Az endometriosis vizsgálata a molekuláris képalkotás eszközeivel a nukleáris medi

Az endometriosis vizsgálata a molekuláris képalkotás eszközeivel a nukleáris medi Szerző:dr. Kócsák Elvira, dr. Tándor Zoltán, dr. Kajáry Kornélia, dr. Gombos János www.radiologia.hu

Az endometriosis lényege, hogy funkcionáló méhnyálkahártya-szigetek, endometrialis mirigyek és stroma, valamint hemosziderin jelennek meg az ovariumokban, a kismedencében, ritkábban egyéb szervekben. Pelvicus hegesedést, adhéziókat, krónikus fájdalmat, infertilitást okozhat. Az endometriosis a reprodukciós korban lévő nők betegsége, leggyakoribb 30-40 éves kor között. Előfordulását illetően csak becslések vannak, amelyek szerint a fogamzóképes korú nők 1-2%-ában megtalálható. A meddő nők 15-20%-ában, illetve tisztázatlan eredetű meddőségek 70%-ában fordul elő (1).

Az endometriosis patogenezise Bár az endometriosis több mint 100 éve ismert, patogenezise a mai napig nem teljesen tisztázott. Az implantációs vagy transzplantációs teória, amely retrográd menstruációt és életképes endometrialis sejtek megtapadását és növekedését feltételezi a méh üregén kívül, a jelenleg legelfogadottabb magyarázat a kórkép patogenezisére. A cadherinek és β1-integrinek elsősorban a késői lutealis fázisban lévő endometriumban detektálhatóak, ezek a molekulák szerepet játszhatnak endometrialis fragmentek megtapadásában a peritoneumon a retrográd menstruáció eredményeként. A szteroidhormonok az endometrioticus szövetek proliferációjában és növekedésében játszanak szerepet. Az ösztrogénreceptor expressziója szignifikánsan magasabb az ectopiás szövetek epitheliumában és stromájában, mint az eutop endometriumban a ciklus során. Az endometrioticus szövet növekedése és regressziója ösztrogéndependens folyamat. Az ectopiás implantátumok citokróm P450 aromatázt termelnek, amelyek az androgén-ösztrogén átalakulást katalizálják, így a lokális ösztrogéntermelés és a cirkuláló ösztrogének együttesen stimulálják a szövetek növekedését ösztrogénreceptorok közvetítésével. Egy másik elmélet szerint az immunrendszer is fontos szerepet játszik az endometriosis patogenezisében. A peritoneum megfelelő immunválaszának hiánya állhat a háttérben (2).Minden nőben a menstruáció alatt vér, valamint endometriumfragmentek kerülnek a petevezetékeken keresztül a hasüregbe. Egészséges nőkben ezek a sejtek az apoptózis során elpusztulnak és az immunrendszer sejtjei (a makrofágok) eltávolítják őket, így endometriosis nem alakul ki. A nők körülbelül 10%-ában az előbbi funkciók károsodnak, a transzplantált sejtek túlélnek és megtapadnak, majd endometrioticus laesiókat alkotnak. Ez a folyamat valószínűleg genetikailag meghatározott (az endometrialis sejtekben csökken a proapoptotikus gének expressziója) vagy az immunrendszer szerzett károsodása okozza. Az endometrioticus laesiók kialakulása után azok ösztrogént és számos proinflammatorikus molekulát szekretálnak; többek között az interleukinek (IL-6 és -8), növekedési faktorok és angiogenetikus faktorok (VEGF-A: vascular endothelial growth factor A) koncentrációja megemelkedik a peritonealis folyadékban (3).Ezek a molekulák fontos szerepet játszanak a betegség tüneteinek és szövődményeinek kialakulásában. Egy harmadik teória lényege a Müller-cső embrionális maradványainak túlélése, amelyek megőrzik proliferációs képességüket, ezáltal izolált endometriosis forrásai lehetnek. Feltételezhető, hogy az embrionális fejlődés során kialakult vagy öröklődő defektusok hatására ezeknek a sejteknek a migrációja és differenciációja kóros vagy inkomplett lesz, valamint később olyan hatásokra, mint például az ismétlődő gyulladások vagy hormonális stimuláció, endometrialis vagy endometriumszerű sejtekké alakulnak. Mivel az endometriosis multifaktoriális betegség, a fenti kórformák kiegészíthetik, de semmiképpen sem zárják ki egymást.

