BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Tablet merupakan bentuk sediaan padat yang paling populer di masyarakat dengan segala kelebihannya dibandingkan dengan bentuk sediaan lain seperti, kenyamanan pasien dalam menggunakan obat, praktis, mudah dibuat, efisien dalam pengobatan, dan mudah dalam proses distribusi. Namun satu kelemahan penting untuk bentuk sediaan ini adalah masalah untuk beberapa pasien yang kesulitan dalam menelan. Air sangat berperan penting dalam proses menelan sediaan oral. Oleh karena itu, tablet yang cepat larut atau hancur menjadi perhatian yang sangat menarik untuk meningkatkan efisiensi pengobatan. Fast disintegrating tablets (FDT) merupakan tablet yang diletakkan di mulut, hancur atau melarut kurang dari 3 menit (Departement of Health, 2013). Menurut Ghenge dkk. (2011) FDT hancur dalam waktu 60 detik oleh cairan saliva dan kemudian ditelan tanpa membutuhkan air dan memberikan aksi yang cepat. FDT juga biasa disebut tablet yang leleh di mulut, porous tablets, oro-dispersible, quick dissolving atau rapid dissolving tablets (Parashar dkk., 2012). Kelebihan dari bentuk sediaan ini antara lain adalah penggunaan tanpa air, dosis yang akurat, kemudahan penyimpanan, ideal untuk pediatri dan geriatri, dan aksi onset obat yang sangat cepat (Modasiya dkk., 2009). Hal ini yang melatarbelakangi penelitian optimasi formulasi amlodipin besilat dalam bentuk sediaan FDT mengingat amlodipin besilat merupakan obat angina pektoris yang diharapkan mampu memberikan aksi yang cepat. Angina pektoris yang umumnya
1
2
disebut angina adalah nyeri dada akibat iskemia otot jantung, biasanya karena obstruksi atau spasme arteri koroner yaitu pembuluh darah jantung. Amlodipin merupakan antagonis kanal kalsium yang menghambat masuknya ion kalsium ke dalam pembuluh darah otot polos dan otot jantung. Amlodipin menghambat masuknya ion kalsium melalui membran sel secara selektif dengan bekerja lebih baik di pembuluh darah sel – sel otot polos daripada sel – sel otot jantung (Bhardwaj dkk., 2010). Penggunaan amlodipin besilat sebagai antiangina pektoris dalam sediaan tablet konvensional memiliki kekurangan mengenai bioavailabilitas yang rendah yaitu 60-65% dan mencapai konsentrasi puncak yang cukup lama yaitu 7,6 jam setelah pemberian secara oral (Moffat dkk., 2011). Pemilihan bahan penghancur, yaitu zat yang ditambahkan ke dalam tablet untuk mempercepat waktu hancur tablet dalam lingkungan yang berair sehingga obat terlepas ke dalam larutan, tergantung pada sifat kimia fisika obat dan tujuan yang ingin dicapai. Salah satu contoh bahan penghancur adalah Kollidon®CL yang
merupakan
superdisintegrant.
Kollidon®CL
memiliki
kemampuan menyerap air dan mengembang dengan cepat ketika kontak dengan air sehingga akan mempercepat proses pecahnya tablet. Tidak
seperti
superdisintegrant lainnya yang hanya mengandalkan pengembangan untuk menghancurkan tablet (Mangal dkk., 2012). Hal ini disebabkan struktur partikelnya yang sangat berpori sehingga dapat dengan cepat menyerap medium ke dalam tablet melalui aksi kapiler dan mempercepat waktu pembasahan tablet.
3
Selain itu, Kollidon®CL menunjukkan kompaktibilitas dan kompresibilitas yang baik (Battu dkk., 2007). Kebanyakan FDT dibuat dengan metode kempa langsung, salah satu cara termudah dengan peralatan konvensional. Syarat agar tablet dapat dibuat dengan metode ini adalah bahan yang digunakan harus memiliki fluiditas dan kompresibilitas yang baik. Filler binder merupakan suatu bahan pengisi tablet yang sekaligus memiliki kemampuan meningkatkan daya alir dan kompaktibilitas massa tablet. Salah satu filler binder yang sering ditambahkan adalah Avicel® PH 102 yang tersusun atas Microcrystalline Cellulose (MCC) dengan ukuran partikel 100µm. Konsentrasi Avicel® PH 102 yang ditambahkan sebagai filler binder adalah 20 – 90% dari bobot tablet (Rowe dkk., 2009). Avicel® PH 102 berfungsi untuk membuat bulk (menambah bobot sehingga memiliki bobot yang sesuai untuk dikempa), memperbaiki kompresibilitas, dan sifat alir zat aktif serta memperbaiki daya kohesi agar tablet dapat dikempa langsung sehingga menghasilkan tablet yang memiliki bobot yang seragam, keras, dan tidak rapuh. Kombinasi superdisintegrant Kollidon®CL dengan filler binder Avicel® PH 102 yang dianalisis dengan menggunakan simplex lattice design diharapkan dapat meningkatkan kecepatan disintegrasi dan memperbaiki sifat fisik FDT amlodipin besilat sehingga dapat membantu meningkatkan efisiensi pengobatan serta kenyamanan penggunaan amlodipin besilat sebagai antiangina pektoris pada pasien geriatri.
