1
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Setiap manusia menginginkan untuk selalu hidup sehat, memiliki umur yang panjang dengan kualitas hidup yang baik. Seiring dengan pertambahan usia, tanpa disadari semakin banyak perubahan yang terjadi pada tubuhnya dan manusia mengalami proses penuaan. Penuaan atau aging process adalah suatu proses bertambah tua atau adanya tanda-tanda penuaan setelah mencapai usia dewasa. Secara alamiah seluruh komponen tubuh pada tahap ini tidak dapat berkembang lagi, dan mulai terjadi penurunan fungsi tubuh karena proses penuaan tersebut. Pada umumnya orang menganggap menjadi tua adalah takdir yang memang harus terjadi dan membiarkan berbagai tanda dan gejala penuaan yang mulai muncul tanpa mempertanyakan mengapa menjadi tua, sakit dan akhirnya meninggal. Banyak faktor yang menyebabkan orang menjadi tua melalui proses penuaan, yang kemudian menjadi sakit dan akhirnya membawa kepada kematian. Berbagai faktor tersebut dapat dikelompokkan menjadi faktor internal dan faktor eksternal. Faktor internal seperti radikal bebas, hormon yang berkurang, proses glikosilasi, metilasi, apoptosis, kekebalan yang menurun, dan gen. Faktor eksternal antara lain gaya hidup tidak sehat, diet tidak sehat, kebiasaan salah, polusi lingkungan, stres dan kemiskinan (Pangkahila, 2011).
1
2
Anti Aging Medicine menanggapi dan memperlakukan penuaan sebagai salah satu penyakit yang dapat dihindari, diobati, dicegah, diperlambat, bahkan mungkin dihambat, dan kualitas hidup dipertahankan (Pangkahila, 2011). Ketika manusia menjadi tua, tubuh hanya mampu memproduksi hormon lebih sedikit sehingga levelnya menurun. Hal ini menyebabkan berbagai fungsi tubuh terganggu sehingga timbullah berbagai keluhan. Keluhan tersebut antara lain menjadi tidak tahan terhadap suhu dingin, gerakan menjadi lambat, massa otot berkurang, lemak tubuh meningkat, ingatan menurun dan fungsi seksual terganggu. Karena berbagai hormon saling berkaitan, maka kurangnya produksi hormon tertentu mempengaruhi produksi hormon yang lain (Pangkahila, 2011). Beberapa peneliti menduga bahwa penurunan kadar estrogen pada masa menopause juga dihubungkan dengan peningkatan kadar kortisol, suatu hormon yang berhubungan dengan keadaan stres yang memicu akumulasi lemak abdomen (Harvard, 2006). Lingkar pinggang perempuan dewasa bertambah 4cm dalam 9 tahun (Tchkonia, 2010) Penuaan berhubungan dengan hilangnya lemak subkutan wajah dan peningkatan lemak subkutan abdomen. Perbedaan spesifik lokasi adiposit dan ekspresi gen berperanan penting dalam penimbunan lemak setempat yang berhubungan dengan bertambahnya usia. Chon mengisolasi dan mengkarakterisasi preadiposit wajah manusia dan mempelajari perbedaan pola diferensiasi preadiposit wajah dan abdominal (Chon, 2014) Salah satu teori tentang penuaan adalah teori radikal bebas yang diperkenalkan oleh Gerschman (1954) kemudian dikembangkan oleh Denham
3
Harman (1982). Teori ini menekankan bahwa radikal bebas dapat merusak sel-sel tubuh manusia (Goldman dan Klantz, 2003). Akibat kerusakan ini menimbulkan penyakit-penyakit degeneratif dan kronis yang dapat timbul antara lain diabetes mellitus tipe 2, toleransi glukosa terganggu, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensi, penyakit kardiovaskular, sleep apnea, batu saluran empedu, osteoartrois, infertil dan penyakit kanker (Grundy, 2004). Isu kegemukan makin mencuat ketika ditemukan Body Mass Index (BMI) pada tahun 1996. Indeks ini digunakan untuk menentukan apakah seseorang tergolong kegemukan atau tidak. Saat itu kasus kegemukan sudah sangat tinggi. Bahkan, sudah melanda anak-anak dan remaja (Barker dkk., 2005). Obesitas juga dinyatakan merupakan salah satu penyebab penuaan dini (premature aging). Data WHO (2014), sekitar 3,4 juta orang per tahun di dunia meninggal dunia sebagai akibat penyakit-penyakit yang ditimbulkan oleh obesitas. Kelebihan berat badan dan obesitas dapat menimbulkan efek negatif pada tekanan darah, kolesterol,
gliserida
dan
resistensi
insulin.
