Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja Infektív endocarditis Készítette: A Kardiológiai Szakmai Kollégium
I. Alapvető megfontolások Az infektív endocarditis (IE) diagnózisában és terápiájában a klinikai gyakorlat tapasztalataira támaszkodó javaslatokat tehetünk, ebben a betegségben – a kórkép természetéből adódóan – nagy, kontrollált vizsgálatok nincsenek. Az ajánlások lehetnek I., II. vagy III. osztályúak, attól függően, hogy milyen erős az ajánlás, és milyen evidencián alapul. Az evidenciák a szokásos A, B, C szintűek (1). Az irodalomkutatásban a témában megjelent legfontosabb nemzetközi és hazai ajánlásokat (1-8) vettük figyelembe. A tevékenység alkalmazási / érvényességi területe Hol kezeljük az IE-ben szenvedő beteget? Az infektív endocarditis számos diszciplínát érintő betegség. Mint fertőző betegség kívánatos, hogy biztosítva legyen a megfelelő mikrobiológiai diagnosztikus háttér. A beteg követésében nélkülözhetetlen az echokardiográfia, beleértve a transoesophagealis echokardiográfiát is, mely segít a műtéti indikáció felállításában, de a gyógyulás megítélésében is. Az endocarditis és a műbillentyű-endocarditis csak szívsebészeti háttér biztosítása mellett kezelhetők megnyugtatóan. Definíció Infektív endocarditis: a cardiovascularis struktúrák endothelialis felszínén és az intracardialis idegen testek felszínén létrejövő mikrobás infekció. Jellemző megjelenési formája a vegetáció, de lehet intramyocardialis lokalizáció is. Az endovascularis infekciók helyes elnevezése endoarteritis lenne, mégis az IE-hez soroljuk őket (nyitott Botallo-vezeték, coarctatio stb.) (1). Nem használjuk a bakteriális endocarditis és az endocarditis lenta elnevezéseket. Az IE definiálható az érintett billentyű, a kórokozó, az érintett populáció és az IE aktivitása szerint is. Natív billentyű IE-nél (NBIE) megkülönböztethetünk bal szívfél és jobb szívfél IE-t. Műbillentyű IE (MBIE) lehet korai (a műtét utáni 12 hónapon belül kialakuló) és késői (1,9,10). A kórokozó szerint beszélhetünk Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Gram-negatív vagy gomba IE-ről, továbbá negatív hemokultúrájú IE-ről. 1
Az érintett populáció alapján van gyermekkori, időskori, kábítószer-élvezők IE-je. Időskori IEről 70 év felett beszélünk (11). Nosocomialis az IE, ha kórházi keletkezésű, a felvételtől számított 72 óra után, az azt követő 6 hónapon belül lép fel, és valamilyen műszeres beavatkozáshoz, intenzív osztályi kezeléshez köthető (12). Ide tartozik a korai MBIE is. Pacemaker (PM) IE a zsebből vagy az elektródáról indul ki, lehet korai (<3 hónap a beavatkozás után) vagy késői (13). Aktív IE főleg a műtétre kerülő betegeknél fontos meghatározás. Definíciója: lázas, szeptikus állapot és/vagy pozitív hemokultúra, műtétnél eltávolított szövetek pozitív tenyésztése, gyulladásos eltérések észlelése a műtét során, a műtét előtt 2 hónapon belül felállított diagnózis (14-15). Recidív IE: a korábbi IE gyógyulása után vagy a műtét után több mint egy évvel fellépő IE. Definitív vagy lehetséges IE: lásd Duke-kritériumok. Nem különböztetünk meg akut és szubakut IE-t. Panaszok / Tünetek / Általános jellemzők Klinikai szindróma A leggyakoribb tünet a láz, melyhez általános tünetek (fáradékonyság, fogyás) csatlakoznak. Az esetek 90%-ában észlelhető szívzörej. Új zörej azonban csak 30–40%-ban alakul ki, ezek jellegzetesen regurgitatiós zörejek (17). A szívelégtelenség a leggyakoribb szövődmény (40–60%-ban van), ezt követi az embolisatio (20–40%). Az embóliák fele cerebrális, ezért gyakori az IE első jeleként fellépő stroke láz kíséretében. A klasszikus bőrjelenségek, vascularis laesiók ma már csak az esetek 5–20%-ában láthatók. Leggyakoribb a petechia, de a ritkább Osler-csomó (fájdalmas szubkután csomó az ujjakon, tenyéren), a Janeway-laesio (fájdalmatlan piros foltok tenyéren és talpon) és a Roth-foltok (retinabevérzés) diagnosztikus értékű jelek. A dobverőujj régóta fennálló IE-re jellemző. A splenomegalia az antibiotikus érában megszűnt jellemző tünet lenni, az esetek 20%-ában írják le (18). A lépabscessus (2%) a lépinfarktus (embólia) következménye, ultrahanggal vagy CT-módszerrel diagnosztizálható. Meglepően gyakoriak és diagnosztikus tévedésre vezetnek a musculosceletalis manifesztációk (40%): arthralgia, myalgia, lumbágó. Ezek a tünetek antibiotikus kezelésre jellemzően prompt megszűnnek. A pulmonalis tünetek (multiplex embóliás szórás, esetleg cavumképződés is) a jobb szívfél IE gyakorlatilag minden esetében megtalálhatók. Veseérintettség (haematuria, proteinuria) csaknem 2