4
B. Perumusan Masalah Masalah yang dapat dirumuskan dari penelitian ini adalah : 1. Bagaimana pengaruh kombinasi kadar superdisintegrant Kollidon®CL dengan filler binder Avicel® PH 102
pada sifat fisik kekerasan, kerapuhan, waktu
pembasahan, waktu disintegrasi, rasio absorpsi air, dan disolusi FDT amlodipin besilat? 2. Pada kombinasi kadar berapakah superdisintegrant Kollidon®CL yang dikombinasikan dengan filler binder Avicel® PH 102 memberikan formula FDT amlodipin besilat paling optimum?
C. Kegunaan Penelitian 1. Bagi Ilmu Pengetahuan Hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai sumbangan pada perkembangan ilmu farmasi khususnya formulasi fast disintegrating tablets. 2. Bagi Masyarakat Kegunaan penelitian ini bagi masyarakat dan dunia kesehatan adalah dapat meningkatkan kenyamanan dalam pemakaian serta meningkatkan efek terapinya sebagai antiangina pektoris yang memerlukan onset cepat khususnya pada pasien geriatri yang memiliki masalah kesulitan dalam menelan tablet konvensional. 3. Bagi Peneliti Sebagai sarana belajar untuk mengintegrasikan pengetahuan yang dimiliki.
5
D. Tujuan Penelitian 1. Tujuan Umum : Memperoleh produk sediaan fast disintegrating tablets dengan formula yang optimum. 2. Tujuan Khusus : a. Mengetahui
pengaruh
kombinasi
kadar
Kollidon®CL
sebagai
superdisintegrant dan Avicel® PH 102 sebagai filler binder terhadap sifat fisik kekerasa, kerapuhan, waktu pembasahan, waktu disintegrasi, rasio absorpsi air, dan disolusi FDT amlodipin besilat. b. Memperoleh
formula
FDT
yang
optimum
dengan
menggunakan
Kollidon®CL sebagai superdisintegrant dan Avicel® PH 102 sebagai filler binder.
E. Tinjauan Pustaka 1. Fast Disintegrating Tablets a. Definisi Fast disintegrating tablets (FDT) merupakan tablet yang diletakkan di mulut, hancur atau melarut kurang dari 60 detik oleh cairan saliva dan kemudian ditelan tanpa membutuhkan air dan memberikan aksi yang cepat (Ghenge dkk., 2011). British Pharmacopoeia mempersyaratkan bahwa FDT harus hancur dalam waktu kurang dari 3 menit (Departement of Health, 2013). Kebanyakan FDT mengandung zat untuk menutupi rasa dari zat aktif yang mungkin pahit. Hal ini diperlukan karena FDT diletakkkan di dalam mulut sehingga apabila rasa pahit tidak tertutupi
6
maka akan membuat pasien akan merasa tidak nyaman menggunakannya. FDT juga biasa disebut tablet yang leleh di mulut, porous tablets, orodispersible, quick dissolving atau rapid dissolving tablets (Parashar dkk., 2012). b. Sifat Ideal Fast Disintegrating Tablets Menurut Parashar dkk. (2012) beberapa sifat ideal fast disintegrating tablets adalah antara lain : 1) Tidak membutuhkan air untuk pemberian oral namun hancur atau larut di mulut dalam hitungan detik. 2) Memiliki rasa yang menyenangkan/ enak di mulut. 3) Memiliki kekerasan yang cukup namun tidak rapuh. 4) Meninggalkan sedikit atau tidak meninggalkan residu di mulut setelah pemberian. c. Keuntungan Fast Disintegrating Tablets Beberapa keuntungan yang diperoleh menurut Bhowmik dkk. (2009) apabila obat dibuat dalam sediaan FDT antara lain : 1) Memudahkan pemberian serta memberikan kenyamanan dalam penggunaan pada pasien yang tidak dapat menelan, seperti lansia, stroke, dan pasien yang sulit dan tidak mau menelan seperti anak – anak, geriatri, dan pasien yang sakit parah. 2) Dapat digunakan dengan mudah kapanpun dan dimanapun meski tidak ada air. 3) Sangat bermanfaat untuk pengobatan yang membutuhkan onset cepat.
