BAB
I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Angka kejadian obesitas meningkat dan telah mencapai tingkatan epidemi di seluruh dunia. Sejalan dengan itu angka kejadian sindroma metabolik (SM) juga meningkat. Di Amerika Serikat angka kejadian SM telah mencapai 39%. SM ditandai dengan obesitas abdominal, gangguan toleransi glukosa, hipertensi dan dislipidemia. Patofisiologi dari SM belum sepenuhnya diketahui tetapi obesitas abdominal dan resistensi insulin berperan untuk terjadinya SM (Magalhaes et al., 2013). Obesitas sering berhubungan dengan meningkatnya masa tulang dan memberi perlindungan terhadap kehilangan masa tulang yang progresif pada usia tua. Sebaliknya resistensi insulin berhubungan dengan low-grade inflammation yang menimbulkan peningkatan resorbsi tulang (Muhlen et al., 2007; Zhao et al., 2013). Keadaan ini mengakibatkan berbagai penelitian menghasilkan kesimpulan yang saling bertentangan mengenai hubungan antara SM dengan osteoporosis disamping perbedaan kriteria SM yang dipergunakan dan perbedaan cara pengukuran bone mineral density (Muhlen et al., 2007; Zhao et al., 2013). Dari berbagai hasil penelitian klinis maupun binatang dapat disimpulkan bahwa remodeling tulang dan metabolisme energi diatur oleh hormon yang sama (Lee et al., 2007; Yeap et al., 2012; Magalhaes et al., 2013).
Sejak lama dikenal peran klasik dari tulang sebagai organ yang penting untuk proteksi, stabilisasi, penunjang mobilisasi tubuh, berperan sebagai tempat untuk hemopoesis, mengatur keseimbangan kadar kalsium dan fosfat (Schwetz et al., 2012). Tulang merupakan sebuah organ besar dan memerlukan banyak energi karena
secara
berkesinambungan
mengalami
proses
remodeling.
Untuk
memfasilitasi proses ini tulang mengandung dua jenis sel yaitu osteoklast dan osteoblast yang bekerja secara berlawanan (Ducy, 2011; Veldhuis-Vlug et al., 2013). Keduanya ditentukan berdasarkan molekul yang dihasilkan berupa sitokin yang bekerja lokal atau hormon yang bekerja secara sistemik (Lee et al., 2007). Berbagai penelitian terakhir membuktikan bahwa tulang memiliki peran yang penting untuk mengatur metabolisme glukosa dan lemak melalui protein yang dihasilkan oleh osteoblast selama pembentukan tulang (Magalhaes et al., 2013). Tulang, jaringan adiposa, pankreas dan sistim saraf pusat melakukan interaksi satu dengan lainnya untuk mengatur berat badan dan mengatur pemakaian energi dan metabolisme glukosa melalui kerja dari hormon yang dihasilkan secara spesifik oleh osteoblast (Wah Ng, 2011; Alfadda et al., 2012). Peranan endokrin dari tulang pertama kalinya diungkap pada mencit yang mengalami defisiensi embryonic stem cell phosphatase (Esp) yaitu gen yang menyandi protein tyrosine phosphatase (OST-PTP). Gen Esp diekpresikan pada osteoblast dan penelitian pada mencit dengan global (Esp-/-) atau gen Esp diinaktifasi seluruhnya, atau osteoblast-specific (Esposb-/-) knockout Esp akan mati segera setelah lahir karena mengalami hipoglikemia yang berat. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa mencit mengalami peningkatan proliferasi sel-β
pankreas, sekresi insulin dan peningkatan kadar adiponektin. Disamping itu mencit Esp-/- disertai peningkatan sensitifitas insulin pada jaringan otot dan jaringan lemak. Mencit ini juga disertai kandungan lemak viseral lebih sedikit, peningkatan area mitokondria jaringan otot, peningkatan kadar protein yang berhubungan dengan biogenesis mitokondria yang memperlihatkan peningkatan pemakaian energi (Ferron et al., 2010). Penelitian pada mencit ini membuktikan bahwa osteoblast adalah