Az endometriosis diagnózisa Az endometriosis diagnózisa bizonytalan mindaddig, amíg azt laparoszkópia útján nem igazolják szövettani mintavétel alapján. Jelenleg a laparoszkópia a legspecifikusabb és legszenzitívebb módszer a betegség diagnózisára és monitorizálására. Azonban a mikroszkopikus vagy okkult endometriosis rejtve maradhat, a diagnosztikus célból laparoszkópián átesett betegek kétharmada pedig nem szenved endometriosisban. A hasi sebészeti beavatkozások potenciális veszélyei miatt szükség lehet egy új, noninvazív diagnosztikus módszer kifejlesztésére.A hagyományos képalkotó eljárások (ultrahang, CT, MR) nem helyettesítik a laparoszkópiát a betegség definitív diagnózisára vagy a kiterjedés megállapítására (4), negativitásuk nem zárja

Oldal 1/10


ki a betegség jelenlétét. A jelenlegi gyógyszeres és sebészi terápia mellett ismagas a kiújulás valószínűsége. Az endometriosis nagyon aluldiagnosztizált betegség, a kialakulás és a pontos diagnózis között akár több év is eltelhet. A betegség kutatásának egy új kihívása olyan noninvazív diagnosztikus módszer megtalálása, amely műtét nélkül hozzásegítene a definitív diagnózishoz, illetve a kezelés eredményességéről vagy a recidíváról nyújtana felvilágosítást. Az endometriosis molekuláris alapjainak megismerése – amelyhez kiváló segítséget nyújtanak a nukleáris medicina módszerei – jelentősen hozzájárulhat diagnosztikájának és terápiájának jövőbeli fejlődéséhez. Az alábbiakban az erre vonatkozó kutatások eredményeit szeretnénk bemutatni a nukleáris medicina szemszögéből, olyan biológiai folyamatokra helyezve a hangsúlyt, amelyek a molekuláris képalkotás célpontjai lehetnek, és biztonságos, noninvazív diagnosztikus vizsgálatok, valamint innovatív terápiás eljárások kifejlesztéséhez vezethetnek.

Röviden a nukleáris medicináról A nukleáris medicina nyílt radioaktív izotópokkal végzett orvosi diagnosztikai, terápiás és kutatótevékenység. Az alkalmazott radiofarmakonok, radioizotóppal jelölt szerv-, szövet- és funkcióspecifikus vegyületek, amelyek a vizsgálandó szervben, szövetben – fizikokémiai tulajdonságuknak megfelelően – elektíven dúsulnak, majd a jelölésükre használt radioizotóp sugárzása megfelelő műszerrel (szcintillációs detektorok és megfelelő elektronika segítségével) érzékelhető, szervezeten belüli térbeli eloszlása, illetve időbeli változása leképezhető, vizsgálható. Segítségükkel noninvazív módon tekinthetünk be a szervezet biokémiai folyamataiba, így a betegségek kórélettani alapjai jobban megismerhetőek, diagnózisuk korábban és pontosabban állapítható meg. A radioizotópokkal jelölt biomolekulák alkalmazásával valósul meg a molekuláris funkcionális képalkotás és a molekuláris célzott radioizotópos terápiák. A radioizotóp-terápia során radioaktívan jelzett anyag az elpusztítandó sejtbe vagy közvetlen közelébe kerül és ott lokálisan fejti ki hatását. A terápiát általában béta- (esetleg alfa-) sugárzó radionuklidokkal végezzük, mivel a béta-sugárzás döntően a kibocsátás helyének közvetlen környezetére (néhány mm-en belül) hat. Számos módszer kifejezetten költséghatékony és alkalmas arra, hogy csökkentse a feleslegesen elvégzett, drágább diagnosztikai vagy terápiás beavatkozások számát. A nukleáris medicina jövőjét többek között a radiofarmakológia fejlődése és a hibrid képalkotó berendezések (SPECT-CT, PET-CT, PET-MRI) elterjedése határozzák meg. Az utóbbiak patobiológiai, patofiziológiai és anatómiai információkat is nyújtanak egyidejűleg, ezzel növelve egymás diagnosztikai értékét. Molekuláris alapú képalkotásnak, illetve molekuláris célpontú terápiáknak azokat a módszereket nevezzük, amelyek az élő szervezet molekuláris-biokémiai folyamatain alapulnak (5).

Molekuláris alapú képalkotási módszerek A 99mTc-glutamát peptid 3-aminoetil-ösztradiol felvételének vizsgálata Az emlőkarcinómás betegek ösztrogénreceptor-státusának vizsgálatára Takahashi és munkatársai fejlesztettek ki egy

metastabil technéciummal (99mTc) jelzett ösztradiolszármazékot, mivel ez az izotóp olcsó és könnyen elérhető, a származék

pedig vízoldékony (6); ezt az ösztradiolt egy poliglutamát peptidhez (GAP) kapcsolták, amely kelátot képez a 99mTc-mal, az