7
4) Bioavailabilitas yang lebih baik dibandingkan dengan sediaan tablet konvensional. 5) Dapat mengurangi risiko tersedak dan sesak nafas selama pemberian. 6) Merupakan gabungan keuntungan dari bentuk sediaan padat dalam hal stabilitas, dan sediaan cair dalam hal bioavailabilitas. d. Pembuatan Fast Disintegrating Tablets Untuk mendapatkan keuntungan yang tersebut diatas maka dibutuhkan teknik dan formulasi yang baik dalam pembuatan FDT. Beberapa teknik konvensional dalam pembuatan fast disintegrating tablets antara lain, 1) Penambahan Disintegran Pembuatan FDT dengan penambahan disintegran merupakan salah satu teknik yang populer dan sering digunakan untuk memformulasikan suatu FDT karena mudah diimplementasikan dengan biaya yang murah. Prinsip dasar dari pembuatan FDT dengan penambahan disintegran ini adalah menambahkan disintegran dengan konsentrasi yang optimum sehingga memperoleh waktu disintegrasi yang cepat dan memberikan rasa enak di mulut. Saat ini telah dikembangkan banyak varian suatu disintegran yang memiliki kemampuan sebagai bahan penghancur yang lebih baik, beberapa diantaranya dikembangkan dari disintegran yang telah ada. Beberapa disintegran yang sering digunakan dalam pembuatan FDT
8
antara lain adalah Crospovidone, Sodium Starch Glycolate, dan Croscarmellose Sodium. 2) Moulding Pada teknik ini, tablet cetak dipreparasi dengan menggunakan bahan yang larut air sehingga akan mudah terdisintegrasi ketika kontak dengan air. Teknik ini dilakukan dengan menjenuhkan semua bahan tablet dengan solven hidro–alkohol dan dicetak dengan tekanan lebih rendah dibanding dengan cetakan tablet konvensional. Solven yang mudah menguap tersebut kemudian dikeringkan dengan menggunakan udara, sehingga akan diperoleh tablet dengan porositas yang tinggi yang akan memperantarai proses disintegrasi yang cepat dari tablet (Parkash dkk., 2011). 3) Sublimasi Teknik pembuatan FDT dengan sublimasi merupakan suatu teknik yang memformulasi FDT dengan bahan padat yang mudah menyublim, seperti urea, amonium karbonat, amonium bikarbonat, kamfer atau menthol. Campuran bahan yang mengandung bahan yang mudah menyublim kemudian dikempa. Material yang mudah menyublim dihilangkan dengan proses sublimasi, sehingga akan diperoleh tablet dengan porositas yang tinggi. Porositas yang tinggi inilah yang akan memperantarai waktu disintegrasi yang cepat.
9
Obat + volatilizing agent + zat tambahan lainnya Pengempaan
Volatilizing agent
Tablet yang terkempa Sublimasi
Pori – pori yang terbentuk dari volatilizing agent pada proses sublimasi Gambar 1. Langkah Proses Sublimasi (Parashar dkk., 2012)
4) Spray Drying Spray drying dapat menghasilkan bubuk yang halus dan sangat berpori yang akan larut dengan cepat. Tablet yang dikempa dari bubuk spray-drying hancur dalam 20 detik ketika dicelupkan dalam air (Parashar dkk., 2012). 5) Direct Compression (Kempa Langsung) Kempa langsung adalah teknik yang paling mudah untuk membuat tablet, hanya dengan peralatan konvensional dan dengan tahap yang cukup singkat yaitu pencampuran dan penabletan . Dosis tinggi dapat diatasi dan bobot akhir tablet dapat dengan mudah melebihi dari metode produksi lainnya. Teknik ini dapat diterapkan pada pembuatan FDT karena sifat dari eksipien terutama disintegran
10
yang memungkinkan untuk dapat dibuat dengan metode kempa langsung. e. Obat dalam Sediaan Fast Disintegrating Tablets Tidak ada batasan tertentu untuk zat aktif yang akan dibuat sediaan fast disintegrating tablets dengan berbagai metode dan teknologi di atas. 2. Parameter Sifat Fisik Fast Disintegrating Tablets Untuk menjamin kualitas tablet dari semua run yang dibuat, maka dibutuhkan pengujian parameter sifat fisik tablet antara lain, a. Parameter keseragaman sediaan Keseragaman sediaan didefinisikan sebagai derajat keseragaman jumlah zat aktif dari sediaan. Keseragaman sediaan ditetapkan dengan dua metode yaitu keseragaman bobot dan keseragaman kandungan. 1) Keseragaman Bobot Parameter keseragaman bobot tablet digunakan untuk menjamin keseragaman dosis tiap tablet. Tablet yang memiliki bobot terlalu bervariasi akan memiliki kadar zat aktif yang bervariasi pula sehingga akan mempengaruhi keseragaman dosis obat dalam tablet. Keseragaman bobot diterapkan untuk beberapa sediaan tertentu salah satunya adalah untuk kapsul keras, tablet tidak bersalut atau tablet salut selaput yang mengandung zat aktif 25 mg atau lebih yang merupakan 25% atau lebih terhadap bobot.
