Az eredeti gyógyszerkutatás Gondolattól az első humán kipróbálásig Semmelweis Egyetem, Ipari gyógyszerész képzés
Dr. Szombathelyi Zsolt kutatási igazgató
Richter Gedeon Nyrt. 2011. szeptember
1
Tartalom • Honnan jövünk • Az eredeti gyógyszerkutatás ma - TPP • A működési terület és indikáció kiválasztása • A molekuláris célpont kiválasztása • A kismolekulás gyógyszerkutatás folyamata • A biologikumok kutatása • A fejleszthetőség kérdése: drugability • Költség és kockázat
2
Honnan jövünk
3
A modern gyógyszerészet – gyógyszerkutatás kezdetei Három fő gyökér - növényi kivonatok - a szintetikus szerves kémia alapjai - az élettan alapjai Avogadro
Mengyelejev
atomelmélet
Periodusos rendszer
1809-1860
1869
Sav-bázis elmélet
Kekulé Aromás org. molekulák
1865 Kátrány származékok, Anilin festék kémia 1856-tól
Metilén kék
Chlorpromazin
1876
1951
Schmiedeberg Strasbourgi Egyetem, Farmakológiai Intézet
1871-1918 Kinin izolálása
Kinin szerkezet azonosítás
1820
1854-1911
Morfin izolálása
Papaverin izolálása
1815
1848
1810
20
30
40
50
60
Erlich
F.Hoffmann
Chemoreceptorok
Aspirin
1873
1897
70
80
90
1900 év
4
Mérföldkövek1800-1900 E.Jenner
T.Schwann
Himlőoltás
Cell theory
1796 L.Galvani
R.Laennec
Elektromos hatásra összeránduló békacomb
1816
Stethoskop
1839
W.Heberden
Avogadro 1809-1860
Kinin isolation
1820
1560
Morphin isolation
1815 1800
10
20
1832
Chemoreceptors
H.Perkin
L.Pasteur Veszettség elleni védőoltás
Methilen blue
1885 1876 Kátrány származékok, Anilin festék kémia 1856-tól Adrenalin
The first surgical narcosis
Phenacetin
1887
1846 Papaverin isolation
1835
1848 50
1894
1856
1847
40
1873
Mályva lila
A köpölyözés inkább árt mint használ
30
Key and lock
1853
Life saving hand washing
Kinafa kéreg antimaláriás hatása
1887 P.Ehrlich
I.Semmelweis
Codein
E.Fischer
Syringe and needle
270x-es nagyítású mikroszkóp
Robiquet
1895
Human ECG
C.Pravaz
Leuwenhoek
1670
X ray
A.Waller
1865
Acid-base theory
Atom theory
1768
Aromatic org. compounds
Action potential
1780
W.Röntgen
1869
Kekulé
E.DuboisReymond
1843
Angina pectoris klinikai leirása
Mengyelejev Periodic table of elements
60
1894
F.Hoffmann Aspirin, Heroin
1897
Kinin structure elucidation
1854-1911 70
80
90
1900 év
5
•
a szenvedő ember (kielégítetlen orvosi igény) Halandóság csökkentése, életminőség javítása
• •
a gyógyszer árucikk, K+F = új termék létrehozása a megismerés
Paul Erlich: „Corpora non agunt nisi fixata.” 6
Motiváció: Az orvosi kutatás, gyógyszerkutatás hármas hajtóereje •
• •
a szenvedő ember (kielégítetlen orvosi igény) halandóság csökkentése, életminőség javítása a gyógyszer árucikk, K+F = új termék létrehozása a megismerés Semmelweis Ignác
Robert Koch
Louis Pasteur
7
Az eredeti gyógyszerkutatás ma
8
Integrated drug development How much we expect
Sales, Cumulative return
What do we want
Target Product Profile
Comparative benefits
What competitors are on the market
Gold standard product Competitor’s Competitive approaches products under dev.
Overall costs How much is it
Timelines, milestones
Time factor !
