2015/3-4
OSTEOLOGIAI KÖZLEMÉNYEK
61
Izomerő növelés és törésrizikó csökkentés: az aktivált D3 vitamin pótlás előnyei az időskori osteoporosis kezelésében Gaál János dr.
Debreceni Egyetem Klinikai Központ Belgyógyászati Intézet és Kenézy Gyula Kórház Reumatológiai Osztály
Összefoglalás: A szerző az aktivált D3 vitamin származékok adásának előnyeit tekinti át az időskori osteoporosis kezelésében. Ennek során részletezi az idősödő csontban lezajló élettani folyamatokat, különös tekintettel a formáció és a mechanostat funkció elégtelenségére. Ezzel kapcsolatban rámutat a D3 vitamin hatásának idős korban gyakori elmaradásának okaira és következményeire. Tárgyalja az aktivált D3 vitamin származékok csonttömeg növelő hatását női és férfi osteoporosisban, a biszfoszfonát kezelés elégtelen terápiás hatásának okait és kezelési lehetőségeit. Áttekinti az aktivált D3 vitamin származékok törési rizikót csökkentő hatását, az elesések jelentőségét illetve az elesések legfontosabb rizikófaktorait. Ezt követően elemzi az aktivált D3 vitamin származékok hatását az elesések legfőbb rizikófaktoraira, mint a csökkent alsó végtagi izomerő, az egyensúlyi és tartási zavarok valamint a kognitív rendellenességek. Végül összefoglalja az aktivált D3 vitamin származékok sejtszintű és szisztémás csonthatásait.
Increased muscle strength and reduced fracture risk – the benefits of supplementation with activated vitamin D3 in the management of osteoporosis in the elderly The author reviews the advantages of supplementation with activated vitaminD3 derivatives in the management of osteoporosis in the elderly. The physiological events occurring in the ageing bone are discussed with special emphasis on the insufficiency of the formation and of the mechanostatic function of bone. In this regard, the underlying causes and the consequences of the lack of vitamin D3 effects – which is common in old age – are highlighted. The positive effect of vitamin D3 derivatives on bone mass, the possible causes of and the probable remedies for the failure of bisphosphonate treatment are described. The mitigation of fracture risk by activated vitamin D3 derivates are enumerated along with the significance of falls and the most important risk factors for the latter. These include reduced strength of lower extremity muscles, impaired balance and posture, as well as cognitive dysfunction. The effects of vitamin D3 derivatives on the latter factors are analyzed. The paper is concluded by a summary of the cellular actions and of the skeletal effects of vitamin D3.
A
z életkor a csonttörések egyik legfontosabb, a csont tömegtől független rizikófaktora, ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy 50 év felett ugyanolyan csont denzitás mellett 10 évente megduplázódik a törési rizikó (Kanis J. A. et al. Osteoporos Int 2001; 12:417-427). A postmenopauzás osteoporosissal összehasonlítva az időskori csontritkulás számos eltérő jellegzetességgel bír. Ezek a molekuláris szinttől a celluláris szinten át a csont egészét érintő, morfológiai jellegű eltérésekben nyilvánulnak meg. A csökkent csontdenzitást elsősorban a
kortikális csont mennyiségének csökkenése okozza, a csont szerkezete megváltozik, a kortikális porozitás nő. A sejtek szintjén az öregedés alapvetően az osteoblastokból képződött és lakúnákba zárt osteocytákat érinti, melyek élettartama (különösen az alacsony turnoverű csontokban) megközelítheti az illető egyén életkorát, a csak néhány hét élettartamú osteoclastok esetében az életkornak nincs különösebb jelentősége. Az idősödő csontsejtek az oxidatív stressznek kevésbé képesek ellenállni, a károsodott mikroorganellumok, DNS és fehérjék eltávo-