11
Tabel I. Persyaratan Penyimpangan Bobot Tablet (Departemen Kesehatan, 1979)
Bobot rata-rata tablet
Penyimpangan bobot rata-rata dalam % A
B
≤ 25 mg
15%
30%
26 mg - 150 mg
10%
20%
151 mg - 300 mg
7,5%
15%
>300 mg
5%
10%
Pada penimbangan sebanyak 20 tablet satu per satu dengan neraca analitik, disyaratkan tidak boleh ada dua tablet yang menyimpang dari ketentuan A dan tidak boleh ada satu pun tablet yang boleh menyimpang dari ketentuan B. 2) Keseragaman Kandungan Keseragaman kandungan dapat digunakan untuk semua kasus, tidak seperti keseragaman bobot yang hanya untuk sediaan tertentu sehingga keseragaman kandungan dapat dilakukan untuk sediaan yang tidak memenuhi kriteria untuk dilakukan keseragaman bobot. Uji dilakukan dengan menetapkan kadar masing – masing 10 tablet dari setiap run kemudian menghitung nilai penerimaan dari masing – masing tablet dengan ketentuan nilai penerimaan kurang dari sama dengan 15 (Departemen Kesehatan, 2014). b. Parameter kekerasan Uji kekerasan tablet dapat didefinisikan sebagai uji kekuatan tablet yang mencerminkan kekuatan tablet secara keseluruhan, yang diukur dengan memberi tekanan terhadap diameter tablet. Tablet harus
12
mempunyai kekuatan dan kekerasan tertentu serta dapat bertahan dari berbagai goncangan mekanik pada saat pembuatan, pengepakan dan transportasi. Kekerasan adalah parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan dan terjadi keretakan tablet selama pembungkusan, pengangkutan dan pemakaian. Kekerasan ini dipakai sebagai ukuran dari tekanan pengempaan (Parrott, 1971). Kekerasan tablet FDT yang baik adalah yang berada pada rentang 3-5 kg/cm2 (Panigrahi dan Behera, 2010). c. Parameter kerapuhan tablet (friabilitas) Kerapuhan
merupakan
parameter
yang digunakan
untuk
mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialaminya selama pengemasan dan pengiriman. Prinsip dari alat uji yang digunakan adalah menetapkan bobot yang hilang dari sejumlah tablet selama diputar dalam friabilator selama waktu tertentu. Farmakope Indonesai edisi V (Departemen Kesehatan, 2014) mempersyaratkan bahwa kerapuhan tablet yang dapat diterima adalah apabila kerapuhan kurang dari 1%. Semakin besar nilai presentase kerapuhan maka makin besar masa tablet yang hilang (Sulaiman, 2007). d. Parameter waktu pembasahan Waktu pembasahan dimaksudkan mengetahui seberapa cepat FDT dapat menyerap air, dimana kecepatan penyerapan air ini akan mempengaruhi kemampuan dan kecepatan disintegrasi tablet. Waktu pembasahan FDT sesuai dengan waktu yang dibutuhkan oleh tablet untuk dapat hancur di dalam mulut (Bhowmik dkk., 2009). Semakin cepat waktu
13
pembasahan, maka suatu tablet akan memiliki kemampuan disintegrasi yang semakin cepat pula. e. Parameter waktu disintegrasi Disintegrasi adalah hancurnya tablet berupa hilangnya kohesi bentuk padatan karena pengaruh medium menjadi bentuk granul atau agregat (Fudholi, 2012). Waktu disintegrasi tablet adalah waktu yang diperlukan oleh matriks tablet untuk dapat hancur menjadi partikel – partikel penyusunnya ketika kontak dengan cairan. Pada FDT uji waktu disintegrasi tablet disesuaikan dengan tujuan penggunaannya. FDT amlodipin besilat yang dibuat pada penelitian ini dimaksudkan untuk dapat melarut pada tempat pemberian dengan sedikit cairan yaitu hanya ditempelkan pada lidah. Parameter waktu disintegrasi merupakan parameter kritis pada suatu FDT karena tujuan utama dari FDT adalah terdisintegrasi dengan cepat dengan harapan semakin cepat onset yang dihasilkan. British Pharmacopoeia 2013 (Departement of Health, 2013) mempersyaratkan waktu disintegrasi tablet ODT tidak lebih dari 3 menit. f. Parameter rasio absorpsi air Parameter rasio absorpsi air menggambarkan kemampuan tablet untuk menyerap dan menampung air di dalam matriksnya. Semakin besar rasio absorpsi air suatu tablet, maka semakin besar jumlah air yang dapat ditampung dalam matriks tablet. Uji ini dilakukan dengan menggunakan serangkaian alat daya serap air seperti yang ditunjukkan pada gambar di bawah ini.
14
Gambar 2. Alat Uji Rasio Absorpsi Air (Soebagyo dkk., 2014)
Pada gambar di atas, tablet diletakkan di atas kertas saring yang telah dijenuhkan pada daerah A. Tablet akan menyerap air yang berarti air pada botol penampung di atas neraca analitik (daerah B) berkurang. Berkurangnya bobot air di atas neraca analitik inilah yang nantinya dihitung sebagai bobot air yang diserap tablet. g. Uji disolusi FDT secara in vitro Efektivitas bahan obat dalam sediaan tablet sangat ditentukan oleh kecepatan disintegrasi, deagregasi, dan kecepatan disolusinya (Fudholi, 2012). Penentuan parameter ini dilakukan untuk mengetahui laju pelepasan zat aktif dari sediaan tablet karena disolusi sering merupakan faktor penentu proses absorpsi obat dalam tubuh manusia. Parameter ini umum untuk semua tablet, namun dalam FDT, penetapan parameter ini didasarkan pada metode yang terdapat pada USP apparatus 2 (paddle method; Erweka dissolution test). 3. Superdisintegrant Superdisintegrant adalah bahan penghancur yang dimodifikasi agar menghasilkan suatu bahan yang mampu terdisintegrasi secara cepat yang biasanya hanya digunakan 1-10% bobot tablet (Pahwa dan Gupta, 2011). Ada beberapa mekanisme disintegrasi pada superdisintegrant yaitu,
15
a. Pembengkakan (Swelling) Swelling adalah salah satu mekanisme sebagian besar bahan penghancur terutama yang berasal dari pati. Saat kontak dengan air, bahan penghancur yang ada di dalam tablet akan membengkak sehingga akan mendesak bahan – bahan lain yang ada di dalam tablet yang menyebabkan tablet menjadi hancur (Mangal dkk., 2009). Contoh superdisintegrant dengan mekanisme swelling adalah Sodium starch glycolate (SSG), Plantago Ovata.