minden esetben van, de veseelégtelenség csak 10–33%-ban fordul elő. A mikotikus aneurizmát az IE-esetek 5–10%-ában írták le (19). Nevével ellentétben nem gombás eredetű, hanem az artériák vasa vasorumának embolisatiója okozza az artériafal elvékonyodását. Az intracranialis mikotikus aneurizma ritka (1–5%), de extrém módon veszélyes, főleg a ruptura miatt, melynek mortalitása 80%, és a ruptura bekövetkezéséig gyakran tünetmentes (17). A szövődmények közül a paravalvularis extenzió következtében atrioventricularis blokk alakulhat ki, mely akár pacemaker beültetését is szükségessé teheti, műbillentyű paravalvularis leak pedig súlyos haemolyticus anaemiát okozhat. A betegség epidemiológiája Incidencia / Prevalencia / Morbiditás / Mortalitás Magyarországon Az IE diagnózisára és kezelésére vonatkozó irányelvek fontosságát alátámasztja egyfelől az IE fokozódó gyakorisága, másfelől a mintegy 20 éve változatlanul kedvezőtlen prognózis (16). Ez utóbbi oka részben a diagnosztikus késés, részben az inadekvát kezelés. Ugyanakkor kérdéses, hogy a prevenció javításával a gyakoriság csökkenthető-e. Az IE incidenciája országonként különböző, eltérő diagnosztikus kritériumoknak megfelelően. Hazai felmérés nincs. A nemzetközi adatok alapján 2–12/100 000 lakos/év az incidencia, de 70 éven felülieknél ez a szám 24, kábítószer-élvezőknél pedig 100 körüli (1). Az MBIE incidenciája 1%/betegév (10) Az IE halálozása 16–33%, nosocomialis IE-nél akár 60%, korai MBIE-nél 80% is lehet (1-2). II. Diagnózis Az IE klinikai diagnózisa gyakran nehéz az aspecifikus tünetek (elhúzódó vagy visszatérő láz, deréktáji fájdalom, fogyás) miatt. A legfontosabb a gyanú korai felvetése (1-2). IE gyanúját keltik a következő kombinációk: • billentyűhiba + ismeretlen eredetű láz; • új regurgitatiós zörej + láz; • láz + embólia; • műbillentyű + legalább egy hete fennálló láz; • fentiek bármely további kombinációja; • láz, közvetlenül diagnosztikus terápiás beavatkozások után (nosocomialis); • láz, vascularis jelenségek; • láz, multiplex tüdőembólia (jobb szívfél IE); • microhaematuria. Kötelező diagnosztikai vizsgálatok (felhasznált bizonyítékok, azok szintjei) Laboratóriumi vizsgálatok 3
Gyakori az anémia (70–90%), a gyorsult süllyedés (90%), a proteinuria (50–65%). A leukocytosis nem jellemző (20–30%). A 6 hétnél hosszabb lefolyás esetén gyakori a pozitív reumatoid faktor (40–50%) (18). Képalkotó vizsgálatok Echokardiográfia Major Duke-kritériumot jelentő echokardiográfiás ismérvek: a vegetáció, az abscessus és a periprosztetikus dehiscentia. További strukturális szövődmények: pseudoaneurysma, fenesztráció, fisztula, billentyűruptura, ínhúrruptura. Definíciók Vegetáció: a billentyűhöz csatlakozó mobilis echótömeg. Az atrioventricularis billentyűk pitvari felszínén, ínhúrokon, az aortabillentyű bármely felszínén, műbillentyűkereten, idegen testen, ritkán a fali endocardiumon helyezkedik el. Abscessus: nem pulzatilis, echómentes vagy echóval kitöltött, esetleg rekeszes paravalvularis üreg, főleg paraaorticus elhelyezkedésű (22). Pseudoaneurysma: pulzatilis, echómentes, az aorticomitralis kontinuitásban elhelyezkedő üreg, melynek rupturája fisztulát okozhat, vagy a pericardiumzsákba törhet be, tamponádot okozva (23). Fenesztráció: a billentyűszövet folytonossági hiánya (24). Az IE hemodinamikai következményeit Doppler-echokardiográfiával mutatjuk ki. A billentyűdestrukció következménye az akut regurgitatio, MBIE-nél az akut paravalvularis regurgitatio, ritkán fisztulák vagy nagy vegetáció okozta obstrukció (főleg MBIE-nél). Ezek a következmények balkamra-diszfunkcióhoz, pulmonalis hipertóniához, hemodinamikai katasztrófához vezetnek. A transthoracalis echokardiográfia (TTE) alkalmas a NBIE-vegetációk ábrázolására a korábban ép billentyűkön és a rupturák, továbbá a