal yang ditandai dengan ketidak hadiran aromatase. Pada fase luteal, 17 β hydroksisteroid dehidrogenase 2 (HSD17B2) mengkatalisasi biologis estrone menjadi estradiol. Sementara pada endometrium ektopik penderita endometriosis ditemukan peningkatan aktivitas COX-2 dan ditemukan sejumlah aktivitas aromatase, sedangkan dijaringan ektopik

endometrium

endometriosis

terjadi

peningkatan

yang

maksimal aktifitas COX-2 dan aromatase P450, yang menjadi penyebab nyeri yang hebat.30 Penelitian Dheenadayau et al untuk menggunakan eutopik endometrium penderita endometriosis sebagai alat diagnostik endometriosis, dimana spesimen dilakukan dengan kuretase jaringan endometrium

penderita

endometriosis

menemukan

sensitifitas

aromatase P450 endometrium eutopik sekitar 82%, dan spesifitas hanya 59%. Walaupun ekspresi aromatase P450 sangat tinggi pada jaringan endometriosis, namun juga ternyata terekspresi di jaringan eutopik endometrium endometriosis.31 2.2.1.

Efek estrogen


Produksi estrogen yang meningkat terhadap jaringan bekerja melalui dua jalur yaitu: a.

Efek genomik estrogen melalui reseptor estrogen Aktivasi reseptor estrogen berakibat pada transkripsi melalui jalur aktivasi genetika. Reseptor estrogen memiliki N terminal DNA-binding domain dan C-terminal ligand binding domain. Terdapat dua subtype reseptor estrogen yang mengkode gen yang berbeda, dan akan memberi dampak jaringan yang berbeda pula, yaitu reseptor alpa dan beta. Secara normal reseptor estrogen alpa terdapat di endometrium, sel kanker payudara dan stroma ovarium. Sedangkan reseptor estrogen beta terdapat di sel granulosa, spermatid, ginjal, mukosa intestinal, parenkim paru, sumsum tulang, sel endotel dan prostat. ditranslokasi

Kompleks kedalam

inti

estrogen-reseptor kemudian sel,

yang

berikatan

dengan

homodimer atau heterodimer kepada sekuens DNA spesifik, yang akan meregulasi transkripsi.32 b.

Efek non genomik estrogen Beberapa

efek

estrogen

dapat

berlangsung

cepat

langsung melakukan transkripsi non genom, dimana estrogen berikatan dengan reseptor estrogen pada membran sel (sebagian

besar

reseptor

untuk

aksi

ini

belum

dapat

diidentifikasi). Dampak ikatan ini akan mengaktivasi enzim intraseluler. Salah satu efek non genomik estrogen ini adalah


efek estrogen terhadap vaskuler dan aktivasi mediator faktor pertumbuhan.

Dimana

estrogen

dapat

mengakibatkan

vasodilatasi sementara.32

2.2.2.

Aromatase P450 Adalah suatu enzim yang mengkatalis androstenedion menjadi estrone. Aromatase P450 dihasilkan oleh gen Cyp 19A dan termasuk kedalam cytocrome hemo-protein enzime complex. Gen Cyp19 (p450arom) berlokasi pada regio 21,2 pada lengan panjang kromosom 14 (15q21.2). Gen ini terdiri dari 30 kode genetik dan 93 regio regulasi (total panjang sekitar 123 kb). Regio regulasi ini dibedakan atas 10 promoter yang meregulasi signal jaringan yang spesifik. Setiap promoter meregulasi sekuens DNA yang spesifik. Pada manusia

terdapat sekitar 8 dari 10 promoter.

Promoter

spesifik digunan untuk regulasi organ gonad, tulang, otak, vaskuler, lemak, kulit, hepar fetal, dan plasenta untuk biosintesa estrogen manusia yang spesifik.32,33 Berbagai subset enzim sitokrom P450 memegang peran penting dalam jaringan adrenal, gonad atau jaringan perifer, yaitu: • CYP11A1 (juga dikenal sebagai P450scc or P450c11a1) terdapat

dalam mitochondria adrenal, efek yang ditimbulkan adalah “aktifitas yang sebelumnya diketahui sebagai 20,22-desmolase” (steroid 20α-hydroxylase, steroid 22-hydroxylase, cholesterol side chain scission).32


• CYP11B1

(encoding protein P450c11β)

ditemukan dalam

membran dalam mitokondria korteks adrenal, memiliki steroid 11β-hydroxylase,

steroid

18-hydroxylase,

and

steroid

18-

methyloxidase activitas. • CYP11B2 (encoding

protein P450c11AS), ditemukan hanya

dalam mitokondria zona glomerulosa adrenal, memiliki aktifitas steroid 11β-hydroxylase, steroid 18-hydroxylase, and steroid 18methyloxidase. • CYP17A1,

di dalam retikulum endopasmik korteks adrenal,

memiliki aktifitas steroid 17α-hydroxylase and 17,20-lyase. • CYP21A1 (P450c21) didalam korteks adrenal melakukan aktifitas

21-hydroxylase.33 • CYP19A

(P450arom,

aromatase)

berada

dalam

retikulum

endoplasmik gonad, otak, adipose, dan tempat lain yang mengaktalisasi aromatisasi androge ke estrogen. Aktifitas

aromatase

P450

pada

endometriosis

akan

meningkatkan kadar 17 β estradiol, yang kemudian merangsang sintesis prostaglandin synthase-2 (cox-2), yang meningkatkan konsentrasi PGE2, sitokin imunologi (IL1, Tumor Nekroting Factor α).34,35