Granul dengan superdisintegrant di dalam media berair
Pembengkakan granul akibat superdisintegrant
Gambar 3. Mekanisme Swelling (Parashar dkk., 2012)
b. Penyerapan (Wicking) Dengan mekanisme ini maka tablet akan terbentuk pori yang memberikan jalur untuk penetrasi air ke dalam tablet. Air akan ditarik melalui jalur ini yang menyebabkan tablet menjadi pecah. Contoh superdisintegrant dengan mekanisme wicking adalah Crospovidone, Crosscarmillose (Mangal dkk., 2012).
16
Disintegran menarik air ke dalam pori-pori dan mengurangi kekuatan ikatan fisik antar partikel Gambar 4. Mekanisme Wicking (Parashar dkk., 2012)
c. Perubahan Bentuk (Deformation) Bahan
penghancur
mengalami
perubahan
bentuk
yang
diakibatkan oleh proses pengempaan tablet. Bentuk ini dapat bertahan lama sampai dengan tablet terpapar oleh air dan menyebabkan bahan tersebut berubah bentuk dan menyebabkan tablet terdisintegrasi (Kundu dan Sahoo, 2008).
Gambar 5. Mekanisme Deformation (Parashar dkk., 2012)
d. Perengganan (Repulsion) Teori ini menerangkan bahwa partikel tidak mengembang tetapi dengan adanya air yang masuk melalui jaringan kapiler yang tersusun di
17
dalam tablet maka partikel akan tolak menolak sehingga akan saling memisahkan diri kemudian lepas dari susunannya di dalam tablet. Proses ini akan menyebabkan tablet terdisintegrasi (Mangal dkk., 2012).
Air tertarik ke dalam pori – pori menyebabkan partikel saling berjauhan akibat resultan gaya listrik Gambar 6. Mekanisme Repulsion (Mangal dkk.., 2012)
Superdisintegrant dapat diklasifikasikan menjadi dua kategori yaitu alami dan sintetik. Superdisintegrant alami merupakan modifikasi dari bahan - bahan alami dan lebih dianjurkan penggunaannya karena lebih murah, tidak mengiritasi dan tidak toksik. Contoh dari superdisintegrant alami
adalah
gum
karaya
dan
guar
gum.
Sedangkan
untuk
superdisintegrant sintetis yang biasa digunakan adalah crospovidone (Kollidon), croscarmellose sodium (AcDiSol), dan sodium starch glycolate (Primogel). Keuntungan dari superdisintegrant sintetis adalah kadar yang digunakan lebih sedikit dibandingkan alami, sifat alir dan kompresibilitas yang lebih tinggi dan lebih efektif (Mangal dkk., 2012).
18
4. Filler Binder Filler binder merupakan suatu bahan pengisi tablet yang sekaligus memiliki kemampuan meningkatkan daya alir dan kompaktibilitas massa tablet sehingga memudahkan tablet untuk diproduksi dengan metode kempa langsung (Sulaiman, 2007). Karakteristik ini dapat diperoleh dengan memodifikasi suatu bahan pengisi (filler) untuk bisa memiliki kompresibilitas yang baik sehingga dengan pengempaan akan mampu berfungsi sebagai pengikat. Suatu filler binder pada umumnya merupakan suatu bahan pengisi yang memiliki deformasi plastis, yaitu suatu bahan yang ketika dilakukan pengempaan atau pengepresan maka konformasi partikel dari filler binder akan mengikuti celah atau ruang dan tidak akan kembali ke bentuk semula, hal inilah
yang
menyebabkan
suatu
filler
binder
akan
meningkatkan
kompresibilitas bahan penyusun tablet. Beberapa filler binder yang sering digunakan
adalah
berbagai
varian
microcrystalline
cellulose
seperti
diantaranya Avicel® PH 102, Vivapur® 102 dan kombinasi starch dan laktosa seperti StarLac®. 5. Simplex Lattice Design Simplex lattice design (SLD) adalah suatu metode untuk menentukan suatu optimasi pada komposisi berbagai bahan yang berbeda. Metode ini dapat digunakan untuk prosedur optimasi formula yang jumlah total dari bahan berbeda adalah konstan. Ada beberapa model dalam metode ini yaitu model linear, quadratic, dan special cubic (Bolton, 1997).
19
Model simplex lattice design merupakan salah satu model aplikasi yang paling sederhana, yang biasa digunakan untuk optimasi campuran dalam bahan sediaan padat, semipadat, atau optimasi pelarut baik untuk campuran biner atau lebih (Armstrong dan James, 1996). Setiap perubahan fraksi salah satu komponen dari komponen akan merubah sedikitnya satu variabel atau lebih dari fraksi komponen lain. Jumlah dari campuran yang terdiri dari beberapa komponen selalu berjumlah sama, dapat dinyatakan sebagai berikut: Xa + Xb + .... + Xc = 1 ............................................................. (1) Jika ada 2 komponen, maka dinyatakan sebagai satu dimensi yang merupakan gambar garis lurus seperti terlihat pada gambar 7. Titik A menyatakan suatu formula yang hanya mengandung komponen A, titik B menyatakan suatu formula yang hanya mengandung komponen B, sedangkan garis AB menyatakan suatu formula yang mengandung semua kemungkinan campuran komponen A dan B. Sedangkan titik pada nilai 50% menyatakan suatu formula yang mengandung 0,5 bagian A dan 0,5 bagian B. Semakin banyak titik yang digunakan untuk menggambarkan kurva SLD, maka hasil dari prediksi yang diperoleh akan semakin aktual dan menggambarkan respon sebenarnya.