hemodinamikai következmények kimutatására. A TTE diagnosztikus értéke korlátozott a paravalvularis üregek tekintetében, és nem alkalmas a MBIE diagnosztikájára. A transoesophagealis echokardiográfia (TEE) A TEE szenzitivitása lokalizációtól függetlenül közel 100% NBIE-nél és MBIE-nél, míg a TTE érzékenysége mindössze 50, illetve 20–25%. A két módszer specificitása ugyanakkor egyaránt magas mindkét típusban (25-26). Különösen értékes a TEE a korábban beteg (szklerotikus, prolapsusos, reumás) billentyűk esetén és az idősek IE-jénél (27), továbbá negatív hemokultúra esetén, főleg magas rizikójú betegeknél (nagy vegetáció, MBIE) és a paravalvularis üregek 4
(abscessusok, pseudoaneurysmák) kimutatásában (28-30), valamint az IE további lokális szövődményeinek (fenesztráció, aneurizma) ábrázolásában (22,24,29). Jobb szívfél NBIE-nél a TEE nem jelent előnyt a TTE-hez képest, de az idegen testek (pacemaker-, ill. ICD-elektródák, kanülök), vegetációk kimutatásához TEE-re van szükség (31-32). Nosocomialis IE-nél és kórházi eredetű Staphylococcus aureus bacteriaemiában az IE igazolására és kizárására a TEE a megbízható és költséghatékony módszer (33). A TTE és TEE az embóliaveszély megítélésében Az IE leggyakoribb perifériás szövődménye az embólia: balszívfél-endocarditisben 30–40%-ban fordul elő, és az esetek több mint fele stroke formájában jelentkezik. Az embóliaveszély rizikófaktorai közé tartozik a baktérium típusa, a fertőzés aktivitása és a vegetációk morfológiája, lokalizációja. Egy 10 tanulmányt feldolgozó metaanalízis szerint a 10 mm-nél nagyobb vegetáció egyértelmű embóliaveszélyt jelent (34), de a 3 TEE-tanulmány közül csak egy igazolta ezt a tételt (35) natív billentyűkre és mitralis pozícióra korlátozva. Mások sem a vegetáció méretével, sem mobilitásával, sem változásával nem tudtak összefüggést kimutatni (36-37), vagy esetleg csak a vegetáció növekedésével (38). A legfontosabb támpontot az infekció aktivitása nyújtja: az embóliarizikó meredeken csökken az adekvát és hatékony antibiotikus kezelés 1–2. hetében (39). Saját prospektív TEEtanulmányunkban csak azok a betegek kaptak embóliát, akik az antibiotikus kezelés első hetében voltak és a vegetáció mérete ≥15 mm volt, a lokalizációtól, mobilitástól és baktériumtól függetlenül (40). Az embóliaveszélyes vegetáció definíciója: legalább 15 mm-es vegetáció és <7–10 nap adequat antibiotikus kezelés (41). A TEE szerepe az IE műtéti kezelésében Műtéti indikációk A TEE-lelet önmagában műtéti indikációt képez a következő esetekben: • perivalvularis abscessus vagy pseudoaneurysma; • fisztula; • új periprosztetikus leak. Indikációt jelent a TEE-vel kimutatott nagyméretű (15 mm-nél vagy embólia után 10 mm-nél nagyobb) balszívfélbillentyű-vegetáció, az adekvát antibiotikus kezelés megkezdése előtt vagy annak első hetében (41). Műtéti terv A műtéti terv szempontjából lényeges információt jelent a TEE a következő esetekben: • a fenesztráció, ill. aneurizmabejárat zárása folttal; 5
• a vegetectomia lehetősége, főleg tricuspidalis billentyű IE-nél; • billentyűplasztika lehetősége, főleg hátsó mitralis vitorla ínhúrruptura esetén; • a mitralis billentyű intraoperatív megtekintésének fontossága „kissing” vegetáció vagy jet laesio esetén aorta NBIE-nél. Intraoperatív TEE a következő esetekben indokolt: • vegetectomia; • billentyűplasztika; • rekonstrukciós műtét pseudoaneurysma és fisztula miatt. A TEE korlátjai A TEE nem alkalmas vagy bizonytalan a gyógyult és aktív vegetáció elkülönítésére, a műbillentyű-vegetáció és -thrombus, a billentyűvegetáció és -tumor, továbbá a bakteriális és nem bakteriális trombotikus vegetáció (szisztémás lupus, malignitas, antifoszfolipid-szindróma) elkülönítésére. A TEE szenzitivitása alacsony a 2 mm-nél kisebb vegetációk felismerésében, így Q-láz IE-nél is (17). A negatív TEE jelentősége A TEE magas szenzitivitású, de többnyire nem éri el a 100%-ot. A TEE negatív prediktív értéke NBIE-nél 95% (26), MBIE-nél 90% (26), abscessusra 92% (29). Tehát alapos klinikai gyanú esetén a negatív TEE nem alkalmas az IE kizárására (42). Ilyen esetben javasolt a TEE ismétlése 7–10 nap múlva: az ekkor is biztonsággal negatív TEE kizárja az