így létrejövő 99mTc-glutamát peptid 3-aminoetil-ösztradiol (99mTc-GAP-EDL) alkalmas képalkotásra (SPECT vagy planáris gamma-kamera segítségével) és radioterápiás célokra is. A kutatók azt is felfedezték, hogy a molekula alkalmas az endometriosis detektálására is nyúlmodellben a funkcionális ösztrogénreceptorok kimutatásával egy ösztrogénreceptor mediálta folyamaton keresztül (7).Mivel ezek az állatok nem menstruálnak, spontán nem fejlődik ki bennük az endometriosis. Ezért humán endometriumot, illetve endometrioticus laesiókat implantálnak intraperitonealisan vagy subcutan (8). Miután az uterus szövetének egy darabját a peritoneumfalba ültették, nyolc héttel később a 99mTc-GAP-EDL intravénás beadása után

0,5-2 óra múlva, valamint 68-galliummal (68Ga) jelölt GAP-EDL szintén intravénás beadása után 45 perccel szcintigráfiás

Oldal 2/10


68 képek készültek. A Ga-GAP-EDL vizsgálatban tamoxifent is használtak, amely egy szelektív ösztrogénreceptor-modulátor,

és blokkolja az ösztrogén kötődését a receptorokhoz. Az uterusról, ovariumokról és az implantátumok boncolási mintáiról

készült szcintigramok emelkedett 99mTc- és 68Ga-GAP-EDL-felvételt mutattak a környező szövetekhez képest. Mikroszkópos vizsgálatok igazolták a radiofarmakonok akkumulációját a mikroinvazív endometrium szöveteiben. Tamoxifenblokkolás után az endometriumgraftok nem ábrázolódtak. Mindez azt bizonyítja, hogy a radioizotópos módszerek nagyon hasznosak az ösztrogénreceptor-status feltérképezésére, mivel a használt ágensek specifikusan kötődnek targetjeikhez.

Radioimmunoszcintigráfia A módszert eleinte tumorok képalkotására és terápiájára fejlesztették ki, de potenciálisan alkalmas lehet az endometriosis detektálására és terápiájára is. A módszer során rágcsálókban specifikus antigének ellen termeltetett monoklonális antitesteket (mAb), illetve Fab’fragmenteket használnak, amelyeket radioizotópokkal jelölnek: I-123 (jód-123), In-111 (indium-111), 99m-Tc (metastabil technécium-99), I-131 (jód-131), Y-90 (ittrium-90). Az antitestfragmentek szöveti penetrációja jobb az intakt IgG-hez képest, kisebb HAMA- (human anti-mouse antibodies) reakciót okoz, a kisebb méret miatt kevesebb ideig marad az adott szövetben. A kiméraantitestek, amelyek „humanizált” monoklonális antitesteket tartalmaznak, kevésbé immunogének (9). A diagnózis, prognózis és lehetséges terápia kifejlesztésére hasznos lehet egy, az endometrioticus szövetek által szintetizált fehérje izolálása, amelynek segítségével speciális „antiendometriosis”-antitest fejleszthető ki. Az endometriosis vizsgálatának egyik lehetősége az EPO (eozinofil-peroxidáz) antigénben rejlik. Az EPO egy intracelluláris enzim, amely eozinofilokból szabadul fel azok degranulációja során (10). Ezen degranulálódó sejtek megtalálhatók számos lymphomában, emlőkarcinómában és nőgyógyászati tumorokban is (11). A normális humán endometriumban az eozinofilakkumuláció és -degranuláció csak a menstruáció előtt és alatt zajlik, amelyet részben az ösztradiol szabályoz (12). Az anti-Epo mAb-egerekbe injektált humán degranulált eozinofil sejtekhez és számos humán tumorsejthez kötődik (13). Eltekintve a radiofarmakon egy csekély nem specifikus májfelvételétől, egyéb hasi és kismedencei szervekben nem dúsul (11). Egy tanulmányban az endometriosisspecimenek 87,5%-a tartalmazott EPO-t immunohisztokémiai vizsgálat során, míg a normális proliferatív endometriumok nem tartalmaztak EPO-t, a normális szekretoros endometrium 30%-a volt gyengén pozitív EPO-ra (14). Egy másik tanulmányban a normális petevezetékek és posztoperatív adhéziós hegszövetek, valamint két gyulladásos szövet (krónikus salpingitis és appendicitis) is negatív lett anti-EPO-antitestekre (15). Az eozinofilok szerepe az endometriosisban még nem teljesen tisztázott. Feltételezhetően fontos szerepük van a sejtek közötti kapcsolatok, a vascularis remodelling folyamatában, valamint fiziológiás repair folyamatokban is. Fontos lenne tisztázni a szteroidhormonok, ösztrogén és progeszteron hatását a kemokinek és így az EPO expressziójára a menstruációs ciklus során, mivel ez meghatározhatná az endometrioticus szövetek anti-EPO-antitestekkel történő jelzésének optimális időpontját a ciklus során, minimálisra csökkentve a normális endometrium felvételét. Mivel az ectopiás endometriumszövetek ciklusa általában nincs összhangban a normális endometrium ciklusával, az optimális jelölést elsősorban a normális endometrium ciklusához kell igazítani, amikor is az EPO koncentrációja elhanyagolható (15).