Ownership (IP) Pat expiry of referents or predecessor compound
How long does it take 9
TPP: The Target Product Profile
A vision of the product intent A strategic tool for the project team and management
TPP must answer: • What are the key features of the intended product (minimum, and expected) • How the intended product will be differentiated from the competitors • What will the product labeling state • Who are the patients, what is the indication • Efficacy performance Pharmacoeconomic benefits • Safety profile Shorter hospital care • Dosing regimen Faster return to job • Route of administration Quality of life Etc. • Reference compound (gold standard) 10
A működési terület és indikáció kiválasztása
11
High
Low
A gyógyszeripari játéktér I NCE
The first MAB patent expiry Rituximab 2013
Bio-similars Inhalator, patch, inplant
RnD
„Device” Modified dissolution
Formulation „Branded” generic
High
Combo
API
Manufacturing driven
Special chemistry, morphology
Antibiotics, hormons, peptides, sterils
„Commodity” generic
Low
Low
Competition
NBE
Attrition / Risk of investment
High
12
A gyógyszeripari játéktér II • Diagnosztika • Biomarkerek • Személyreszabott terápia
A betegpopulációt pontosabban megkülönböztető genetikai / proteomikai diagnosztika
13
Szempontok a terápiás terület választáshoz • Piac jellege, méret és dinamika OTC - generikus – innovatív Van TB támogatás ?
• Versenyhelyzet Kik Milyen fázisban Szabadalmi trendek Sikerráták
• A gold standard Erősségek-gyengeségek Szabadalmi státus Árszint
• Saját (specifikus) tudás, gyakorlat • Van-e esély a differenciálásra 14
A K+F verseny: Kutatási projectek megoszlása terápiás kategória szerint
9217 projectből: Tumor ellenes: 2150 Antidiabetikum: 510 Fájdalomcsillapító: 450
Forrás: Pharma Project May 2008
15
CNS indikációk piaci pozíciója és dinamikája 2006-2007 Éves növekedés 2006-07 (%)
100 90
Dohányzás ellenes
80 70 60 50 40
Lőjünk a gyorsan növekvőre ? Vagy inkább valami nagyra ?
Nyugtató Migrén ellenes Antiparkinzon
Pszichostimuláns
30 20
AD MS
Antiepileptikum
10 0
Antirheumatikum nem-szteroid
-10 -20 -30
Antipszichotikum
5%
Nootropikum
10%
Antidepresszáns
20%
Altató Sedatives
CNS piaci részesedés 2007
Forrás: Datamonitor; 7 vezető piac adatai MIDAS Sales Data, IMS Health, January 2008
16
Billion
CNS gyógyszerek havi forgalma az USA-ban 2003-08
1.0
0.8
ABILIFY
0.6
Az időfaktor szerepe Ha most kezdjük, odaérünk időben ??
RISPERDAL
0.4 ZYPREXA
0.2 SEROQUEL
AD
SCHIZO
DEPR 17
Orvosbiológiai szempontok a klinikai indikáció választáshoz
• A betegség etiológiája
- Kiváltó okok - Patofiziológia, molekuláris mechanizmus - Genetikai háttér - Diagnosztikus lehetőségek – korlátok / klinikai végpontok - Állatkísérletes modellezhetőség
• Melyek a betegség – (klinikai tünet) jelenlegi terápiái ? - Gyógyszeres - Sebészeti - Fizikoterápiás -…
• Az unmet medical need (kielégítetlen orvosi igény) - A meglevő terápiás lehetőségek korlátai - (hatékonyság, mellékhatások, rezisztencia kialakulása, gyógyszerforma, miért váltják le az adott gyógyszert ? mire váltják le ? …) - Diagnosztikus eljárások - Biomarkerek
Elképzelhető gyógyszerkutatás a klinikai indikáció rögzítése nélkül 18?
Mit várunk egy új gyógyszertől ? A beteg • Hatékonyan és gyorsan gyógyító szer • De legalább a tünetek szűnjenek meg • Ne legyenek mellékhatások • Ne legyen kényelmetlen (compliance) • Legyen olcsó
Az orvos • Gyógyszerinterakciók hiánya • Veszélyes szövődmények hiánya • A beteg legyen elégedett
A finanszírozó (betegbiztosító) • Költséghatékony terápia Ki fizeti a gyógyszerszámlát ?