IE-t (42). Fontos azonban tisztában lennünk azzal, hogy az echokardiográfia, így a TEE is vizsgálófüggő módszer, függ a vizsgálónak konkrétan az IE különböző formáiban szerzett tapasztalatától. Ajánlás Az echokardiográfia indikációi: A Duke-kritériumokból következik, hogy echokardiográfia indikált IE klinikai gyanúja esetén a hemokultúra levételével egyidejűen. Az MBIE rossz prognózisa miatt kiemelt fontosságú a korai diagnózis, akár korai (posztoperatív egy éven belül), akár késői MBIE-ről van szó. Jóllehet a TEE diagnosztikus értéke felülmúlja a TTE-ét, mégsem minden esetben indikált és főleg nem első vizsgálatként. A TTE az infekciós elváltozásokon kívül számos fontos információval egészíti ki a megítélést, tehát a TTE és TEE kombinációját kell alkalmazni. A TEE első lépésként indikált MBIE gyanúja esetén. Negatív vagy bizonytalan TTE-eredmény esetén akkor indikált a TEE, ha a klinikai gyanú közepes vagy magas fokú. Közepes fokú a gyanú, ha 1 vagy 2 minor Duke-kritérium, magas fokú, ha legalább 3 minor Duke-kritérium van meg. Pozitív hemokultúra esetén az IE valószínűsége 20%, ha ehhez prediszponáló szívbetegség társul, akkor több mint 50%, új 6
regurgitatiós zörej esetén 100% (43). Pozitív TTE és magas klinikai rizikó esetén is TEE javasolt. Magas rizikót jelentő tényezők: műbillentyű, aortalokalizáció, Staphylococcus, nem viridans Streptococcus, gomba, Pseudomonas, Brucella, magas rezisztenciájú Enterococcus (41,44). Az embóliaveszély megítélésére, ha TTE-vel a vegetáció <15 mm és az antibiotikus kezelés <7–10 nap (42) infekció, elégtelen válasz az antibiotikus kezelésre, elhúzódó klinikai lefolyás, szívelégtelenség, veseelégtelenség, embolisatio (45). Staphylococcus-bacteriaemiában akkor javasolt a TEE, ha kéthetes antibiotikus kezelés után a TTE negatív, tehát a TEE alapján dönthető el az IE fennállása, mely további két hét antibiotikus kezelést tesz szükségessé (32). A TEE ismétlésének indikációi Egyértelmű indikációk (17): • magas klinikai valószínűség és negatív TEE; • pozitív TEE, de további klinikai progresszió, szövődmények, magas rizikó. Kérdéses indikációk: • a prognózis, gyógyulás szempontjából a vegetáció méretének, változásának megítélése; • közvetlenül műtét előtt. Nincs indikáció (46): • szövődménymentes NBIE. Mikrobiológiai diagnózis Az IE mikrobiológiai diagnosztikájában kitüntetett szerepe van a hemokultúráknak, de a kórokozó fertőzött embolus, szeptikus szórásból származó minta, eltávolított billentyű és fertőzött idegen anyag (pacemakerelektróda, kanülvég stb.) feldolgozása során is izolálódhat. Hemokultúra A vérvételek gyakorisága Az infektív endocarditis major kritériumai közé tartozik a hemokultúra „valódi” pozitivitása. A valódi pozitivitás bizonyítékai a következők: 1. Az endocarditisre jellemző tipikus kórokozó kitenyésztése két különböző hemokultúrából (nem egy időben levett vér két különböző palackjából!). 2. A bacteriaemia perzisztenciájának a bizonyítása: endocarditisnél előforduló mikroorganizmus kitenyésztése három, egymás után levett olyan hemokultúra mindegyikében, amely széria első és utolsó vérvétele között legkevesebb egy óra telt el (78). A vérvétel ideje 7
Infektív endocarditisnél a bacteriaemia folyamatos, ezért nem szükséges, hogy a vérvételek a láz emelkedésével egy időben történjenek. Hemokultúrát lehetőség szerint 24–48 órás antibiotikum-szünetben vegyünk. Hosszan tartó előzetes antibiotikum-kezelés az antibiotikum-adagolás abbahagyása után akár 6–7 napig is gátolhatja a baktérium kitenyésztését. A vérvétel módja A kontamináció és a klinikailag szignifikáns kórokozó elkülönítésének nehézségei miatt a vérvétel a maximális sterilitás betartásával történjen különböző vénákból (intravascularis katéteren keresztül vett vérminta vizsgálata kerülendő). A szúrás helyének fertőtlenítésére ajánlott a povidone iodine használata. A vakutaineres és ahhoz hasonló vérvételi szerelékek használata csökkenti a kontamináció veszélyét. A levett vér mennyisége Mivel a vérben a baktériumok száma igen alacsony (esetleg kevesebb, mint egy csíra milliliterenként), célszerű minél több vérmennyiséget tenyészteni. Egy hemokultúra vétele alkalmával a dupla palackra