Gambar 7. Simplex Latice Design Model Linear (Armstorng dan James, 1996)
20
Gambar 7 merupakan gambar dari kurva simplex lattice design 2 komponen. Kurva 1 pada gambar diatas menunjukkan bahwa adanya interaksi yang positif (benefical effects), yaitu masing-masing komponen saling mendukung, kurva 2 menunjukkan bahwa tidak ada interaksi yaitu masingmasing
komponen
tidak
saling
mempengaruhi,
sedangkan
kurva
3
menunjukkan bahwa adanya interaksi negatif (detrimental effects), yaitu masing-masing komponen saling meniadakan respon (Armstrong dan James, 1996). Hubungan
fungsional antara respon sebagai variabel tergantung
dengan komposisi bahan sebagai variabel bebas dapat dinyatakan dengan Persamaan 2 berikut: Y = a (A) + b (B) + c (C) + ab (A)(B)
....................................(2)
Keterangan : Y
= respon atau efek yang dihasilkan
A, B
= fraksi komponen, dimana (A) + (B) = 1
a, b, ab = koefisien yang dapat dihitung dari hasil percobaan Untuk penerapan dua komponen atau faktor perlu dilakukan minimal dengan tiga percobaan yaitu percobaan yang menggunakan 100% variabel A, 100% variabel B dan campuran 50% variabel A dan 50% variabel B (Bolton dan Bon, 2004).
21
6. Monografi Bahan a. Amlodipin Besilat Amlodipin besilat atau amlodipin benzensulfonat dengan nama kimia 3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 2-[(2-aminoethoxy) methyl]-4-(2chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl, monobenzenesulfonate
merupakan
3-ethyl antagonis
5-methyl
ester
kalsium
dan
golongan
dihidropiridin yaitu penghambat saluran ion kalsium (calcium channel blocker) yang menghambat masuknya (influks) ion kalsium melalui membran ke dalam otot polos dan otot jantung sehingga mempengaruhi kontraksi otot polos dan otot jantung. Amlodipin besilat memiliki rumus kimia C20H25ClN2O5.C6H6O3S dengan bobot molekul sebersar 567,1 g/mol. Amlodipin besilat yang memiliki titik lebur 199 - 203 °C berupa serbuk kristal berwarna putih atau hampir putih yang sedikit larut dalam air dan isopropil alkohol, dan larut dengan baik dalam metil alkohol. H3C
H N
NH2 O O
O
O
O
OH O
S
O
Cl
Gambar 8. Struktur Amlodipin Besilat (USP Convention, 2007)
Pembuatan FDT amlodipin besilat diharapkan memberikan aksi yang cepat dan bioavailabilitas yang tinggi terhadap efek antiangina pektoris.
22
b. Kollidon®CL Diantara ekspien sintetis, polyvinylpirrolidone (povidone), yang dipasarkan dengan merk Kollidon®CL adalah salah satu zat penting bagi pembuatan FDT. Kollidon®CL mempunyai nama kimia 1-Ethenyl-2pyrrolidinone homopolymer. Kollidon®CL memiliki rumus empirik (C6H9NO)n dan ukuran partikel 50µm. Bahan ini mempunyai beberapa sinonim seperti Crospovidone, Crospovidonum, Crospopharm, crosslinked povidone dan Kollidon. Kollidon®CL memiliki pemerian berupa serbuk halus putih sampai cream, free flowing, terasa hambar, tidak berbau, bersifat higroskopis dan harus disimpan dalam wadah tertutup
rapat
dengan suhu sejuk di tempat kering.