19
A molekuláris célpont kiválasztása
20
A molekuláris célpontok forrása
Kockázat csökken
Spekulatív – in silico indikált in-vitro validált in-vivo modellben validált Preklinikailag többszörösen validált Klinikailag validált (sikeres POC vizsgálat) Kombinációk
Versenyhelyzet javul
• Publikus forrásban közölt (irodalom, szabadalom)
• Publikus forrásban nem közölt (saját felismerés)
Saját validációs program Saját sztenderdjeink szerint meggyőződünk a molekuláris célpont és a betegség oki kapcsolatáról. – Transzláció ! 21
Ha oki kapcsolat van a target és az indikáció között, akkor nő a valószínűsége, hogy a molekula valóban hatékony lesz (P2 hatékonysági kiesés csökken) A transzlációs medicina szerepe • A felfedező kutatás célja a sikeres klinikai fejlesztés (Forward translation) • A klinikusok visszajelzést adnak a felfedező kutatásnak a tényleges klinikai igényekről és tapasztalatokról (Reverse translation) • Transzlációs medicina a kritikus döntéseket biomarkerekre és diagnosztikumokra alapozza • Nagyon előnyös, ha a preklinikai és klinikai biomarker azonos, vagy közel azonos Forward Translation Basic research
Target validation
In vitro studies
Preclinical (animal models)
Phase I and II (PoC) studies
Phase III studies
Clinical research
Reverse Translation
Source: van Gool et al (2009) Drug Discovery Today 15, 121-126
22
Szelektív, vagy „dirty” ? Ismert molekuláris célpontok újrarendezése
Haloperidol
1
Aripiprazole D4
Risperidone 5HT2C
Olanzapine D4D1 23
Ha van referens vegyület Tiszta receptor profillal ? Dirty receptor profillal ? Megfelelő fizkém paraméterekkel ? (Célszervi koncentráció) Megfelelő biztonsági profillal ? • Bizonyítható a kötödés a célszervben ? In vivo okkupancia, PET, fMRI… • Van megbízható betegség modell ? • Van klinikai megfigyelés ? Azonos, vagy közel Főhatásban azonos biomarker Mellékhatásban Ha nincs referens vegyület • Van TG állat ? (KO, overexpresszáló, …) • Gén elnémítás (pl. SiRNA technológia) • Geno és fenotípus összehasonlítás egészséges és beteg családokban, ikrekben és ökbefogadott gyermekeken • Proteom összehasonlítása
Molekula validálás
A target hitelesítés (validálás) kérdései
24
Elképzelhető gyógyszerkutatás a molekuláris target ismerete nélkül ?
A molekuláris target hiányának következményei • Nincs szoros hatás szerkezet összefüggés • Bizonytalan vegyület optimalizáció, • Nem tárjuk fel a rendelkezésre álló kémiai teret, lehet, hogy nem a legkedvezőbb anyagot emeljük ki - versenyhelyzet • Akadályozott a követő kutatás • Nincs evidence based medicine • Tudományos marketing lehetősége korlátozott • Kevésbé látjuk a veszélyeket (mellékhatások) • Hatóságok egyre kevésbé örülnek 25
A kismolekulás gyógyszerkutatás folyamata
26
A kismolekulás eredeti K+F folyamata Irodalom elemzés, biológiai koncepció, alapkísérletek, versenytársak, szabadalmak Screen kaszkád kidolgozása, modellek, kritériumok, kémiai bemenet (HTS) Vegyület optimalizáció
Kilós léptékű GMP szintézis, API minőségi kritériumok Preklinikai fejlesztés: 28-napos GLP tox, safety farmakológia kémia gyógyszerészet, gyógyszerforma kidolgozása Első humán kipróbálás (egészséges) önkénteseken
Alapkutatás 0
Target & indikáció választás
1
2
3
4
Kémiai kiindulópont, Screen kaszkád
5
6
Fejlesztési jelölt választás
7
8
Reg ÁR
F3
F2
PF F1
SCR
9
10
11
12 …
Klinikai hatékonyság bizonyítása, dózis választás
F4 évek
27
Kritikus kérdések a program indításakor Biology
Medical
Type of the target (GPCR, ion ch…) Distribution / physiological role of target Target modulation Disease modifying approach ? Availbility of Reference compound(s) Cell line(s) Primary assay Disease model(s) Model validity
Disease definition Clinical trials Clinical endpoint Own clinical experience in indication
Other factors Competitive situation Differentiation from competitor’s project
Chemistry Available structures Source of the starting point Chemistry of the starting point
TPP 28
Nagy áteresztőképességű vegyület tesztelés (HTS)