Radioimmun-vezérelt sebészet Az antigén-antitest kötődésen alapuló módszer a betegség kiterjedésének műtét közbeni meghatározására használható („staging”). Segítségével nem tapintható szövetek (microdisseminatio) azonosíthatók, a reszekció kiterjesztése pontosítható, detekálhatók és eltávolíthatóak a multiplex extrauterin laesiók (16). A radioizotópos sebészet egyik legfontosabb technikai alapfeltétele a műtét közben alkalmazható kézi gamma-detektor, az úgynevezett gamma-szonda.

Az angiogenezis leképezése

Oldal 3/10


Az angiogenezis ischaemiás sérülések után bekövetkező természetes gyógyulási mechanizmus érújdonképződéssel. Egy komplex, többlépcsős jelenség, amely magában foglal stimuláló és növekedési faktorokat és sejtek közötti interakciókat. Azok a molekuláris folyamatok, amelyek elindítják az angiogenezis folyamatát, kiváló célpontjai a molekuláris képalkotásnak. Ilyenek többek között az integrinek, VEGF (vascular endothelial growth factor) -receptorok megváltozott expressziója (17). A 111-In-mal jelölt VEGF-121 hypoxia indukálta endothelialis sejt VEGF-receptorokhoz való specifikus kötődése ígéretes, de még további vizsgálatok szükségesek az angiogenezisreceptor-jelölés klinikai hasznának validálásához. Az integrinek alfa- és béta-láncból felépülő glikoproteinek. Fontos szerepük van az extracelluláris stimulusokra adott intracelluláris válaszban. A sejteknek az extracelluláris mátrix fehérjéihez történő adhézióját elsősorban a béta-1 alcsaládhoz tartozó integrinek befolyásolják. A béta-3 integrinalegység több fontos folyamatban, így az angiogenezisben vesz részt. Endometriosisban a hormonális státustól függetlenül expresszálódnak különböző integrinek. Az αv és β3 alegység a follicularis és szekretoros fázisban az endometrioticus szövetekben, valamint a follicularis fázis alatt az endometriosisban szenvedő betegek endometriumában is megtalálható. Az α3 alegység csak az endometrioticus laesiókban mutatható ki (18). Az αvβ3 integrin kiválóan használható target az angiogenezis és egyéb sejtproliferációval kapcsolatos folyamatok leképezéséhez. Mechanikai sérülés vagy immunválasz indukálta vascularis remodelling során az αvβ3 integrin upregulálódik és aktiválódik az átalakult artériák mediájában és a neointimában, a sejtproliferáció megjelenésével párhuzamosan. Autoradiográfiás tanulmányokban az RP748, amely 111-In-jelölt kinolon, egérmodellekben nagy affinitással és specificitással kötődik az aktivált integrinreceptorhoz, így jó nyomjelzője lehet a sejtproliferációnak a vascularis remodelling folyamatában (19). Azonban az integrinszignál in vivo vizsgálata egyelőre csak elméleti lehetőség.

A mátrix-metalloproteinázok aktivitásának leképezése A mátrix-metalloproteinázok (MMP-k) elsődleges biológiai szerepe az extracelluláris mátrix fehérjéinek proteolízise, így minden sejtvándorlással, szöveti átrendeződéssel, az extracelluláris mátrix átalakulásával járó biológiai folyamatban szerephez jutnak. Számos tanulmány szerint feltételezhetően az MMP-k valamennyi alosztálya szerepet játszhat az endometriosis kialakulásában (de elsősorban az MMP-1, -2, -3, -7 és -13), amelyek humán endometriumban, endometrioticus laesiókban, valamint kísérleti úton létrehozott endometrioticus laesiókban is expresszálódnak. Az úgynevezett csirke chorioallantoismembrán- (CAM-) modellben az MMP-k gátlása a menstruációs endometriumszövetekben hatékonyan csökkenti az endometriosisszerű laesiókat a CAM-ban. Endometriumszövet transzplantálása a csirkeembrió chorioallantoismembránjára endometriosisszerű laesiók kialakulását eredményezi, amely egy kiterjedt szöveti remodellinget igénylő folyamat. Így ez a modell alkalmas az MMP-expresszió és -funkció endometriosisban betöltött szerepének tanulmányozására (20). Egyéb folyamatok, mint például atherosclerosis kutatásában 99mTc vagy 111In által megjelölt tracereket fejlesztettek ki, amelyek az aktív MMP-k katalitikus doménjéhez kötődve alkalmasak az MMP-aktiváció in vivo leképezésére kisállat SPECT-CT segítségével. Az In-111-gyel jelölt nem specifikus MMP-inhibitor (111In-RP782) segítségével

feltérképezhetőek egérmodellekben az MMP-aktiváció időbeli változásai. A 111In-RP782 retenciója jól korrelál az MMP-aktivitással(21).