62
OSTEOLOGIAI KÖZLEMÉNYEK
lítása defektívvé válik, a Wnt szignalizáció csökken, ezzel együtt nő a RANKL és a PPARγ expresszió. A kor előrehaladásával az endogén glukokortikoid termelés nő, a szexuál steroidok és a növekedés faktorok (legfőképpen az inzulinszerű növekedési faktor, IOGF) termelődése viszont csökken. Mindezek az eltérések a mesen chymális őssejtekből az osteoblaszt helyett az adipocyta irányú differenciálódást segítik. A felsorolt molekuláris, sejt- és szöveti szintű változások végül a csontformáció elégtelenségéhez, csökkent csont turnoverhez vezetnek, mely a csont mennyiségének csökkenésén túl az osteocyták lakúnáinak hypermineralizációját, úgyneve zetti „mikropetrózist” okoznak. Mindezeken túlmenően az osteoblast működés zavara az osteoclast működés zavarát is eredményezi, ami a csontszövet mikroszkopikus méretű töréseinek a „microckrack-eknek” a javítását rontja. Ezen folyamatok végül a csont fokozott törékenységét eredményezik (Almeida M. J. O’Brien C. A. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2013. 68(10):1197– 1208)
Az időskori osteoporosis jellemzői Időskorban csökken a calbindin-D9k-nak, a kalcium felszívódásban alapvető szerepet játszó fehérjének az aktivitása, egyes adatok szerint az intesztinális hámsejteknek a részleges kalcitriol rezisztenciája révén, az elégtelen kalcium ellátottság pedig szekunder hyperparathyreosishoz vezet, annak minden káros csonthatásával együtt (Almeida M. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2013;68.10):1197-1208. Gallagher J. C. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2013. 42(2):319-332.).
A D3 vitamin hatás elmaradásának okai dőskorban Az időskori izomerő csökkenés, a calcium felszívódásának korral járó elégtelensége illetve a gyakori szekunder hyperparathyreosis a D3 vitamin hatás idősekben való elmaradásának következményeként tekinthető. A D3 vitamin hatásának elmaradása részben az elégtelen D3 vitamin ellátottság (D3 deficiencia), részben az aktív D vitamin hatásának elégtelensége (calcitriol deficiencia) miatt alakul ki (Schacht E. J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2005; 5(3):273-284, Visser M. et al. J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2002; 57:326–332), ennek okait tüntettük fel az 1. ábrán.
1. ábra
vitamint+1000 mg kalciumot kapott. Minden beteg 25(OH)D3 vitamin szintje 75 nmol/l feletti volt a vizsgálatba való beválasztásakor. Az alfacalcidol csoportban a lumbális gerincen 12 és 18 hónap elteltével a BMD 2,33%-al illetve 2,87%-al növekedett, a D3 vitamin +calcium csoportban nem változott lényegesen (0,70,7%), a femurnyakon egyik terápiás csoportban sem volt kimutatható érdemi változás (2. ábra). Egy másik, 2007-ben publikált elegáns vizsgálatban (AAC-Alendronat-Alfacalcidol-Combined study) Ringe és mtsai 90 (57 nő és 33 férfi, 66 éves átlagéletkorú) beteget vontak be három, egyenként 30 fős csoportba az AAC vizsgálat keretében. Az A csoport betegeit 1 μg/nap alfakalcidollal + 500 mg/nap kalciummal, a B csoport betegeit 70 mg/hét alendronáttal + 1000 mg/nap kalciummal + 1000 NE D-vitaminnal, a C csoport betegeit 1 μg/ nap alfakalcidollal + 70 mg/hét alendronáttal + 500 mg/ nap kalciummal kezelték. A férfi és nőbetegek denzito metriával igazolt osteoporosisban szenvedtek és korábban legalább egy csigolyatörést szenvedtek el. A lumbális gerincen 2 év követés után az A csoportban 3%, a B csoportban 5,4%, a C csoportban 9,6%, míg a teljes csípőn a három csoportban 1,5% -2,4%-3,0% BMD