Főként elsődleges tesztelésre Nagyszámú vegyület gyors vizsgálatára
inkubátor
rázó pipettor 3
rázó pipettor 2
reader
96, 384, (1536) vegyület párhuzamos mérése egyetlen tesztlemezen Automatizált adagolások (biol. minta, vegyület, reagens, puffer) Automatizált inkubálás és mérés
Automatizált lemezmozgatás vonalkód olvasó
Twister robotkar
plate tároló
rázó pipettor 1 29
A farmakológiai szűrőrendszer Klinikai fejlesztés Preklin fejlesztés
10
250
10.000 10.000.000 30 Biológiai koncepció: betegség + hatásmechanizmus
Screening cascade I Project for X5 receptor antagonist in a CNS disease
Primary screen
Flow diagram
Cpds/ year
Rat X5 receptor binding assays (300 nM) Go if: inhibition >70%
800
Ki determination on rat and human X5 receptors Go if: Ki < 50 nM (rat and human)
250
Determination of functional activity (GTPγS) Go if: antagonist
140
in vitro metabolic stability (rat and human) Go if: >60/60% CYP inhibition Go if:< 50% at 10 µM
100
31
Screening cascade II
Secondary screen
Flow diagram
Cpds/ year
hERG liability test concentration: 3 µM Go if: inhibition < 50% Subtype selectivity determination rX1, and X4 receptor binding (test conc. 1 µM) Go if: inhibition <30% or 100-fold selectivity
80
Determination of X5 receptor occupancy in rats after oral administration Go if: >30% occupancy
65
Brain penertration in vivo (10 mg/kg po.) Go if: brain / plasma ratio > 0.5
30
Determination of efficacy in vivo model (0.3-10 mg/kg po.) Go if:< similar or better than xyz reference compound
15
32
Screening cascade III
Tertiary screen Determination of bioavailability & brain penetration Go if: oral bioavailability > 20 % Preliminary cardiovascular study - effects on MABP and HR (in anesthetised rabbits) - effects on hERG channels (Langendorff preparation) Broad receptor profiling … …
Flow diagram
Cpds/ year
8
2
33
Screening cascade optimálás Célja a screen rendszer hatékonyabbá, megbízhatóbbá tétele, az átfutás gyorsítása. Nice to know Sexy science Majd meglátjuk ?
Minden elemhez döntés kapcsolódik ? Minden elem szükséges ? Hol a legnagyobb a kiesési ráta ? Hol vannak a legnagyobb költségek? Hol vannak a leghosszabb várakozási idők ? Megbízhatóak az elemek ? Reduce Refine Állatvédelem (3R)
Replace
34
A fejleszthetőség kérdései „Drugability”
35
A bsorption - felszívódás D istribution - eloszlás M etabolism - lebomlás
E limination - kiürülés 36
Klinika jelölt molekulákkal szemben General issues támasztott követelmények Compound must have clear clinical indication Compound must be commercially attractive Compound must have strong patent position Compound must have good developability characteristics Compound must have well understood mechanism of action - relevance to man
Specific issues Interaction with relevant human protein High selectivity (100 fold) for target Pharmacological activity at least in one relevant animal model Comparative evaluation of competitive products Lack of pharmacodynamic tolerance after repeated administration Full receptor profile identified (no adverse interactions) Acceptable duration of action in at least one animal species Bioavailability > 20 % in plasma and or target tissue Low variability in ADME Evidence of the metabolic fate of the compound Acceptable level of protein binding No induction of cytochrome P450 enzymes on repeated dosing Absence of undesirable side effects No genotoxic potential Initial target organ toxicity (at least 4-day toxicity study) Adequate structure-activity relationship to ensure that the best compound has been selected Active enantiomer selected Acceptable physicochemical properties Identification of pharmaceutically acceptable salt Viable large scale synthesis Likely clinical dose selection
Pharmacology
PK TOX CMC 37
Az IB tartalomjegyzéke 1. 2. 3. 4. 4.1. 4.2. 4.3. 4.3.1. 5. 5.1. 5.1.1. 5.1.2. 5.1.3. 5.1.4. 5.2. 5.2.1. 5.2.2. 5.2.3. 5.2.4. 5.2.5. 5.3. 5.3.1. 5.3.2. 5.3.3. 5.3.4. 5.3.5. 5.3.6. 5.3.7. 5.3.8. 6. 7.