Az annexin-V expressziójának vizsgálata A membránok felépítésében részt vevő foszfolipidekhez tartozó foszfatidil-szerin az apoptotikus sejtek felszínén jelenik meg. Az annexin-V egy endogén protein, amelynek nagy az affinitása a sejtmembránhoz kötődő foszfatidil-szerinhez. Az annexin-V fehérje radioizotóppal (99mTc) jelölhető az apoptózis in vivo és in vitro vizsgálatához. Az annexin-V fehérje megkötése az apoptotikus sejteken gátolhatja a pusztuló sejtek prokoaguláns és proinflammatorikus hatását. Feltételezhető, hogy az apoptózis során felszabadult és a peritonealis folyadékban jelen lévő annexin-V kapcsolatban állhat az infertilitás kialakulásával.Szerepe az endometriosis patogenezisében még nem tisztázott. Nem zárható ki, hogy súlyos endometriosis esetén a szolúbilis annexin-V koncentrációjának csökkenése elősegíti a koagulációt és a gyulladásos reakciókat, amelyek fontos tényezők lehetnek a betegség tüneteinek és szövődményeinek kialakulásában (22). Az annexin-V minimális vagy enyhe endometriosis esetében upregulálódik a szekretoros fázisú endometriumon. Valószínűleg a sejtek proliferációjában és/vagy a

Oldal 4/10


sejtek mobilitásában játszhatnak szerepet, valamint metasztatizáló hatásuk is lehet, mivel a tumorok esetében az annexin-V kizárólag a perifériás, invazívan növekvő részekben expresszálódik (23). Az endometriosis bizonyos jellemzői a malignus betegségekhez hasonlítanak, mint az agresszív növekedés és a lokális infiltráció. Az annexin-V szerepet játszhat az endometrialis sejtek mesotheliumba történő korai inváziójában és a peritoneumfalhoz való kötődésében (24).

Az F-18-fluoroösztradiol felvételének vizsgálata A FES (16α-[18F]-fluoro-17β-ösztradiol) ösztradiolanalóg PET-tracer, és nagy affinitással kötődik az ösztrogénreceptorokhoz, ezért a [18F]FES-t és származékait elsősorban ösztrogénreceptor-pozitív tumorok, mint az emlőkarcinóma vizsgálatában használják (25). A normális endometriumban is akkumulálódik az endogén ösztrogén plazmaszintjétől és a menstruációs ciklustól függően. Nagyobb akkumuláció látható a menstruáció és az ovuláció idejében, kisebb halmozás látható a proliferatív és szekretoros fázisban. A származékok közül a 4-fluoro-11β-metoxi-16α-18F-fluoroösztradiol (4F-M[18F]FES) mutatja a legnagyobb átlagos uterusfelvételt egerekben (26). A 4FMFES mind pre-, mind posztmenopauzában lévő nőkben mutat ösztrogénreceptor mediálta uterusfelvételt. Endometriosisban magas FES-felvétel látható (SUV: standardized uptake value) >4), MRI-vel kiegészítve pedig nagyobb a vizsgálat diagnosztikus pontossága. A FES jól használható az endometriumhoz kapcsolódóginekológiai megbetegedések, tumorok differenciáldiagnosztikájára (27). Kevés eset ismert, amikor 18F-FDG (2-[18F] fluoro-2-deoxi-d-glükóz) PET-vizsgálat során detektálható az endometriosis (1. ábra). Általában az endometrioticus laesiók nem mutatnak FDG-pozitivitást.

1a.

Oldal 5/10


1 b. 1. ábra. Endometriosisszigetek a kismedencében a) transzverzális és b) coronalis 18F-FDG PET-CT metszetsorokon. A méh és a rectum között 50×57 mm-es, mellette kissé cranialisabban balra 50×50 mm-es folyadékdenzitású, cystosus képlet figyelhető meg. Ezek perifériáján minimális halmozás van, a szolid részleteknek megfelelően mérsékelt halmozás látható. A szolid részletekben észlelt halmozás mértéke körülbelül egyezik a méhben látható, fiziológiás halmozás mértékével. Az endometriosisszigetek nyilakkal jelölve, külön feltüntetve a fiziológiás halmozás az uterusban (Pozitron Diagnosztika Kft., Budapest)