Az aktivált D3 vitamin származékok előnyös hatása a csonttömegre Nuti és mtsai 2006-ban közölték annak a multicentrikus kettős vak vizsgálatnak az eredményét, melynek során 148 senilis osteoporosisban szenvedő, 65 év feletti nőbeteget követtek 18 hónapon keresztül. A betegek közül 77 beteg napi 1 mcg alfacalcidolt, 71 beteg napi 880 NE D3
2015/3-4
2. ábra
2015/3-4
OSTEOLOGIAI KÖZLEMÉNYEK
63
3. ábra
4. ábra
növekedést találtak (Ringe J. D. et al. Rheumatol. Int. 2007. 27(5):425-434). Ugyanezen munkacsoport férfi osteoporosisban vizsgálta az alfacalcidol csonttömeg növelő hatását konvencionális D3 vitaminnal összehasonlítva (AIM studyAlfacalcidol In Men). Mindkét csoport egyenlő számú beteget tartalmazott, az egyik napi 1µg alfacalcidolt+500 mg kalciumot, a másik napi 1000NE D3 vitamint és 1000 mg kalciumot kapott. Az ágyéki gerincen 2 év követés után az alfacalcidol csoportban 3,2%, a D3 vitamin csoportban 0,8%, a teljes csípőn 1,9% versus -0,9% BMD változást tapasztaltak (3. ábra) (Rheumatol. Int. 2013; 33:637–643.) Richy és mtsai 2005-ben publikálták annak a metaanalízisnek az adatait, mely a jelentősebb adat bázisokat (Cochrane Controlled Trials Register, EMBASE, MEDLINE) 23 olyan tanulmányt tekintettek át, mely az aktivált D3 vitamin származékok és a konvencionális D3 vitamin BMD-re gyakorolt hatását vizsgálta mind primer, mind glukokortikoid indukálta osteoporosisban. A D3 analógok versus a D3 vitamin BMD-re gyakorolt hatásának mértéke (effect size /ES) 0,36 versus 0,17 volt, a kettő közötti különbség statisztikailag szignifikánsnak minősült (Richy Calcif Tissue Int 2005; 76:176–186).
thyreosisnak is, más részüknél a biszfoszfonát hatás elmaradásának oka nem ismert (Barone J. Am. Geriatr. Soc. 207; 55: 752 – 757). Annyi azonban bizonyos, hogy a biszfoszfonát hatás elmaradásához hozzájárul a csökkent izomerő/izomtömeg, mely a csontképzéshez szükséges mechanosztát funkció romlásával jár. Ezt a jelenséget vizsgáltuk saját munkacsoportunkkal. Ennek során 76 idős (70,52±8,2 év átlagéletkor) beteget (4 férfi, 72 nőbeteg) gyűjtöttünk össze, akik legalább 1 éven át adekvát (napi 400-1000 E D3 vitamin, 1000 mg calcium és heti 70 mg alendronát) terápia mellett axiális DEXA vizsgálat alapján >3% mértékben vesztettek csonttömegükből. A vizsgálatba bevett betegeknél az addig alkalmazott heti egyszeri 70 mg alendronát kezelést változatlanul hagyva a konvencionális D3 vitamin+ calcium kezelést napi 0,5 mcg alfacalcidollal (1αOH D3 vitamin) helyettesítettük. Az átlagosan 396,5±21,3 napig tartó, 70 mg/hét alendronát és napi 0,5 µg alfacalcidol kombinációjával végzett kezelés után az alkari BMD 0.007 g/cm2, a lumbalis gerinc (L1-4) BMD pedig 0,0115 g/cm2 értékkel növekedett (Gaál J. Rheumatol. Int. 2009; 30:25-31) (4. ábra). Schacht és mtsai 2007-ben nagy irodalmi összefog lalót tettek közzé, mely az alendronát és aktív D3 vitamin származékok kombinált hatását tárgyalja. Az áttekintés az eddigi vizsgálatok alapján azt a következtetést vonja le, hogy az aktivált D3 származékok és az alendronát additív pozitív hatásúak a BMD növekedés, a biokémiai markerek javulása, a törésredukció és az elesések számának csökkenése terén (Schacht J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2007; 7(2):174-184).