TABLE OF CONTENTS SUMMARY INTRODUCTION PHYSICAL, CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL PROPERTIES Chemical description Physical and chemical properties of the drug substance Pharmaceutical characteristics Formulation for the clinical studies PRECLINICAL STUDIES Pharmacology Primary pharmacology Secondary pharmacology Safety pharmacology References Pharmacokinetics and Metabolism Absorption Distribution Metabolism Elimination References Toxicology Single dose studies Repeat-dose studies Carcinogenicity Special Studies Reproductive Toxicity Genotoxicity Discussion/Conclusion References CLINICAL STUDIES Summary of Data and Guidance for the Investigator
Terjedelem: 40-50 oldal 38
Biologikumok kutatása
39
Tudományos peremfeltételek és eredmények • Védőoltás • Genetika és klónozás • Immunológia • Hibridoma technológia kidolgozása 1975 • Rekombináns Inzulin 1980 • Rituximab 1997
Az emberi fehérjét kódoló gén beültethető Élesztő
Mikroorganizmusokba Emlős sejtvonalakba E.Coli
Állatokba, növényekbe
Tg kecske
Rízs
40
Fehérje előállítás mikrobiális
E.Coli, élesztő
viszonylag egyszerű fermentáció, gyors növekedés, magas titer 20-1000 L fermentor kapacitás elegendő, olcsó
emlős sejtes
CHO sejt, (rovar sejt …)
komplikált, érzékeny fermentáció lassú növekedés relatíve alacsony titer – 1-10m3 bioreaktor magas költség
A jelenlegi szabályozás szerint az F3 mintát a végleges gyártóhelyről kell szállítani !
41
A protein gyógyszerek Előnyök
Hátrányok
Fehérje deficitek egyszerű megoldása
Csak extracelluláris targetek
Nagy molekula méret, nagyon szelektív kötődés, fehérje-fehérje kölcsönhatás jó befolyásolhatósága
Nincs vér-agy-gát penetráció
Kedvező mellékhatás profil
Állatmodellek relvanciája alacsony Immunogenitás ! Neutralizáló antitestek
Inkurábilis betegségek megoldásának lehetősége
Nehéz, érzékeny és drága gyártás. Magas beruházási költség
(Esetleg MAB fragmensek ?)
Fermentációs technológiák gyors fejlődése ezen segíthet.
A terápiás fehérjék sokfélesége. Személyre szabott gyógyszer ??
A termék tárolásakor és szállításakor gyakran hűtőlánc szükséges
Glikozilálással igen erősen megnyújtható életidő
Nehézkes, kényelmetlen adagolás
Szabadalmi védelem kiterjed a koncepcióra és a technológiai platformra
Nagyon igényes analitika !
42
Monoklonális antitestek (MAB) vs. NCE Nagyon széles target választék
Kifejleszthetők bármely antigénnel, vagy olyan targettel szemben, amelyhez kismolekulás gyógyszer nem köthető De: igen-nem jellegű válasz !
Farmakokinetika Megfelelő glikolizációs védelem mellett (és amennyiben nem vált ki ellenanyag képződést) hetekig fennmaradhatnak a keringésben. Ez ritkább adagolást jelent és kompenzálhatja a parenterális bejuttatás kényelmetlenségét. Denosumab évente 2 injekció
Szabadalmi védelem
Nem csak a MAB maga, de az előállítási platform is szabadalmakkal védhető, ez erősíti az originátorok pozícióját. A bioszimiláris MAB-ok kifejlesztésének útja kísérleti fázisban van.