kalkulálva felnőtt betegnél minimálisan 10, optimálisan 20 ml vért tenyésztünk. A hemokultúrás palack Mivel az infektív endocarditisben az anaerob baktériumok szerepe elhanyagolható, a vért általában két, ún. aerob palackba osztjuk szét. Anaerob kórokozó alapos gyanúja esetén a második palack természetesen ún. anaerob palack legyen. Speciális esetben (pl. mycobacterium gyanújakor) az arra rendeltetett speciális palackok használata ajánlott. A palackok tárolása A beoltatlan palackokat tárolhatjuk +4 Celsius-fokon vagy szobahőn, a vér csak 37 fokra vagy esetleg szobahőmérsékletre felmelegített palackba kerülhet! A beoltott palackok termosztátba kerülés előtt 1–2 napig is tárolhatók szobahőmérsékleten. A hemokultúrás palackok inkubálása Az inkubálási idő 5–7 nap. A hemokultúra negativitása, de az infektív endocarditis alapos gyanúja esetén az inkubációt 14 napra vagy annál hosszabb időre meghosszabbíthatjuk. A növekedés jelzésekor a szubkultúra elkészülése előtt a laboratórium a mikroszkópos vizsgálat alapján előzetes eredményt adhat. Kontroll hemokultúra A hemokultúra pozitivitását követő antibiotikum-kezelés alatti, ún. kontroll hemokultúrák vizsgálatának nagyon kicsi az érzékenysége, ezért végzésük csak a klinikai válasz elmaradása 8
vagy relapsus esetén ajánlott. A kórokozó baktérium izolálása, identifikálása Az izolált baktérium identifikálását species szintig kell elvégezni. Az infektív endocarditisnél típusosan előforduló baktériumok: • alfa-hemolizáló Streptococcusok, Streptococcus bovis, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp., HACEK csoport (Haemophilus spp., Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella), abiotrófia. • Előfordulnak még: Gram-negatív pálcák (mint pl. a Salmonella), koaguláznegatív Staphylococcus, gombák. A kórokozók gyakoriságát (11) foglalja össze. NBIE-nél a leggyakoribb mikroorganizmusok a Streptococcusok. S. bovis esetén vastagbélfolyamatra kell gondolni, epe- és húgyúti beavatkozások után elsősorban Enterococcus jön szóba. Koaguláznegatív Staphylococcusok ritkán okoznak NBIE-t, MBIE-nél viszont jelentős szerepük van (7-8). Intravénás kábítószer-élvezők infektív endocarditisét elsősorban S. aureus okozza, de Pseudomonas és Candida is előfordul. A negatív hemokultúrájú endocarditis A klinikailag IE-nek gyanítható esetek akár 20%-ában a szokványosan elvégzett vértenyésztések negatívak. Ezek mögött az előzetes antibiotikus kezelés vagy a következő etiológia állhat: Brucella, Bartonella, Legionella, Mycobacterium, Nocardia, gomba, Coxiella burnetii, Chlamydia. Az etiológia tisztázása speciális tenyésztéseket (pl. a szokványos hemokultúra helyett a líziscentrifugálást) és egyes esetekben (Bartonella, Brucella, Legionella, Coxiella, Chlamydia) szerológiai vizsgálatokat (17,19), sőt újabban PCR-módszert is igényel (1,20). Negatív hemokultúra esetén további fontos módszer a PCR, de hátránya, hogy elhalt kórokozókat is kimutat, tehát a gyógyulás után is pozitív marad (1,20). Az izolált baktériummal végzett antibiotikum-érzékenységi vizsgálatok A szemikvantitatív korongdiffúziós érzékenységi vizsgálat screenelő tesztként elégséges a legtöbb nem komplikált, az infektív endocarditisben típusos baktériumok érzékeny egyedei által okozott esetekben. Ugyanakkor kvantitatív vizsgálat (MIC-meghatározás) indokolt a következő baktérium/antibiotikum pár esetén. Bármely törzs esetében felmerülhet a penicillin, ampicillin, vancomycin (vagy teicoplanin), aminoglikozid, rifampicin és kinolon MIC-meghatározása. Alfa-hemolizáló Streptococcus/penicillin (esetleg ampicillin vagy ceftriaxon), ha a törzs a fenti antibiotikumok iránt korongdiffúziós vizsgálattal nem tűnik egyértelműen érzékenynek. Enterococcus sp./aminoglikozid. Amennyiben az izolált Enterococcus korongdiffúziós módszerrel gentamicinnel szemben magas fokban rezisztensnek tűnik, gentamicin, illetve sztreptomicin MIC-meghatározása indokolt. Staphylococcus aureus, ill. koaguláznegatív Staphylococcus oxacillin MIC-meghatározása, amennyiben a törzs korongdiffúziós módszerrel nem tűnik egyértelműen oxacillinérzékenynek. A HACEK csoport esetében a penicillin MIC-meghatározását a béta-laktamáz enzim kimutatása 9