Risiko
terhadap
penyakit
kardiovaskular seperti jantung koroner, stroke dan diabetes mellitus tipe 2 meningkat dengan bertambahnya BMI serta penampilan fisik yang tidak menarik. Pada tahun 2008, sebanyak 35 % mengalami obesitas pada usia di atas 20 tahun, sedangkan pada tahun 2010, hampir 43 juta anak di dunia mengalami kelebihan berat badan. Makanan dan kebiasaan hidup yang tidak sehat serta kebiasaan yang salah menjadi faktor terbesar penyebab obesitas. Selain menimbulkan berbagai masalah bagi kesehatan, obesitas juga dapat mengurangi penampilan fisik seseorang.
4
Penimbunan lemak setempat yang seringkali disertai dengan selulit, khususnya pada wanita, membuat wanita menjadi tidak nyaman dan kurang percaya diri dengan penampilannya. Hal ini yang mendorong para wanita untuk mengatasi hal tersebut dengan berbagai cara (Dunn, 2003). Oleh karena timbunan lemak setempat mengurangi penampilan fisik seseorang dan lebih dari itu kegemukan dan obesitas juga berisiko menderita penyakit-penyakit degeneratif dan kematian, maka perlu dilakukan penanganan yang lebih komprehensif. Penanganan obesitas selalu diawali dengan perubahan pola makan dengan mengkonsumsi diet rendah kalori, dan berolahraga teratur. Bila tidak berhasil atau disertai dengan komorbiditas, maka perlu diberikan terapi medis dalam penanganannya. Pemilihan terapi medis dalam penanganan obesitas disesuaikan dengan berat badan seseorang. Terapi medis yang diberikan mulai dari perubahan gaya hidup, pola makan yang sehat, farmakoterapi hingga tindakan bedah seperti liposuction, yang diikuti risiko infeksi dan ketakutan, seperti komplikasi pada anestesi umum (Dunn, 2003). Adanya ketakutan pada prosedur bedah dan tingginya biaya membuat wanita memilih alternatif lain berupa farmakoterapi. Farmakoterapi yang diberikan dapat berupa obat oral atau injeksi. Salah satu metode yang dikembangkan antara lain Mesoterapi. Mesoterapi adalah penggunaan injeksi intrakutan atau subkutan yang mengandung bahan atau kombinasi bahan untuk mengobati penyakit medis lokal dan
beberapa
kondisi
kosmetik.