sel
endokrin
yang dapat
mengatur
metabolisme
energi
karena
mempengaruhi sekresi dan kepekaan jaringan terhadap insulin. Protein yang dikode oleh gen Esp adalah tyrosine phosphatase intraseluler dan memiliki fungsi metabolik dengan menghambat kerja dari osteocalcin (Ferron et al., 2010). Sebaliknya mencit dengan osteocalcin knockout (OC-/-) memiliki fenotipe metabolik
yang
berlawanan
dengan
mencit
dengan
Esp-/-
tidak
dapat
mensekresikan osteocalcin (OC) suatu protein spesifik dihasilkan oleh osteoblast akan mengalami penurunan sel-β, peningkatan kadar glukosa, dan penurunan kadar insulin bila dibandingkan dengan mencit wild-type. Dengan menghilangkan allele OC dari mencit yang mengalami Esp-/- akan disertai dengan perbaikan dari fenotipe metaboliknya (Lee et al., 2007; Wah Ng., 2011). Osteoblast mensekresi molekul OC ke dalam sirkulasi sebagai petanda dari pergantian tulang dan dapat mempengaruhi homeostasis glukosa (Confavreux et al., 2009; Schwetz et al., 2012). Sekresi OC oleh osteoblast melalui beberapa tahapan modifikasi post-translational melalui vitamin-K dependent dimana 3 glutamic acid residue mengalami carboxylated sehingga memungkinkan protein ini berikatan dengan kalsium. Kadar OC dalam sirkulasi terdiri dari carboxylated OC
(cOC) dan undercarboxylated OC (ucOC) dan dipergunakan sebagai biomarker pembentukan tulang (Shea et al., 2009; Ducy, 2011). Penelitian in vitro membuktikan bahwa cOC adalah bentuk yang tidak aktif dari osteocalcin sedangkan bentuk yang aktif adalah ucOC (Ducy, 2011; Schwetz et al., 2012). Dari hasil penelitian pada mencit dapat disimpulkan bahwa inaktifasi Esp pada osteoblast akan meningkatkan sekresi ucOC dari tulang dan mengakibatkan terjadinya hipoglikemi disertai menurunnya adipositas sebagai akibat dari peningkatan proliferasi sel-β pankreas, sekresi insulin dan memperbaiki sensitifitas insulin. Diperkirakan ucOC berperan penting pada metabolisme energi seperti proliferasi sel-β pankreas, sekresi insulin, sensitifitas insulin dan konsumsi energi sehingga jaringan tulang berpengaruh langsung terhadap metabolisme energi (Schwetz et al., 2012). Penelitian pada mencit yang mengalami defisiensi OC total akan disertai peningkatan masa lemak viseral, penurunan sekresi insulin, resistensi insulin dan gangguan toleransi glukosa. Sebaliknya mencit dengan peningkatan kadar ucOC karena delesi gen Esp, yang mengkode protein yang bertanggung jawab terbentuknya cOC, memperlihatkan peningkatan sekresi insulin, proliferasi sel-β pankreas, meningkatkan sensitifitas insulin dan menurunkan masa lemak (Ferron et al., 2010; Magalhaes et al., 2013). Penelitian pada binatang juga membuktikan bahwa dibandingkan dengan mencit wild-type, mencit dengan OC-/- knockout mengalami peningkatan masa lemak viseral, kadar trigliserida, resistensi insulin, penurunan sekresi insulin dan toleransi glukosa, dan penurunan kadar adiponektin (Lee et al., 2007; Garcia-
Martin et al., 2013). Infus dengan rekombinant OC pada mencit wild-type memperbaiki toleransi glukosa dan meningkatkan sekresi insulin dan mencit dengan diit tinggi lemak setelah pemberian recombinant OC akan menurunkan berat badan dan resistensi insulin (Veldhuis et al., 2013). Penemuan ini memiliki implikasi klinis yang penting sehingga menarik untuk dilakukan penelitian klinis lebih lanjut seperti pada penderita DMT2 atau SM.