Gambar 9: Ilustrasi biokimia aromatase P450

Pada sisi aktif aromatase P450 mengandung satu heme berpusat pada besi. Besi tersebut berikatan dengan protein P450 melalui ligan tiolat yang berasal dari residu sistei . Sistein ini dan beberapa residu mengapit dilkenal dengan CYPs dan memiliki pola yang lazim prosite dengan pola [ FW ] - [ SGNH ] - x - [ GD ] - { F } - [ RKHPT ] - { P } - C - [ LIVMFAP ] - [ GAD ] Karena berbagai macam reaksi yang dikatalisasi oleh CYPs , aktivitas dan sifat dari berbagai CYPs berbeda- beda dalam banyak aspek. Secara umum, siklus katalitik P450 berlangsung sebagai berikut:30 • Substrat berikatan dengan situs aktif enzim, di dekat kelompok heme, di sisi yang berlawanan dengan rantai peptida. Substrat yang terikat tersebut menginduksi perubahan konformasi dari situs aktif, sering mengalihkan molekul air dari posisi koordinasi aksial


distal besi heme, dan kadang-kadang mengubah besi heme dari spin rendah ke spin tinggi. Hal ini menimbulkan perubahan dalam sifat spektral enzim, dengan peningkatan absorbansi pada 390 nm dan penurunan pada 420 nm.

Hal ini dapat diukur dengan

perbedaan spektrometri dan disebut sebagai perbedaan spektrum " tipe I ".31 • Perubahan elektronik dari tempat aktif memungkinkan transfer elektron dari NAD ( P ) H melalui sitokrom P450 reduktase atau reduktase lain. Hal ini terjadi dengan cara

transfer elektron,

mengurangi besi heme Fe ke keadaan Fe.33 • Molekul Oksigen berikatan kovalen pada posisi koordinasi aksial distal dari besi heme. Ligan sistein adalah donor elektron yang lebih baik dari histidin, dengan akibatnya oksigen yang diaktifkan pada tingkat yang lebih besar daripada di protein heme lainnya. Namun, terkadang hal ini memungkinkan ikatan, yang disebut " reaksi decoupling ", melepas superoksida radikal reaktif

yang

mengganggu siklus katalitik. • Elektron kedua ditransfer melalui sistem transpor elektron, baik dari reduktase

sitokrom

P450,

ferredoxins,

atau

sitokrom

b5,

mengurangi oksigen ke grup perokso bermuatan negatif.Kelompok perokso terbentuk pada langkah 4 dengan cepat terprotonasi dua kali oleh transfer lokal dari air atau dari sekitarnya rantai samping asam amino, melepaskan satu molekul air, dan membentuk besi sangat reaktif ( V ) -okso spesies.32


• Tergantung pada substrat dan enzim yang terlibat, enzim P450 dapat mengkatalisis salah satu dari berbagai macam reaksi. Setelah produk dilepas dari situs aktif, enzim akan kembali ke kondisi semula, dengan molekul air kembali menempati posisi distal dari inti besi. 2.2.3.

Imunohistokimia Aromatase P450 Imunohistokimia adalah sebuah metoda pemeriksaan dengan menggunakan prinsip antibodi dengan spesifikasi yang tinggi untuk menunjukkan lokasi dan keberadaan sebuah protein di dalam jaringan. Pemeriksaan IHC dapat dilakukan terhadap jaringan langsung ataupun parafin.17 Prinsip IHC meliputi langkah:36 1. Fixing and embedding jaringan 2. Cutting and mounting jaringan 3. Deparafinizing and rehydrating jaringan yang telah dilakukan diseksi 4. Antigen retrieval 5. Pewarnaan Immunohistokimia 6. Counterstaining 7. Dehidrasi dan stabilisasi dengan medium mounting 8. Pengamatan pewarnaan dibawah mikroskop. Pewarnaan imunohistokimia menggunakan antigen tertentu. Pada pemeriksaan IHC diperlukan kontrol positif, yaitu kontrol pada


waktu pewarnaan dari jaringan yang memiliki aktifitas enzim aromatase, seperti plasenta aterm.

Gambar 10. Tampilan imununohistokimia aromatase P450 pada endometriosis (a-c), peritoneal endometriotik (d), eutopic endometrium (e), dan leiomioma (f) (diambil dari literatur 8) Hasil pemeriksaan imunohistokimia tersebut diinterpretasikan berdasarkan gabungan antara kualitas intensitas ikatan antigen dengan antibody yang terbentuk di sitoplasma atau inti sel dengan persentase sel yang terwarnai dalam lapang pandang.


Tabel 2.2. Metode Skoring Quantitatif Imunohistokimia35

Interpretasi hasil imunohistokimia dapat dilakukan dengan salah satu metode diatas.


2.3.

Kerangka Teori

TIAR, reflux haid, choelem, imuninologi

Interleukin 6 dan 18

Genetik Faktor

Reseptor E2 ↑

COX -2

STAR

Chlosterol uptake ↑

Testosterone

PgE2

Aktifitas lokal ↑

estrogen

P450 arom

Growth Factor, inflamasi, imunologi.

Endometriosis

Estradiol 17β


2.4. Kerangka Konsep

Endometrium ektopik penderita endometriosis

Endometrium normal

Usia Fase menstruasi Penyakit tergantung endometriosis

Ekspresi Aromatase P450

Kontrasepsi

Variabel independent Variabel dependent Faktor-faktor yang mempengaruhi


BAB II TINJAUAN PUSTAKA. Endometriosis didefinisikan sebagai adanya jaringan. endometrium (kelenjar dan stroma) yang terdapat di luar kavum

Recommend Documents