Miért nem használjuk a biogenerikum kifejezést ? 43
Az antitest Egy adott klónhoz tartozó B lymphociták azonos antitesteket termelnek (monoklonális antitest, MAB), amelyek azonos antigénnel, azonos módon lépnek rakcióba.
Complement kötés Killer sejt, macrophag… kötés
IgD és IgM: B sejthez kötődö, B sejt aktiváló immunglobulin IgE, IgA és IgG: szekretált, szabad immunglobulinok 44
Monoklonális antitestek működési mechanizmusai
Fehérje antagonisták, agonisták Célfehérjéhez specifikusan kötődve szignál utat blokkolnak, vagy serkentenek (pl. növekedési faktor gátlás) „Drug-delivery” (conjugált MAB) Daganatos megbetegedésben MAB-hoz kapcsolt citosztatikus ágensek: MAB-citosztatikum, MAB-toxin (CD-19 ricin) MAB-radioizotóp (Yttrium CD-20 antitest, Zevalin) MAB-prodrug aktiváló enzim Célzott immun válasz Immun effektor mechanizmus bekapcsolás (sejtes, vagy complement) 45
Herceptin MAB hatásmechanizmusa Herceptin Mab selectively targets the extracellular domain of the HER2 protein
Növekedési faktor cél receptorok: HER1: cetuximab (Erbitux) HER2: trastuzumab (Herceptin) VEGFR: bevacuzimab (Avastin)
Inhibites growth factor activity, and Binds immune cells targeting cancerous cells
46
A eredeti MAB K+F folyamata Irodalom elemzés, biológiai koncepció, alapkísérletek, versenytársak, szabadalmak Állatok immunizálása Hibridoma izolálás Humanizáció, expresszáló sejtek szelekciója, sejtbank Sejttenyészet, fehérje izolálás és tisztítás, módosítás InVivo proof of concept Preklinikai fejlesztés Első humán kipróbálás (egészséges) önkénteseken
Alapkutatás
I
HI
Tervezés, Fehérjegén előállítása
HU IZ P PF
F1
Reg
ÁR
Klinikai hatékonyság bizonyítása, dózis választás
47
F2
F3
Hybridoma előállítás
Immortalizált, mesterséges táptalajon életképes
Ellenanyag tetmelő B sejtek
Egy edény, egy sejt
Nem fúzionált sejtek elpusztulnak Monoklonális sejtvonal
Sejtbank, továbbtenyésztés
48
Hybridoma technológia 1975
Niels K. Jerne angol
Georges J.Köhler német
César Milstein argentin
Orvosi Nobel díj 1984. "for theories concerning the specificity in development and control of the immune system and the discovery of the principle for production of monoclonal antibodies".
49
Humanizálás (chimerizációval, vagy CDR grafting technikával) Az egérben létrehozott MAB immunogenitásának csökkentésére. Ennek hiányában a 80-as években a terápiában használt MAB-ok-nál a betegek kb. felében HAMA (Human Anti-Murin Antibody) válasz lépett fel és okozott súlyos komplikációkat.
Tisztán egér
Chimera
(xi szótag, pl. cetuximab)
Tisztán humán
50
World market of biotechnological products
Growth rate of the world pharma and biotech. market: 900
+7,2%
+6,8%
+6,6%
+4,8%
+3,0%
800 700
b n U S D
600 500
400 300 200 100
+13%
+17%
+13%
+cc. 10%
0 2005
2006
2007 Biotech
2008
2009
Egyéb
The global biologics industry has grown more rapidly than the global pharma industry. Biologics industry is expected to grow by 9,3% for the period of 2009-15. Source: IMS, GBI Research 2010
Elemzői prognózis egyes piac szegmensek várható növekedéséről
DataMonitor Jan. 2009
The increased genericization of primary care drugs, President Obama’s healthcare proposals to drive up the use of generic drugs, and the imminent patent cliff of 2011, all mean that niche, secondary care markets are set to offer Pharma key growth potential in the future, offsetting these resistors.