Szomatosztatinanalógokkal végzett szcintigráfiás vizsgálatok A szomatosztatin egy 14 aminosavból álló kis peptidhormon, amely a hypothalamusban és a pancreasban termelődik. Gátolja a növekedési hormon, az inzulin, a glükagon és a gasztrin felszabadulását. A szomatosztatinreceptorok szerves membránglikoproteinek, amelyek a test számos szövetében megtalálhatóak. Az octreotid egy nyolc aminosavból álló szomatosztatinanalóg. Az In-111 kelátot képez az octreotiddal DTPA (dietilén-triamin-pentaecetsav) felhasználásával, az így előállított radiofarmakon az In-111 pentetreotid (OctreoScan). A tracer hatása a natív hormonhoz képest hosszabb (két-három óra, szemben a natív hormon két-három perces felezési idejével), mivel ellenáll az enzimatikus támadásoknak. A szomatosztatinreceptorok két altípusa, a 2 és az 5 jelezhető pentetreotiddal (28). Az octreotid jelölhető 68-galliummal is PET-vizsgálatokhoz, amelyek nagyobb felbontást és nagyobb szenzitivitást biztosítanak. Alessandro Fasciani és munkatársai írták le először az endometriosisban szenvedő betegek endometriumában és endometrioticus laesióiban szomatosztatinreceptorok (sst1, sst2 és a sst5) jelenlétét (29). Az sst2 és sst5 receptorokhoz nagy affinitással kötődő szomatosztatinanalógokkal végzett szcintigráfiás vizsgálatok mutatnak rá az octreotid endometriosis diagnózisában és új terápiás eljárások kifejlesztésében betöltött fontos szerepére. Mélyen infiltráló endometriosis által érintett nők szomatosztatinreceptor-szcintigráfiája során a fent említett vizsgálatban, az egyéb képalkotó vizsgálatok során igazolt nagyobb kismedencei laesiók ábrázolódtak az OctreoScan-en is. Az octreotid in vitro vizsgálata során a farmakon szignifikánsan gátolja a humán endometrialis stromasejtek (ESC) proliferációját és migrációját, ami azt feltételezi, hogy a szomatosztatinreceptorok szerepet játszhatnak az endometrialis sejtek proliferációjában és remodellingjében, valamint az endometriosis folyamatának progressziójában is. Az endometriosis kezelésére alkalmazott standard gyógyszeres kezelések gátolják az ovulációt. Ugyanakkor az endometrioticus szövetek szomatosztatinreceptor-tartalmán alapuló, új terápiás kezelések

Oldal 6/10


során a fiatal páciensek reproduktív képessége megtartott marad, számottevő mellékhatások nélkül. Az octreotid antiangiogén hatása is hozzájárulhat a betegség eredményes kezeléséhez (30). Új szomatosztatinalapú ígéretes radioligandok is léteznek, mint a DOTA-NOC-ATE ([1,4,7,10-tetraazaciklododekán-1,4,7,10-tetraecetsav [DOTA0],1-Nal3,Thr8]-octreotid), a

DOTA-BOC-ATE [DOTA0,BzThi3,Thr8]-octreotid) és a DOTA-TOC ([111In-DOTA,Tyr3]-octreotid), amelyek 111In, 90Y, 68

Ga és 177Lu-mal (lutécium-177) is jelölhetők (31, 32). Nagy affinitással kötődnek az sst2, sst3 és sst5 receptorokhoz, valamint közepes affinitással az sst4 receptorokhoz. Az [111In-DOTA]-NOC-ATE és az [111In-DOTA]-BOC-ATE diagnosztikus ágensként történő használata előre jelezheti sikeres alkalmazásukat, mivel az OctreoScan affinitása sokkal alacsonyabb az sst3 és sst5 receptorokhoz (33).