Az aktivált D3 vitamin származékok hatása a biszfoszfonátok ineffektivitása
(biszfoszfonát rezisztencia) esetén Az osteoporosisos betegek egy része (5-10%-a) az adekvát biszfoszfonát és calcium+D3 vitamin kezelés mellett is folyamatosan veszít csonttömegéből. Ezen betegek túlnyomó többsége idős és funkcionális D3 hypo vitaminózisban szenved, aminek hátterében lehet a még pótlás mellett is elégtelen bevitel, aktiválási zavar, de valódi D3 vitamin rezisztencia is. Újabb tanulmányok oki szerepet tulajdonítanak a szekunder hyperpara
Aktivált D3 vitamin származékok hatása a törésekre Az fentebb már említett AAC vizsgálat adatai szerint az alendronát+alfacalcidol+kalcium csoportban 2 év követési idő alatt 2, az alendronát+D vitamin+ kalcium csoportban 10, az alfakalcidol+ D vitamin csoportban 9 új
64
OSTEOLOGIAI KÖZLEMÉNYEK
2015/3-4
5. ábra
6. ábra
törés fordult elő (Ringe J. D. et al. Rheumatol. Int. 2007 27(5):425-434) (5. ábra). A fentebb már szintén említett, osteoporosisos férfiakban végzett AIM tanulmány adatai szerint 2 év követés után az alfacalcidol csoportban szignifikánsan kevesebb új törés alakult, ki mint a D3 vitamin csoportban (28 versus 48, p=0,041), melynek megoszlását a 6. ábra mutatja (Ringe et al. Rheumatol. Int. 2013; 33:637–643). A Richy és társai által 2007-ben publikált nagy meta analízis adatai szerint az aktivált D3 vitamin szárma zékok törésredukciós hatását a vizsgált tanulmányok ered ményeinek átlagából számolva 13,4%-nak szemben a konvencionális D3 vitamin 6% törésredukciós hatásával (p<0,001) (Richy F. Calcif. Tissue Int. 2005. 76(3):176-86).
izomerő, az egyensúlyi és tartási zavarok, a kognitív és látási zavarok valamint több mint 4 gyógyszer rendszeres szedése (Annweiler Neuroeng. Rehabil. 2010. 11;7:50.). Ezen tényezők közül az első három tényező esetében alaposan valószínűsíthető közös pathogenetikai tényező: a D3 vitamin hatásának csökkenése/elmaradása. Ismert irodalmi adat, hogy az aktív D3 vitamin a haráncsíkolt izom sejtjeire antiproliferatív hatású, az izomsejtek differenciálódásához aktív D3 vitamin hatásra van szükség. Ennek hiányában izomgyengeség alakul ki, másrészről az aktív D3 vitamin fokozza az izomerőt, és növeli az IIA rostok arányát és vastagságát. Az aktív D3 vitamin ezen hatásait non-genomikusan, membrán receptororai révén fejti ki és az is bizonyított hogy ezen receptorok denzitása az izomsejtek felszínén idős korban csökken (Bischoff Arch. Phys. Med. Rehabil. 1999;80(1):54-8. Gordon J. Ren. Nutr. 2007. 17(6):397407. Sörensen Clinical Science 1979; 56:157-161.). Ito és mtsai 156 alfacalcidol kezelt (73,7 ± 9,8 éves) és 233 kontroll (72,3 ± 11,9 éves) személyt követtek egy éven át, majd izomtömegüket mérték DEXA vizsgálattal. Azt találták, hogy az alacsony izomtömegű betegek izomtömege alfacalcidol mellett szignifikánsan nőtt (5,30 ± 0,594 vs. 5,49 ± 0,642 kg/m2, p=0,0017), a kontrollokban nem változott (5,23±0,819 vs. 5,30 ± 0,946 kg/m2) (Ito S. Geriatr. Gerontol. Int.2014;14 Suppl. 