Jika ucOC memegang peranan yang sama untuk mengatur homeostasis
glukosa pada manusia seperti yang diperlihatkan pada mencit akan terjadi hubungan yang terbalik antara kadar serum ucOC dengan kadar insulin puasa, glukosa, HbA1c, kadar adiponektin dan resistensi insulin seperti HOMA-IR pada penderita DMT2 atau SM (Wah Ng, 2011). Beberapa penelitian sebelumnya pada manusia membuktikan bahwa adanya hubungan terbalik antara kadar OC dengan kadar gula darah puasa, insulin basal, glycosylated hemoglobin (HbA1c), indek resistensi insulin (HOMA), high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), interleukin-6 (IL-6), IMT, persentase lemak tubuh dan kadar adiponektin (Garcia-Martin et al., 2013). Diperkirakan bahwa OC mengatur sekresi insulin dan sensitifitas insulin dan OC sebagai faktor yang berperan untuk terjadinya MS (Magalhaes et al., 2013), namun sebenarnya hasil tersebut hingga saat ini masih diperdebatkan karena penelitian dengan skala besar dengan studi kohort menunjukkan tidak ada hubungan antara osteocalcin dengan resiko terjadinya DMT2 (Swakerberg et al., 2015). Pada penelitian skala besar lainnya yang dilakukan di Korea yang melibatkan 1229 orang tanpa diabetes juga menunjukkan hal serupa yakni tidak
ditemukan korelasi antara kadar ucOC pada insiden DMT2 pada subjek laki-laki paruh baya (Hwang et al., 2012). Kebanyakan penelitian klinis yang membuktikan adanya hubungan antara osteocalcin dan komponen SM seperti resistensi insulin menggunakan jumlah sampel yang minimal dan lebih banyak mempergunakan pengukuran dengan kadar OC total sedangkan penelitian pada mencit lebih banyak mempergunakan kadar ucOC (Hwang et al., 2012 dan Swakerberg et al., 2015). 1.2 Rumusan Masalah Remodeling tulang adalah suatu proses yang memerlukan energi dan berlangsung berkesinambungan untuk mempertahankan masa tulang konstan pada usia dewasa. Osteoblast menghasilkan protein OC di dalam sirkulasi terdiri dari cOC dan ucOC. Berbagai studi pada mencit membuktikan bahwa ucOC adalah bentuk yang aktif dan dapat mempengaruhi metabolisme energi, resistensi insulin, sekresi insulin dan obesitas. Berbagai penelitian klinis dengan meneliti hubungan OC terhadap sekresi insulin, kadar glukosa darah dan sensitifitas insulin menunjukkan hasil yang masih saling bertentangan. Sedangkan selama ini penelitian mengenai peran ucOC kebanyakan dikerjakan pada mencit dan hasil penelitian pada manusia hingga saat ini masih diperdebatkan. Berdasarkan uraian ringkas pada latar belakang masalah tersebut dapat dirumuskan permasalah sebagai berikut : Apakah kadar ucOC berkorelasi dengan resistensi insulin (HOMA-IR) pada Ob-Ab?
1.3 Tujuan Penelitian Untuk mengetahui korelasi antara ucOC dengan resistensi insulin pada Ob-Ab 1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Akademik Penelitian ini merupakan penelitian analitik yang hasilnya diharapkan dapat menambah wawasan dan pengetahuan kita khususnya pada ilmu kedokteran tentang korelasi antara ucOC dengan Resistensi Insulin (HOMA-IR) pada obesitas abdominal. Karena pada penelitian ini tidak terbukti adanya korelasi antara ucOC dengan resistensi insulin (HOMA-IR) pada pasien Ob-Ab diharapkan penelitian ini dapat memberikan acuan awal pada penelitian selanjutnya dan penegasan bahwa belum terbuktinya peranan tulang sebagai organ endokrin yang dapat mengatur metabolisme glukosa pada manusia. 1.4.2 Manfaat Praktis Pada penelitian ini belum terbukti peran ucOC berkorelasi dengan resistensi insulin (HOMA-IR) pada obesitas abdominal maka berbagai usaha yang dilakukan untuk meningkatkan kadar OC terutama ucOC yang berhubungan dengan kemungkinan perbaikan toleransi glukosa pada pasien DMT2 atau menurunkan resistensi insulin pada ob-ab belum sepenuhnya diperlukan.