Összegzés A szcintigráfiás vizsgálatok olyan funkcionális információkat hordoznak, amelyek sokszor nem érhetők el más noninvazív vizsgálatokkal. Mivel a diagnosztikában használt legtöbb radiofarmakon effektív dózisa alacsony – például 99m-Tc nukliddal jelzett farmakonok alkalmazása során 10 mSv alatti (34) –, legtöbbjük rövid felezési idejű, ezért ezek alacsony expozíciót jelentenek, és a nukleáris medicina több mint öt évtizedes alkalmazása után sem ismertek a sugárzásból eredő mellékhatások. A sugárzásból eredő esetleges kockázat elhanyagolható a módszer diagnosztikus és terápiás előnyeihez képest. Költséghatékonyságuk miatt egyes esetekben csökkenthető az egyéb drágább diagnosztikus és terápiás eljárások száma. Egyes nőgyógyászati megbetegedések konvencionális megközelítésén túlmutató molekuláris képalkotás eszközeivel tehát új patofiziológiai jelentőségű diagnosztikus módszerek és innovatív terápiás eljárások kifejlesztése, bevezetése várható. A nukleáris medicina módszerei hatékony kiegészítői lehetnek a hagyományos terápiás, diagnosztikus eljárásoknak, valamint hozzájárulnak az endometriosis molekuláris alapjainak jobb megértéséhez, amely új diagnosztikus vizsgálatok és terápiás eljárások kifejlesztéséhez vezethet. Az endometriosisra leginkább specifikus, radioizotópokkal jelzett biomolekulákkal végzett vizsgálatok segítséget nyújthatnak, illetve kiválóan használhatóak lehetnének a korai és pontosabb diagnózisra, a terápia hatásosságának noninvazív monitorizálására, a prognózis becslésére, az operáció előtt (és alatt) a kiterjedés meghatározására, az extrauterin laesiók pontosabb lokalizációjára, illetve – a kockázat-várható haszon mérlegelése mellett – alkalmasak lehetnek lokális, célzott terápiára is. További in vitro és in vivo kutatások szükségesek azonban, hogy a molekuláris izotópdiagnosztika és terápia ezen ígéretes módszerei az emberi alkalmazásban rutinná váljanak.

Irodalom 1. Lampé L. Szülészet-nőgyógyászat. Budapest: Tankönyv Med Kiadó; 1981. p. 839-46. 2. Lebovic DI, et al. Immunobiology of endometriosis. Fertil Steril 2001;75(1):1-10. 3. Gazvani R, Templeton A.Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis. Reproduction 2002;123(2):217-26. 4. Blumenthal RD, et al. Unique molecular markers in human endometriosis: implications for diagnosis and therapy. Reproductive Medicine Review 2003;11:105-19. 5. Szilvási I. Nukleáris medicina. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 2010. 6. Takahashi, et al. Targeted functional imaging of estrogen receptors with 99mTc-GAP-EDL. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34(3):354-62. 7. Takahashi N, et al. Functional imaging of estrogen receptors with radiolabeled-GAP-EDL in rabbit endometriosis model.

Oldal 7/10


Acad Radiol 2007;14(9):1050-7. 8. Grummer R, et al. Peritoneal endometriosis: validation of an in-vivo model. Hum Reprod 2001;16(8):1736-43. 9. Juweid ME. Radioimmunotherapy of B-cell non-Hodgkin's lymphoma: from clinical trials to clinical practice. J Nucl Med 2002;43:1507-29. 10. Samoszuk, et al. Eosinophil peroxidase is detectable with a monoclonal antibody in collagen bands of unclear sclerosis Hodgkin’s disease. Lab Invest 1987; 56:394-400. PubMed ID:87171148 11. Samoszuk, et al. Eosinophils and human cancer. Histol Histopathol 1997;12:807-12. Pub Med, ID:97368550 12. Jeziorska M, et al. Mast cell and eosinophil distribution and activation in human endometrium throughout the menstrual cycle. Biol Reprod 1995;53(2):312-20. eScholarID:1d30297 13. Samoszuk, et al. Radioimmunodetection of degranulated human eosinophils in mice: a potential model for imaging Hodgkin's disease and other pathologic conditions. J Nucl Med 1991;32(1):89-94. 14. Rosalyn D. Blumenthal, degranulating eosinophils in human endometriosis. The American Journal of Pathology 156(5):1581-8. 15. Blumenthal RD, et al. Unique molecular markers in human endometriosis: implications for diagnosis and therapy. Expert Reviews in Molecular Medicine 2001;3:1-12. 16. Schneebaum S, et al. Clinical applications of gamma-detection probes – radioguided surgery. Eur J Nucl Med 1999;26:S26-35. PubMed ID:99218113 17. Sinuas A, et al. What is the role of molecular imaging in the magaement of cardiac disorders. Journal of Nuclear Medicine 2006;47:12. 18. Regidor PA, et al. Expression pattern of integrin adhesion molecules in endometriosis and human endometrium. Human Reproduction Update 1998; 4(5):710-18. 19. Sadeghi MM, Krassilnikova S, Zhang J, et al. Detection of injury-induced vascular remodeling by targeting activated alpha beta3 integrin in vivo. Circulation 2004;110:84-90. 20. Annemiek WN, et al. Inhibiting MMP activity prevents the development of endometriosis in the chicken chorioallantoic membrane model. Human Reproduction 2004;19(10):2180-87. 21. Jiasheng Zhang, et al. Molecular imaging of activated matrix metalloproteinases in vascular remodeling. Circulation 2008;11(19):1953-60. 22. Jerzak M, et al. Annexin-V in peritoneal fluid of women with endometriosis. Abstracts of the 19th Annual Meeting of the ESHRE. Madrid: 2003. p. 532. 23. Melle C, et al.Biomarker discovery and identification in laser microdissected head and neck squamous cell carcinoma with ProteinChip technology, two-dimensional gel electrophoresis, tandem mass spectrometry, and immunohistochemistry. Mol Cell Proteomics 2003;2:443-52. 24. Kyama CM, et al. Evaluation of endometrial biomarkers for semi-invasive diagnosis of endometriosis. Fertility and Sterility 2011; 95(4):1338-43.