Mesoterapi
juga
dikenal
sebagai
intradermotherapy, yang tidak menunjukkan pengobatan setiap kondisi tertentu,
5
melainkan menggambarkan suatu metode pengiriman obat (Rotunda, 2006). Zat – zat yang dipakai antara lain aminophylline, pentoxifylline, L-carnitin, prokain, lidokain, phosphatidylcholine, organic silicium. Terapi injeksi fosfatidilkolin (PPC) menjadi salah satu pilihan untuk mengurangi timbunan lemak setempat pada wajah dan tubuh (Rittes dkk., 2006) Fosfatidilkolin dapat diperoleh dari kedelai dan kuning telur (Rotunda, 2005 dan Noh, 2012). Kedelai lokal lebih baik kualitasnya dari pada kedelai impor, karena
kandungan protein kedelai Indonesia lebih banyak dari pada kedelai
impor. Varietas kedelai Indonesia yang mengandung lesitin paling banyak dan potensi hasilnya tinggi adalah produksi Agromulyo (Sinar Tani, 2006) Kedelai mengandung asam linoleat yang merupakan asam lemak yang dominan dan 7% asam linolenat (Anderson, 1999). Kedelai juga mengandung lesitin sekitar 2%. Lesitin ini merupakan sumber senyawa kolin yang penting untuk pembentukan fosfolipid di dalam membran sel (Maria, 2008). Lesitin ini terdiri dari 98% fosfolipid, yaitu fosfatidilkolin (25,0%), fosfatidiletanolamin (22,0%), fosfatidilinositol (18,0%), lyso-fosfatidilkolin (1,0%), fosfolipid lainnya dan glikolipid (34,0%) (Drake,1998). Molekul fosfatidilkolin terdiri dari kelompok phosphorylcholine, gliserol phosphat, dan dua rantai asam lemak yang bervariasi (Baumann, 2003). Zat ini mencegah akumulasi lemak dan digunakan untuk mengobati gagal hati yang diinduksi fatty liver, iskemi miokardium, stroke dan demensia. Fosfatidilkolin juga telah diperkenalkan untuk lipolisis dalam penanganan obesitas di Amerika dan Eropa. Fosfatidilkolin biasanya diformulasikan bersama asam deoksikolat.
6
Penggunaan
asam
deoksikolat
untuk
memproduksi
deterjen
sehingga
fosfatidilkolin dapat terlarut dengan baik (Noh, 2012). Beberapa uji klinis melaporkan bahwa fosfatidilkolin dengan pemberian injeksi subkutan dapat mengurangi timbunan lemak setempat. Di Amerika Selatan telah dilakukan uji klinis terhadap 86 pasien, dan terbukti injeksi fosfatidilkolin mampu mengurangi timbunan lemak setempat. Kombinasi fosfatidilkolin dengan organic silicium juga dapat mengurangi penumpukan lemak setempat pada tubuh (Heinrich, 2005). Hailan pada tahun 2011 mengemukakan bahwa fosfatidilkolin aktif menginduksi apoptosis (kematian terprogram) sel 3T3-L1, suatu cell line adiposa (lemak) dan pra-adiposa (pra-lemak), dengan cara memfosforilasi p38 mitogenactivated protein kinase dan c-Jun N-terminal kinase dan mengaktifkan caspase9,-8,-3 pada sel tersebut. Adanya apoptosis sel adiposa dan sel pre-adiposa inilah yang menyebabkan terjadinya pengurangan timbunan lemak setempat ketika diberikan injeksi fosfatidilkolin secara subkutan (Hailan dkk., 2011). Walaupun injeksi fosfatidilkolin subkutan terbukti mampu mengurangi timbunan lemak setempat, namun kandungan sodium deoksikolat, suatu bile salt, yang
ditambahkan
ke
dalam
formulasi
untuk
meningkatkan
kelarutan
fosfatidilkolin dalam cairan injeksi menimbulkan efek samping yang umumnya tergolong mild hingga moderate, dan bersifat sementara, umumnya bertahan dari 2 hingga 5 hari dan paling lambat 1 bulan, bervariasi tergantung pada proses metabolisme tubuh masing-masing pasien, seperti yang dilaporkan oleh Heinrich (2005) dan Kamshoushy, dkk (2012). Beberapa efek samping yang berhasil
7