N C H
CH2 CH2
n Gambar 9. Struktur Kimia Kollidon®CL (Rowe dkk., 2009)
Dalam formulasi tablet, crospovidone biasa digunakan sebagai bahan penghancur dengan konsentrasi 2-5%b/b untuk metode granulasi basah, kering dan kempa langsung. Bentuk struktur yang sangat berpori dan tidak membentuk gel saat kontak dengan air akan mempercepat waktu disintegrasi dari tablet. Obat akan teradsorpsi oleh Kollidon®CL dengan adanya pelarut yang sesuai, setelah itu barulah digunakan untuk
23
meningkatkan kelarutan obat - obat yang kelarutannya buruk (Mohamed dkk., 2012). c. Avicel® PH 102 Avicel® merupakan produk merk dagang dari dari FMC Biopolymer yang komponen penyusunnya microcrystaline cellulose. Avicel® biasa digunakan sebagai adsorbent, agen pensuspensi, pengisi tablet atau kapsul, dan dapat juga bersifat sebagai disintegran. Pada pembuatan tablet, Avicel® tidak hanya berfungsi sebagai bahan pengisi, namun juga dapat berfungsi sebagai bahan pengikat (filler binder). Avicel® berupa partikel putih, tidak berbau, dan tidak berasa. Secara komersial, Avicel® tersedia dalam berbagai jenis atau seri yang dibedakan atas dasar ukuran partikel dan kandungan air sehingga masing-masing seri atau jenis dari Avicel® memiliki karakterisitik yang berbeda dan digunakan untuk tujuan yang spesifik. Beberapa jenis Avicel ® yang terdapat di pasaran antara lain Avicel® PH 101, Avicel® PH 102, Avicel® PH 103, Avicel® PH 200, dan masih banyak jenis yang lainnya. HO
O
HO
OH OH
O OH
H
O OH
O
n/2
Gambar 10. Struktur Kimia Microcrystalline Cellulose (Rowe dkk., 2009)
24
Avicel® PH 102 biasa digunakan pada pembuatan tablet dengan metode kempa langsung karena ukuran partikel dan kandungan airnya telah dirancang untuk dapat digunakan sebagai bahan pengisi tablet dengan metode kempa langsung. Avicel® PH 102 memiliki ukuran partikel dengan diameter rata-rata sebesar 100 µm dan kandungan air tidak lebih dari 5%. Karakteristik tersebut lah yang akan memperbaiki kompresibilitas dari campuran bahan tablet sehingga dapat dilakukan kempa langsung. Avicel®
memiliki
fungsi
yang
bermacam-macam
dalam
formulasi sediaan tablet. Fungsi atau maksud tujuan penggunaan Avicel® dalam formulasi tablet ditunjukkan pada Tabel II. Tabel II. Fungsi Avicel pada Berbagai Konsentrasi (Rowe dkk, 2009)
Fungsi
Persentase terhadap bobot tablet (%)
Adsorben
10-90
Antiadheren
5-20
Pengikat/pengisi kapsul
20-90
Penghancur
5-15
Filler Binder
20-90
Pada kadar 20-90% terhadap bobot tablet, Avicel® PH 102 akan mampu berfungsi sebagai filler binder. Selain akan memperbaiki sifat kekerasan dan kerapuhan dari tablet, penggunaan Avicel® sebagai filler binder pada pembuatan FDT tidak akan mengurangi kemampuan disintegrasi tablet karena Avicel® PH 102 tidak akan menghalangi penetrasi cairan ke dalam matriks tablet (Rowe dkk., 2009). Konsentrasi filler binder optimum yang digunakan secara spesifik sebesar 35% dan
25
memiliki respon kekerasan dan kerapuhan tablet yang semakin baik dengan meningkatnya konsentrasi (Mattsson, 2000). d. Mannitol Mannitol atau mannitolum dengan nama kimia D-Mannitol memiliki rumus kimia C6H14O6 dengan berat molekul 186,17. Mannitol berbentuk serbuk kristal atau granul berwarna putih dan tidak berbau. Mannitol memiliki rasa manis dengan tingkat kemanisan kira - kira sama dengan glukosa dan setengah dari tingkat kemanisan sukrosa serta meninggalkan sensasi dingin di mulut. Oleh karena itu mannitol banyak digunakan di industri farmasi, terutama sebagai pengisi tablet. Mannitol tidak higroskopis sehingga dapat digunakan untuk eksipien tablet dengan bahan aktif atau bahan penghancur yang sensitif kelembaban. Oleh karena itu, granul yang mengandung mannitol memiliki keuntungan karena dapat dikeringkan dengan mudah. HO
OH HO
HO HO
OH
Gambar 11. Struktur Kimia Mannitol (Rowe dkk., 2009)
Mannitol dapat digunakan pada pembuatan tablet dengan metode kempa langsung maupun granulasi basah. Serbuk mannitol berisfat kohesif sedangkan granulnya mudah mengalir. Granul mannitol dapat mengalir dengan baik dan dapat memperbaiki sifat alir dari material yang lain. Biasanya mannitol digunakan dengan konsentrasi tidak lebih dari 25% dari
26
bahan yang terkandung dalam satu formula. Mannitol biasa digunakan sebagai pengisi pada pembuatan formula tablet kunyah karena memberikan sensasi dingin, rasa manis, dan ‘mouth feel’ (Rowe dkk., 2009). e. Aspartam Aspartam atau aspartamum dengan nama kimia N-L-α-AspartylL-phenylalanine 1-methyl ester memiliki rumus kimia C14H18N2O5. Aspartam dapat digunakan sebagai pemanis dalam formula tablet dengan tingkat kemanisan 180 – 200 kali lebih tinggi daripada sukrosa, sehingga penggunaan aspartam dengan jumlah yang sedikit mampu menghasilkan tingkat kemanisan yang tinggi. Aspartam stabil dalam keadaan kering namun dengan adanya kelembaban akan menyebabkan terjadinya hidrolisis. Selain oleh adanya air, aspartam juga akan terdegradasi karena pengaruh pemanasan. Dalam penyimpanannya, aspartam harus disimpan dalam tempat kering dalam wadah tertutup rapat (Rowe dkk., 2009). f. PEG – 4000 Polyethylene Glycol atau sering disebut Macrogol atau Carbowax merupakan suatu polimer yang terbentuk antara ethylene oxide dengan air. Polyethylene Glycol memiliki nama kimia α-Hydro-ohydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl)
dengan
rumus
molekul
HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH dimana m merupakan rata - rata nomor grup oxyethylene. PEG memiliki beberapa jenis diantaranya PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, dan PEG 8000 dimana angka yang mengikuti PEG menunjukkan rata-rata berat molekul dari polimer tersebut.