Key advantages of targeting secondary care, niche markets include: – most drugs only work in approximately 50% of patients – smaller sales forces required – maximizes time at market – niche drugs can offer a cost saving to payers 52
Költség és kockázat
53
Példa a K+F költség megoszlásra (Σ: 255 mUSD)
Chemistry Pharmacology Toxicology CMC, formulation Clin pharmacology Clinical
15 mUSD
P2
P3
60 mUSD
180 mUSD
vs.
240 mUSD
54
Decreasing output, increasing RnD costs: Innvation gap Bil USD 60
50
40
30
20
10
0
26 new products approved by the FDA in 2009
55
A gyógyszer K+F kockázatai Kockázat Tudományos Fejlesztési
Jogi
Regulatory
Kritikus kérdések Hitelesítve van a molekuláris target ? Tudunk megfelelő molekulát azonosítani ? Rendelkezésre állnak a források ? Bizonyítható a klinikai hatékonyság és biztonságosság ? SoC termékkel szemben is ? Van érvényes szabadalmunk ? Meddig ? Biztonságos ? Termék felelősség Megkapjuk a forgalombahozatali engedélyt?
Piaci
Milyen térítési árat kapunk ? Meg tudjuk győzni az opinionleadereket és betegeket ?
Gazdasági
Milyen forgalmat/nyereséget érünk el ? RoI ?
TB
SoC: Standard of care
56
Reasons for RnD project losses
57
Phase II failures Results from 108 failed studies between 2008-2010 Translational medicine, Biomarkers
Rational indication selection
Strategic 29 %
strategic
safety
Efficacy 51%
PK efficacy
Safety 19 % Safety conscious RGH compound selection Source: Nature Review Drug Discovery Vol 10 May 2011
58
A magyar gyógyszeripar rövid története BME Szerveskémiai Tanszék 1913
GYKI 1950
Alkaloida Morphin ext. 1927 1925
Biogal 1912 Human 1912 Chinoin
Sun Pharma Maripen 1972
NoSpa
Gedeon Wander Richter 1913 1901 Kalmopyrin
Név változás EGIS
Tolperison 1958
1911
10
20
30
Teva
Diftéria oa. 1938
1910
1900
Talampanel
40
50
60
Selegilin
SanofiAventis
Tofisopam
Servier
Richter
Vinpocetin 1964
70
80
Richter Gedeon 1900
90
2000 év 59
Köszönöm a figyelmet
60
Irodalom Semmelweis Orvostörténeti Múzeum T. Kennedy: Pharmaceutical project management, 2008, ISBN: 13-978-0-8493-4024-6 J.A.DiMasi et al.: The price of innovation: new estimates of drug development costs 2002 E. Friedell: Az újkori kultúra története, 1998 Guidance for Industry and Raview Staff Target Product Profile A strategic Development Process Tool Draft Guidance FDA, March 2007 R. Seethala et al.: Handbook of drug screening 2009, ISBN: 13-978-1-4200-6168-0
61
Háttér
62
A molekuláris célpont kiválasztása előtt … Jó tudni: Kategória
Érintett molekuláris célpontok száma
Ma ismert gyógyszerek
500
Lipinsky szabályokat követő gyógyszerek 10 uM alatti kötési potenciál
400
Receptköteles gyógyszerek 100 legnagyobb forgalmú gyógyszer 200 legnagyobb forgalmú gyógyszer
100 43 47
120
Különféle becslések szerint a fehérje célpontok száma 500-1500 között van. Egy fehérjén ugyanakkor több támadáspont is63lehet.
Jó tudni:
A 100 legnagyobb forgalmú gyógyszer megoszlása a molekuláris targetek szerint (2002)
Atorvastatin Simvastatin Celecoxib
NHR: nuclear hormon rec.
Olanzapin
DDT Vol. 10 No. 15 Aug 2005 U.Betz
64
Drugs launched (%)
A molekuláris targetek %-os megoszlása az egyes indikációs területeken
Anti-infective GPCR
Enzyme
DDT Vol. 10 No. 15 Aug 2005 U.Betz
Protease
Cancer CNS Therapeutic area Ion channel
Carrier
CV
Nuclear hormon rec
Other 65
Biologikumok kutatása
66
Biomarker “as cellular, biochemical, and molecular (including genetic and epigenetic) characteristics by which normal and/or abnormal processes can be recognized and/or monitored as an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to a therapeutic intervention.”