helyettesíti. Enterococcus (ritkán Staphylococcus sp.) esetén vancomycin, illetve teicoplanin MICmeghatározása szükséges. Minimális baktericidkoncentráció meghatározása Rutinvizsgálatként nem ajánlott, elvégzése egyes esetekben, különösen olyan izolátumok esetén, amelyek az ún. „tolerancia” jelentőségét mutatják, indokolt lehet. Az antibiotikum-kombináció szinergén hatását kimutató vizsgálat Rutinvizsgálatként nem ajánlott. Elvégzése indokolt lehet olyan, viszonylag ritka izolátumok esetén, amelyekre vonatkozóan még nincs nagyszámú kezelési tapasztalat (pl. Lactobacillus sp. által okozott infektív endocarditis). Szérum-baktericidteszt Az in vivo viszonyokat jól tükröző in vitro vizsgálat, de mivel nincs kellőképpen standardizálva, a rutindiagnosztikában nem ajánlott. Ugyanakkor egyes, kezelésre nem jól reagáló esetekben a vizsgálat eredménye hasznos információt adhat. Differenciáldiagnosztika Diagnosztikus kritériumok A gyanú igazolásához diagnosztikus módszerekre van szükség. Ezek alkalmazására épül a Dukekritériumok rendszere, melyet bizonyos módosításokkal, kiegészítésekkel használunk. Lényege, hogy a patológiai kritériumon kívül olyan major klinikai kritériumot is tartalmaz, mely az in vivo, echokardiográfiával kimutatható „patológiai” eltéréseket jelenti (3). A Duke-kritériumok módosítása A major és minor kritériumok kiegészítése és módosítása tovább javítja a diagnosztikus pontosságot (20). A legfontosabb módosítás a multiplan transoesophagealis echokardiográfia (TEE) diagnosztikus értékének felhasználása (21). III. Kezelés A) Nem gyógyszeres kezelés (felhasznált bizonyítékok, azok szintjei) – B) Gyógyszeres kezelés (felhasznált bizonyítékok, azok szintjei) Ajánlott gyógyszeres kezelés
10
Antibiotikus kezelés Elvek Az antibiotikus kezelés legyen célzott, baktericid, parenteralis, és kövesse a standard adagolás ajánlásait (1). Kezdeti kezelés Az antibiotikus kezelés megkezdését a beteg klinikai állapota, rizikója szabja meg. Alacsony rizikójú, stabil betegeknél a célzott kezelés megkezdése 48 óráig halasztható, míg az első hemokultúrák megérkeznek, különösen, ha a beteg az utolsó 8 napban antibiotikus kezelésben részesült, mert ilyenkor újabb hemokultúravételre lehet szükség. Magas rizikójú betegeknél viszont 3 hemokultúra levétele után rögtön empirikus terápiát kell kezdeni. Célzott kezelés A hemokultúra eredménye alapján a nemzetközi ajánlásoknak (1,4) megfelelő sémákat használjunk a kórokozók szerint. Streptococcus NBIE kezelése függ a MIC-értéktől, érzékeny Streptococcusok (MIC≤0,1 mg/l) kezelésére választhatunk a 4 hetes és a 2 hetes séma között. Ha a MIC 0,1–0,5 mg/l közé esik, a penicillint 4 hétig kell adni, az első 2 hétben gentamicinnel kombinálva. A magas rezisztenciájú (MIC>0,5 mg/l) Streptococcusok kezelésére az Enterococcus adagolási sémája ajánlható, mely szerint penicillin G vagy ampicillin és gentamicin kombináció között választhatunk. A penicillinrezisztens törzsek esetén vancomycin + gentamicin kombináció ajánlatos, a penicillinallergiás betegek kezeléséhez hasonlóan. A meticillinérzékeny S. aureus (MSSA) esetén oxacillin az első választás. A meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) általában aminoglikozidrezisztenciát is mutat (1), ezért nem javasolják a vancomycin kiegészítését gentamicinnel NBIE esetén. Koaguláznegatív Staphylococcusokra hasonló elvek vonatkoznak. MBIE vagy más idegen testeken kialakuló IE magas mortalitású betegség, ezért ajánlatos az oxacillin- vagy meticillinrezisztens törzsek esetén a vancomycin kiegészítése rifampicinnel és gentamicinnel. A korai MBIE gyors perivalvularis extenziót okozó agresszív, magas mortalitású betegség, mely sürgős reoperációt tesz szükségessé. Empirikus kezelés A hemokultúra eredményének megérkezése előtt megkezdett kezeléshez a várható kórokozónak megfelelő sémát válasszunk: NBIE-nél szubakut lefolyás, urogenitalis vagy gastrointestinalis műtét után, szeptikus lefolyás esetén, korai MBIE-nél a 10/B, késői MBIE-nél a 10/A ajánlás szerint. Gyógyszerszint-monitorozás Az ajánlott adagolási sémák követésére béta-laktám antibiotikumok esetén gyógyszerszintmonitorozás általában nem szükséges. Súlyos veseelégtelenségben a kreatininclearance-nek megfelelő dóziscsökkentés ajánlott. Az aminoglikozidok mélykoncentrációja <0,1 mg/l legyen a renalis és ototoxicus mellékhatások kivédésére. A vancomycin-mélykoncentrációnak a hatás 11