Oldal 8/10


25. Zhao B, et al. Imaging surrogates of tumor response to therapy: anatomic and functional biomarkers. J Nucl Med 2009;50:239-49. 26. Bénard F, et al. [18F]fluorinated estradiol derivatives for oestrogen receptor imaging: impact of substituents, formulation and specific activity on the biodistribution in breast tumour-bearing mice. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 35(8):1473-9. 27. Hidehiko Okawaza et al. Evaluation of uterine endometrium related gynecological diseases using F-18 fluoroestradiol and PET. J Nucl Med 2006;47(Suppl1):318P. 28. Intenzo CM, et al.Scintigraphic imaging of body neuroendocrine tumors. Radiographics 2007;27:1355-69. 29. Fasciani A, et al. Overexpression and functional relevance of somatostatin receptor-1, -2, and -5 in endometrium and endometriotic lesions. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(12):5315-9. 30. Woltering EA, et al. Somatostatin analogs: angiogenesis inhibitors with novel mechanisms of action. Invest New Drugs 1997;15:77-86. 31. Heppeler A, et al. Radiometal-labelled macrocyclic chelator-derivatised somatostatin analogue with superb tumour-targeting properties and potential for receptor-mediated internal radiotherapy. Chemistry A European Journal 1999;5:1016-23. 32. De Jong M, et al. Yttrium-90 and indium-111 labelling, receptor binding and biodistribution of DOTA0, D-Phe1,Tyr3octreotide, a promising somatostatin analogue for radionuclide therapy. Eur J Nucl Med 1997;24:368-71. 33. Mihaela Ginj, et al. Preclinical evaluation of new and highly potent analogues of octreotide for predictive imaging and targeted radiotherapy.Clin Cancer Res 2005;11:1136-45. 34. Köteles Gy. Sugáregészségtan. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 2002. Absztrakt: Jelen összefoglaló közleményben a női infertilitás gyakori okai közé tartozó kórkép, az endometriosis vizsgálatának és terápiájának jövőbeli lehetőségeit, az erre vonatkozó kutatások eredményeit szeretnénk bemutatni a nukleáris medicina szemszögéből. Olyan biológiai folyamatokra helyezzük a hangsúlyt, amelyek a molekuláris képalkotás célpontjai lehetnek, és biztonságos, noninvazív diagnosztikus vizsgálatok, valamint innovatív terápiás eljárások kifejlesztéséhez vezethetnek. Az alábbiakban bemutatott módszerek jelenleg még kutatási stádiumban vannak, további in vitro és in vivo vizsgálatok szükségesek, hogy a nukleáris medicina ezen ígéretes módszerei az emberi alkalmazásban rutinná váljanak. Kulcsszavak: molekuláris képalkotás, radiofarmakon, endometriosis, ösztrogén, radioimmunoszcintigráfia, angiogenezis, mátrix-metalloproteinázok, annexin-V, szomatosztatin Article Title: Molecular imaging of endometriosis with the tools of nuclear medicine Abstract: In this summary article, we would like to introduce the future diagnosis and therapeutic possibilities for endometriosis, a frequent cause of women's infertility, from perspective of nuclear medicine. Furthermore, we also would like to present the related research, emphasizing on biological processes which could be the target of molecular imaging. These developments could lead to the development of safe, noninvasive diagnostic and innovative therapeutic procedures. The methods presented in this article are in research stage at present, further in vitro and in vivo tests are needed to prove the efficacy of these promising methods of nuclear medicine, in order to become a regular feature in human medicine. Keywords: molecular imaging, radiotracer, endometriosis, oestrogen, radioimmunoscintigraphy, angiogenesis, matrix-metalloproteinases, annexin-V, somatostatin

Oldal 9/10


Szerző munkahelye: dr. Kócsák Elvira, dr. Gombos János: Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Nukleáris Medicina Laboratórium/Borsod-Abaúj-Zemplén County Hospital and University Educational Hospital, Nuclear Medicine Laboratory; Miskolc,Dr. Tándor Zo Szerző e-mail címe: [email protected] Szerző levelezési címe: dr. Kócsák Elvira, Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Nukleáris Medicina Laboratórium; H-3501 Miskolc, Szentpéteri kapu 72–76.

Oldal 10/10

Az endometriosis vizsgálata a molekuláris képalkotás eszközeivel a nukleáris medi

Recommend Documents