27
PEG dibawah 1000 biasanya berupa cairan, sedikit berwarna atau berwarna kuning, sedikit berbau, dan agak pahit. Semakin tinggi nomor PEG, maka cairan akan semakin kental. Sedangkan PEG dengan bobot lebih dari 1000 berbentuk padat, berwarna putih, berasa manis, tidak higroskopis (Rowe dkk., 2009). PEG bersifat hidrofilik atau mudah larut dan bercampur dengan air. Pada pembuatan sediaan tablet di industri, PEG biasa digunakan sebagai lubrikan. Sifat hidrofilik dari PEG inilah yang akan menjadikan tablet cepat hancur dalam air karena penetrasinya tidak terhalangi seperti halnya pada penggunaan magnesium stearat atau talc sebagai lubrikan yang bersifat hidrofob. Sehingga penggunaannya pada FDT diharapkan mampu meningkatkan kecepatan penetrasi air ke dalam tablet. g. Aerosil Aerosil merupakan sinonim dari colloidal silicon dioxide dengan rumus molekul SiO2. Aerosil memiliki beberapa fungsi yaitu agen anticaking, penstabil emulsi, glidan, pensuspensi, dan agen peningkat viskositas. Di dalam formula yang dibuat oleh peneliti aerosil difungsikan sebagai glidan sekaligus lubrikan. Aerosil memiliki partikel berukuran nano dan besar luas permukaan yang spesifik sehingga eksipien ini ditambahkan untuk memperbaiki sifat alir serbuk yang akan dikempa menjadi tablet dengan metode kempa langsung. Aerosil berbentuk halus, putih atau hampir bubuk amorf putih, dan tidak dapat dibasahi oleh air (Wallick, 2009).
28
F. Landasan Teori Amlodipin besilat merupakan antagonis kalsium golongan dihidropiridin yaitu penghambat saluran ion kalsium sebagai manajemen terapi angina pektoris dan hipertensi dengan dosis 5-10 mg (Sweetman, 2009). Pembuatan FDT amlodipin besilat akan memberikan kemudahan dalam penggunaannya dan bioavailabilitasnya yang lebih baik dengan mempercepat waktu disintegrasi dan disolusinya (Bhowmik dkk., 2009). Tablet yang dirancang akan memenuhi kriteria FDT yang diharapkan dengan optimasi kadar superdisintegrant dan filler binder. Kollidon®CL memiliki kemampuan menyerap air (water wicking) dan mengembang (swelling) dengan cepat ketika kontak dengan air sehingga akan mempercepat proses pecahnya tablet. Tidak seperti superdisintegrant lainnya yang hanya mengandalkan pengembangan untuk menghancurkan tablet (Mangal, dkk., 2012). Bentuk struktur yang sangat berpori dari Kollidon®CL dapat mempercepat waktu disintegrasi karena banyaknya jaringan hidrofilik yang menyebabkan penyerapan air melalui water wicking semakin cepat sehingga tablet semakin cepat terbasahi dan mempercepat waktu disintegrasinya(Shah dan Augsburger, 2001; Battu dkk., 2007).
Konsentrasi Kollidon®CL
optimum
digunakan pada 6% bobot tablet (Battu dkk., 2007). Filler binder merupakan suatu bahan pengisi tablet yang sekaligus memiliki kemampuan meningkatkan daya alir dan kompaktibilitas massa tablet. Avicel® PH 102 yaitu suatu bahan pengisi sekaligus pengikat yang tersusun atas Microcrystalline Cellulose (MCC) dengan ukuran partikel rata – rata 100µm.
29
Avicel memiliki ukuran partikel yang besar dan mudah mengalir sehingga dapat memperbaiki sifat alir serta memiliki sifat yang kompresibel sehingga menyebabkan tablet yang dihasilkan semakin keras. Konsentrasi Avicel® PH 102 yang ditambahkan sebagai filler binder adalah 20 – 90% dari bobot tablet (Rowe dkk., 2009; Setyawan dkk., 2010). Kombinasi dari penambahan bahan penghancur Kollidon®CL dengan filler binder Avicel® PH 102 dalam pembuatan FDT diharapkan akan memperbaiki sifat alir tablet yang dibuat dengan metode kempa langsung sehingga menghasilkan tablet yang keras dan tidak rapuh serta memberikan waktu disintegrasi yang cepat. Penggunaan konsentrasi optimum kombinasi keduanya dapat menghasilkan formula optimum dengan sifat fisik yang sesuai kriteria yang ditentukan.
G. Hipotesis Hipotesis atau dugaan sementara dari penelitian ini adalah : 1. Variasi kadar superdisintegrant Kollidon®CL yang dikombinasikan dengan filler binder Avicel® PH 102 dengan proporsi Kollidon®CL yang semakin tinggi dapat mempercepat waktu pembasahan, waktu disintegrasi, disolusi, dan meningkatkan kerapuhan tablet sedangkan peningkatan Avicel® PH 102 dapat meningkatkan kekerasan. 2. Formula dengan kombinasi kadar Kollidon®CL sebesar 6% dan kadar Avicel® PH 102 sebesar 56% terhadap bobot tablet akan meghasilkan formula yang optimum pada sediaan FDT amlodipin besilat.