1:122-8). Schacht és mtsai egy nyílt, prospektív követéses vizsgálatban 2579, átlagosan 74,1 éves senilis osteo porosisban szenvedő beteget kezeltek 3 hónapig heti egyszeri 70 mg alendronat+napi 1 µg alfacalcidol kombinációjával 3 hónapig. A követési idő végén mérték két teszttel (Chair Rising Test /CRT/, Timed Up and Go Test /TUG/) az izomerő és a mozgáskoordináció változását. Azt tapasztalták, hogy a kezelést követően a CRT-t illetve a TUG-t 10 sec-en belül teljesítők aránya szignifikánsan növekedett: 26,3%-ról 42,9,4%-ra (p<0,0001), illetve 30,6%-ról 47,1%-ra (p<0,0001) (Schacht E., Ringe J. D. Arzneimittelforschung.2011;61(1):40-54.). Az aktív D3 vitamin származékoknak a kognitív zavarokra gyakorol hatását tekintve nem állnak rendelkezésre
Az elesések jelentősége és az aktivált D3 vitamin származékok hatása az elesésekre Az időskori csonttörések alapvetően a csökkent csonttömegre, megromlott csontminőségre és a gyakori elesésekre vezethetők vissza. Az elesések fontosságára utal, hogy a nonvertebrális törések fele nem osteoporotikus betegben fordul elő, ez a gyakorlatban azt jelenti hogy az elesések a törésekre a többi fent említett tényezőknél erősebben hajlamosítanak (Ringe J. Musculoskel. Neuronal. Interact; 2005; 5:127-134.). Richie és mtsai 2008-ban közzétették egy nagy komparatív metaanalízis adatait. Ennek eredményei alapján az aktivált D vitamin származékok az elesések relatív rizikót csökkentő hatása kifejezettebb, mint a konvencionális D3 vitaminé (0,79 vs.0,94). Egy elesés megelőzéséhez aktivált D3 vitamin származékokkal 12 beteget, (a number needed to treat /NNT/=12), konvencionális D3 vitaminnal pedig 52 beteget kell tartósan kezelni (NNT=52) (Richy F. Calcif Tissue Int 2008; 82:102–107.). Idős korban az átlagpopulációban az egy éven belüli legalább egyszeri elesések prevalenciája 30%. Az elesések legfontosabb rizikófaktorai a csökkent alsó végtagi
2015/3-4
OSTEOLOGIAI KÖZLEMÉNYEK
beavatkozással járó vizsgálatok, csak állatkísérletes adatokkal és indirekt bizonyítékokkal rendelkezünk. Állat kísérletben a kalcitriol neuroprotektív hatású, az Alz heimeres amyloid plakkok clearance-ét fokozza. (Lu’o’ng Am. J. Alzheimers Dis Other Demen. 2011. 26(7):511520.). A D vitamin hatás elmaradása több tanulmány egybehangzó adatai szerint megnégyszerezi a kognitív dysfunkció prevalenciáját, és 2,7-szeresére fokozza az Alzheimer betegség gyakoriságát (NHANES III, HSE, InCHIANTI, EPIDOS, ESTHER study) (Newmark Mov. Disord. 2007;22(4):461-468. Llewellyn J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2009; 22(3):188–195. Soni Scand J. Clin. Lab. Invest. Supp. 2012;243:79-82. Annweiler Neurology. 2010 5;74(1):27-32.). Mindezek mellett elgondolkodtató tény, hogy Alzheimer betegségben a fizi kális teljesítőképesség a demencia fokával összefügg. Alzheimer a sarcopeniás betegek kognitív teljesítménye is szignifikánsan rosszabb (OR:3,6X) (Tolea. Clin. Interv. Aging. 2015;10:663-671.). Mindezek alapján az elesések több alapvető rizikófaktorának (a csökkent alsó végtagi izomerő, az egyensúlyi, tartási és kognitív zavarok) az aktív D3 származékok adásával való befolyásolása a klinikai gyakorlatban ésszerű alternatívának látszik.