dilaporkan diantaranya adalah rasa gatal, nyeri, memar, edema, eritema, swelling, stinging, burning sensation, sedikit haematoma, skin ulceration, transient urticaria, infeksi granulomatous dan panniculitis (Kamshoushy dkk., 2012). Berbeda halnya dengan fosfatidilkolin yang menginduksi kematian sel melalui mekanisme apoptosis, asam deoksikolat menginduksi kematian sel adiposa melalui jalur nekrosis dengan cara merusak membran sel (Hailan dkk., 2011). Rose dan Morgan (2005) melakukan penelitian tentang perubahan histologi jaringan kulit manusia setelah diinjeksi campuran fosfatidilkolin 5% dan sodium deoksikolat,subkutan. Biopsi jaringan dilakukan pada minggu ke-1 dan ke-2 setelah injeksi. Reaksi inflamasi dilaporkan teramati pada area yang mendapatkan injeksi. Jumlah sel inflamasi, yang didominasi sel histiosit dan limfosit serta makrofag, terdapat pada jaringan lemak yang nekrosis. Sejalan dengan penelitian Rose dan Morgan (2005), Noh dan Heo (2012) mengemukakan bahwa injeksi campuran fosfatidilkolin 5% dan sodium deoksikolat dapat mengakibatkan beberapa efek seperti reaksi inflamasi nekrosis, fibrosis dan terdapat perbedaan bermakna pada jumlah jaringan lemak normal pada lemak inguinal tikus antara grup kontrol yang mendapatkan injeksi larutan saline dan grup eksperimen yang mendapatkan injeksi campuran fosfatidilkolin 5% dan sodium deoksikolat (Rose dkk., 2005). Hailan dkk., (2011) menyimpulkan bahwa fosfatidilkolin sendiri memiliki efek apoptosis terhadap adiposit 3T3-L1. Sehingga, fosfatidilkolin tanpa asam deoksikolat dapat digunakan sebagai obat yang potensial untuk pengobatan lemak setempat untuk menghindari efek samping utama dari formulasi fosfatidilkolin.
8
Untuk tujuan ini, metode baru “pengiriman” obat diperlukan untuk formulasi fosfatidilkolin tanpa asam deoksikolat yaitu dalam bentuk liposom. Liposom fosfatidilkolin dapat menjadi metode yang adekuat sebagai metode baru untuk mengirim fosfatidilkolin (Hailan dkk., 2011) Liposom adalah vesikel yang terbuat dari bahan yang sama dengan membran sel. Liposom dapat diisi dengan obat digunakan untuk mengantar obat untuk pengobatan kanker dan penyakit lainnya (Dua dkk., 2012). Penggunaan liposom memiliki banyak manfaat, termasuk memperbaiki penetrasi dan difusi dari komposisi zat aktif, transport selektif zat aktif, waktu release yang lebih panjang, zat aktif yang lebih stabil, reduksi efek samping yang tidak diinginkan dan biokompatibilitas yang tinggi (Dua dkk., 2012) Berdasarkan fakta dan alasan di atas, maka dilakukan penelitian uji efek pemberian injeksi subkutan fosfatidilkolin dari ekstrak kedelai dalam bentuk liposom mengurangi penimbunan lemak setempat.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah pemberian injeksi subkutan fosfatdilikolin dari ekstrak kedelai dalam bentuk liposom dapat mengurangi timbunan lemak setempat pada tikus putih jantan obesitas?
9
1.3 Tujuan Penelitian
Untuk mengetahui efek pemberian injeksi subkutan fosfatdilikolin dari ekstrak kedelai dalam bentuk liposom mengurangi timbunan lemak setempat.
1.4 Manfaat Penelitian Manfaat yang diharapkan dari penelitian ini adalah: 1. Manfaat ilmiah Menambah pengetahuan tentang pengaruh pemberian injeksi subkutan fosfatdilikolin dari ekstrak kedelai bentuk liposom dalam dunia kedokteran khususnya untuk mengurangi penumpukan lemak setempat serta meningkatkan kualitas hidup . 2. Manfaat praktis Memberikan informasi bahwa pemberian injeksi subkutan fosfatdilikolin dari ekstrak kedelai dalam bentuk liposom dapat mengurangi timbunan lemak setempat yang berarti mengurangi berat badan sekaligus menghambat proses penuaan dan mencegah penyakit-penyakit akibat kegemukan.