biztosításához legalább 10–15 mg/l-nek kell lennie. Normális vesefunkció esetén a mérést elég egyszer elvégezni, de aminoglikozidkombináció alkalmazásakor heti 2–3-szor ajánlatos (1). Házi kezelés Magyarországon még nem ajánlott. Kiegészítő / Alternatív gyógyszeres kezelés Az ún. gócvizsgálatok és a gócok szanálása már a hatásos antibiotikus kúra első hetében elvégzendők, de mindenképpen a műtét előtt. Intracardialis vagy intravascularis idegen testek (PM-elektróda, kanülök) eltávolítása javasolt a diagnózis felállítása után. Antikoaguláns kezelés bevezetése kontraindikált. Műbillentyűs betegeknél a kumarinkezelés folytatása feltétlenül szükséges, de instabil betegeknél a bármikor szükségessé válható műtét miatt a heparinra való áttérés ajánlott. Szteroidkezelés az IE diagnózisa után rögtön elhagyandó. C) Sebészeti kezelés Műtéti indikáció Az IE aktív stádiumában végzett korai műtéti kezelés jelentheti a túlélés egyetlen esélyét (4). Aktív IE-nél az első műtét 1965-ben történt (47), hazánkban 1979-ben (14). Súlyos hemodinamikai szövődmények és antibiotikumokkal nem befolyásolható infekció esetén a műtét egyértelműen életmentő, bár a műtéti mortalitás még ma is 20% feletti. A műtéti mortalitás fő rizikótényezői a paravalvularis abscessus, a veseelégtelenség, az MBIE és a Staphylococcusinfekció (48). Az NBIE és a késői MBIE az esetek mintegy felében, a korai MBIE szinte minden esetben műtétet igényel, míg a jobb szívfél IE általában antibiotikus kezelésre gyógyul (49). MBIE-nél a szövődmények kialakulása után kezdett kezelés eredményei igen kedvezőtlenek műtéttel is, de főleg műtét nélkül. Ezzel szemben ha TEE segítségével sikerül az MBIE diagnózisát felállítani a szövődmények (szívelégtelenség, leak, abscessus, embolisatio) kialakulása előtt, a műtéti mortalitás nem nagyobb, mint egyéb reoperációknál. Ilyenkor még a műtét is elkerülhető lehet a megfelelő antibiotikus kezeléssel (28). Ajánlás A műtét sürgősségi beosztása szerint lehet azonnali, illetve aznapi, sürgős vagyis 48 órán belüli, elektív az antibiotikus kúra ideje alatt, minél előbb. A sürgősségi indikációkat az evidenciaszintekkel a (41) tartalmazza.
12
Műtéti előkészítés Preoperatív szívkatéterezés Koronarográfia a szokásos indikációkkal végzendő (40 éves életkor felett), egyéb szívkatéterezésre nincs szükség. Aortabillentyű IE-nél a koronarográfia embóliaveszéllyel járhat az aortás felszínen levő nagy, mobilis vegetációk esetén. Ezért a koronarográfia előtt TEEvizsgálat szükséges. Cerebrális embólia után, ha a 48 órás CT alapján haemorrhagiás infarktus kizárható, a műtét optimális időpontja a stroke-ot követő 72 órán belül van (15). Lépabscessus esetén a splenectomia a billentyűműtét előtt, urgens műtét esetén egy ülésben végzendő (15). Preoperatív antibiotikus kezelés A preoperatív antibiotikus kezelés időtartamára nincs ajánlás, műtéti indikáció esetén a műtét halasztása nem indokolt rövid ideig tartó antibiotikus kezelés miatt. Billentyűmegtartó műtét előtt viszont 1 hetes antibiotikus kezelés ajánlott (15). Műtét A műtét általában műbillentyű-beültetést jelent, ami azonban újabb IE-re hajlamosít (10), ezért előtérbe került a billentyűmegtartó műtétek lehetősége vegetectomiával és billentyűplasztikával a mitralis és a tricuspidalis pozícióban (15,50). A választandó műbillentyű – a tricuspidalis pozíció kivételével – a mechanikus műbillentyű, aorta subanularis vagy anularis szövődmények esetén, esetleg homograft (15). Posztoperációs teendők Posztoperatív antibiotikus kezelés (1) 1. 2. 3. 4.
Gyógyult, inaktív IE-nél antibiotikus kezelés nem szükséges. A preoperatív antibiotikus kúrát mindenképpen az előírt időtartamra kell kiegészíteni. Aktív IE-nél mindenképpen szükséges 1 hét posztoperatív kezelés a preoperatív kezelés folytatásaként. Pozitív billentyűtenyésztés esetén legalább 4 hét célzott posztoperatív kezelés kell, de MBIE, Staphylococcus és gomba esetén a kúra ajánlott időtartama legalább 6 hét.