A biomarker egy sejtes, biokémiai, és molekuláris jellemző, amely révén a szervezet fiziológiás és/vagy patofiziológiás folyamatai felismerhetők, és/vagy monitorozhatók. A biomarkerek indikátorként szolgálnak a normális, vagy kóros biológiai folyamatokhoz, vagy farmakológiai válaszhoz. A biomarkerek biológiai mintákból (szövetekből, sejtekből, testfolyadékokból ) mérhetők meg. Újabban a biomarkerek közé sorolják a képalkotó eljárásokkal készült felvételeket is, amelyek ugyancsak megmutatják a szervezet normális, kóros, vagy terápiás beavatkozás által módosított állapotát.
67
Biomarkerek csoportosítása
Diagnostic
Clearly depicts the people [with active disease] from the healthy control
Prognosztic
Should be elevated in the patients with a bad prognosis and it should be very early elevated in the disease course
Surrogate
Biomarker also needs to be modifiable by treatment
68
Biomarkerek a reumatológiában
Az ideális biomarker: Genomic markers
Imaging markers Radiography MRI Ultrasound
Biomarkers in Rheumatology
Bone, cartilage and synovial markers
Autoantibody, cytokine, cellular, acute phase reactant biomarkers
•
it must be easily obtained from patients, through a blood test, urine or saliva sample;
•
that the biomarker correlates closely with outcomes and disease activity, such as the disease activity score (DAS);
•
that once out of the body the biomarker is stable;
•
no influence on biomarker levels from confounders.
Soluble biomarkers
69
Breakthrough innovations COX inhibitor
Beginning of the modern drug industry
Acetophenetidin
1887
COX inhibitor
The beginning of Aspirin®
Acetylsalicylic acid
1897
GABA A alpha agonist
The first modern hypnotic
Barbiturates (Veronal)
1903
Cell-wall synthesis inhibitor
The first modern antibiotic
Penicillin
1941
Dihydrofolate reductase inhibitor
Anti-cancer drug
Methotrexate
1948
NHR agonist
First synthetic NHR agonist
Cortisone
1949
Monoamine oxidase inhibitor First dopamine antagonist
First neuroleptic agent
Chlorpromazine
1952
Na+
Diuretic
Thiazides
1958
GABA-receptor agonist
Tranquilizer
Benzodiazepines (Diazepam)
1960
Ca²+-channel blocker
First Ca2+-channel blocker
Verapamil
1963
ß-adrenoceptor antagonist
First ß-blocker
Pronethalol
1967
H2 receptor blocker
First anti-histamine ulcer treatment
Cimatidine
1977
ACE inhibitor
First ACE inhibitor
Captopril
1981
Insulin
First recombinant protein drug
Humulin®
1982
DNA-gyrase inhibitor
Quinolone antibiotic
Ciprofloxacin
1986
HMG-CoA reductase inhibitor
First stain
Lovastatin
1987
Reverse transcriptase inhibitor
First anti-HIV drug
Zidovudine (AZT)
1987
AMPA agonist
First anti-Alzheimer’s disease drug
Aniracetam
1993
Anti-CD20
First anti-cancer monoclonal antibody
Rituximab
1997
COX-2 inhibitor
First selective COX-2 inhibitor
Celecoxib
1999
Anti-CD33+ enediyne antibiotic
First antibody- targeted cancer chempterapy
Gemtuzumab ozogamicin
2000
BCR-Abl kinase inhibitor
First anti-cancer kinase inhibitor
Imatinib
2001
M3 antagonist
First spcific COPD drug
Tiotropium
2002
IgE blocker
First anti-asthma antibody therapy
Omalizumab
2003
Anti-EGFR
First anti-EGFR antibody
Cetuximab
2003
Anti-VEGF
First angiogenesisi inhibitor
Bevacizumab
and CI transporter blocker
702004