A hyperkalcaemia előfordulási gyakorisága aktivált D3 származékok adása mellett A napi gyakorlatban az aktív D3 vitamin származékok adásának legfőbb korlátja a mellékhatásaiktól, elsősorban a hyperkalcaemiától való félelem. A kérdéskört átfogóan tisztázta a Cochrane kollaboráció keretében elvégzett nagy metaanalízis. Ennek kapcsán a konvencionális D3 vitamin adása mellett az eddigi adatok szerint a hyperkalcaemia relatív rizikója 1,54, az alfakalcidol adása mellett 1,52, kalcitriol adása mellett pedig 14,94. Ez utóbbi jelenség azzal magyarázható, hogy a már aktív hormon kalcitriol bevétele után rögtön a lumen felőli oldalon direkt stimulálja, és azonnal többszörösére emeli a bélhámsejtek kálcium felszívó képességét, míg az alfakalcidol esetében ez csak a hepatikus aktíválódás után lassan, fokozatosan következik be, ilyen módon nem okoz rohamszerű hyperabszorpciót. (Avenell A., et al. The Cochrane Library 2006, Issue 3).
Az aktivált D3 vitamin származékok sejtszintű csonthatása Az aktivált D3 vitamin származékok lokálisan, a szisztémás calcitriol koncentrációtól és a szérum Ca szinttől függetlenül emelik a csontban a kalcitriolszintet, ehhez hozzájárul az osteoblasztokban konstitucionálisan jelenlévő 25 hydroxiláz is, mely az alfakalcidol lokális aktivációját végzi (Shacht J. Musculoskelet. Neuronal Interact
65
7. ábra
2005; 5(3):273-2840. Az alfacalcidol/kalcitriol csökkenti a TNFα osteoblastokra gyakorolt proapoptotikus, 25 hydroxiláz aktivitást gátló hatását, emellett csökkenti a TNFα illetve az IL-17 RANKL indukáló hatását (Zöld Autoimmun Rev. 2011; 10(3):155–162.). Az alfacalcidol/ calcitriol fokozza az osteoblastok metabolizmusát a TGF-β, IGF-1,-2, BMP,, kollagén I, osteocalcin, és osteopontin szekréció növekedése révén, javítja a termelt kollagén minőségét és az osteoid mineralizációját (Ichikawa Bone 1995;16:129-135.)
Az aktivált D3 vitamin származékok szisztémás csonthatása Az aktivált D3 vitamin származékok több mechanizmuson keresztül fokozzák a csontformációt és csökkentik a resorpciót. Egyedülálló hatásuk az úgynevezett minimodelling előidézése, mely a megelőző resorptiótól független csontképzést jelent a nyugvó csont felszínen (Jee J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2007;7:232242. Erben R. G. Anat. Rec. 1996;246:39-46). Nem elhanyagolható hatásuk a PTH szint csökkenése, az alfacalcidol prodrugként és calcitriolként is hat. Egyes adatok szerint helyileg, a parathyroideasejteken a kalcitriol receptorokon (VDR) kívül 25 hydroxyláz enzim is expresszálódik, ami helyileg VDR-hez kötődve szupprimálja a parathormon szekréciót (Tian J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2009; 9(3):138-146.). A fokozott calcium felszívódás mellett az izomerő és a mechanosztát funkció fokozásával javítják az antiresorptív szerek hatékonyságát (Gaál J. et al. Rheumatol. Int 2009; 30:25-31.). Összességében az aktív D3 vitamin származékok önmagukban és a speciális antiporotikumokkal együtt használva időskori osteoporózisban a konvencionális D3 vitaminnál erőteljesebben csökkentik a törési rizikót (7. ábra)