IV. Rehabilitáció V. Gondozás Megelőzés
13
Az IE prevenciójának jelentőségét az húzza alá, hogy kezelés nélkül a betegség ma is fatális, de korszerű kezeléssel is magas a mortalitása. A prevenció azon az elven alapul, hogy fokozott kockázatú egyéneknél bacteriaemia kapcsán IE alakulhat ki. A bacteriaemia elsősorban eszközös beavatkozásokat követően lép fel, de lehet spontán is, pl. fogmosás kapcsán. Ugyanakkor a prevenció hatékonyságát nem bizonyítják randomizált vizsgálatok. A hagyományos prevención kívül az új prevenciós szemléletnek megfelelően figyelembe kell venni az IE új rizikótényezőit is (44). A népegészségügyi megközelítés lényege a népesség rendszeres fogászati szűrése és a szájhigiéné javítása. Ajánlás Az IE prevenciós ajánlásait a prevenciót igénylő betegcsoportok, beavatkozások és a javasolt antibiotikumok tekintetében az utolsó amerikai ajánlásra alapozzuk (51). Kockázatnak kitett betegcsoportok A kardiális alapbetegség szerint a betegek magas, közepes és alacsony (elhanyagolható) kockázatú csoportokra oszthatók. IE-profilaxist csak a magas és közepes kockázatú betegek igényelnek. Bacteriaemiával járó beavatkozások A leggyakoribb a fogászati, ezt követi az urogenitalis beavatkozás. A fogászatban általában a vérzéssel járó beavatkozásoknál kell profilaxist alkalmazni. A fogászati beavatkozások előtt antiszeptikus klórhexidinnel történő szájöblítést javasolnak. A rezisztens kórokozók elkerülésére ajánlatos az egyes beavatkozások között 9–14 napos szünetet tartani. Urogenitalis beavatkozások előtt érdemes az esetleges húgyúti infekciót szanálni (3. generációs cephalosporin és aminoglikozid kombinációval). Antibiotikumok Az antibiotikus kezelés alapelvei: • a kezelés közvetlenül a beavatkozás előtt történjen; • a magas rizikójú betegek urogenitalis vagy gastrointestinalis beavatkozásait kivéve egyetlen adag kell; • az antibiotikum bevitele lehetőleg orális legyen; • az antibiotikum legyen biztonságos, jól felszívódó, és nyújtson megfelelő vérszintet. Az antibiotikum megválasztásánál a beavatkozás kapcsán létrejövő bacteriaemia legvalószínűbb kórokozóját vesszük figyelembe: fogászati, légúti, oesophagusbeavatkozásoknál a Streptococcus viridans, az urogenitalis és gastrointestinalis beavatkozásoknál az Enterococcus jön szóba. Szívműtétek és idegen anyagok beültetésénél (pacemaker, ICD) a profilaxis elsősorban Staphylococcus aureus ellen irányul. Az alapvető antibiotikumok ma per os az amoxicillin, penicillinallergia esetén a clindamycin, parenteralisan az ampicillin, ill. vancomycin gentamicinnel vagy a nélkül.
14
A szívműtét antibiotikus profilaxisa Nyitott szívműtét Műbillentyű-beültetés előtt és hajlamosító szívbetegség esetén a szívműtét előtt góckutatás, elsősorban fogászati vizsgálat és lehetőség szerint a talált gócok ellátása mindenképpen szükséges. A perioperatív antibiotikum megválasztásánál azt kell figyelembe venni, hogy a Staphylococcus aureus a legvalószínűbb kórokozó. A gyakorlatban az első generációs cephalosporinok váltak be, ez a jelenlegi ajánlás. Az antibiotikumot közvetlenül a műtét előtt kell kezdeni, és csak a posztoperatív 24. óráig kell adni a rezisztens kórokozók kialakulásának elkerülésére. A posztoperatív bacteriaemia kivédésére fontos szempont, hogy az intenzív osztályon az intravascularis kanülök és a Swan–Ganz-katéterek a lehető legrövidebb ideig legyenek benn. Coronaria bypass műtét előtt rutinszerű profilaxis nem szükséges. Pacemakerimplantáció Az alapelv ebben az esetben is a Staphylococcus aureus elleni védekezés. Egy nagy metaanalízis alapján a végleges pacemakerbeültetést követő „zsebinfekció” és a következményes jobb szívfél IE eredményesen megelőzhető a rutin perioperatív antibiotikus kezeléssel (52). Az antibiotikumot (oxacillin, cefazolin) a műtét előtti 2 órán belül adták, változó ideig. Az ajánlás egyezik a nyitott szívműtétre vonatkozóval. Speciális körülmények A reumás láz prevenciójaként adott folyamatos penicillinkezelés az IE megelőzésére elégtelen. Ezek a betegek más penicillinszármazékokra is rezisztensek lehetnek, ezért számukra IEprofilaxisként clindamycin, azithromycin vagy clarithromycin választandó. Fertőzött szövetekben történő beavatkozások során a legvalószínűbb kórokozó szerinti profilaxist választjuk: pl. meticillinrezisztens Staphylococcus aureust feltételezve vancomycint, urogenitalis infekcióban Gram-negatív bélbaktériumra gondolva 3. generációjú cephalosporint és aminoglikozidot adjunk. Antikoaguláns kezelésen lévő betegek ne kapjanak intramuscularis injekciót. Terhesség Az IE nem jelent abszolút terhességmegszakítási indikációt. A felsorolt antibiotikumok teratogén hatása nem ismert, tehát adhatók. Az ajánlások összefoglalása Az ajánlások I. és II. szintűek, a mellérendelt A, B, C szintű evidenciákkal.
15
VI. Irodalomjegyzék 1. 2. 3. 4. 5.
6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.
Horstkotte D, Follath F, Graevenitz A, Gutschik E, Hess J, Lengyel M, Oto MA, Pavie A, Soler-Soler J, Thiene G. Recommendations for prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis. The Task Force on IE of ESC. Eur. Heart J. 2004;25:267–76. Lengyel M. Infektív endocarditis. Kardiológia 2000. Szerk. Temesvári A, Gyenes G. Melánia, Budapest, 2000, 441–455. Durack DT, Lukes AS, Bright DK et al. New criteria for the diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings. Am. J. Med. 1994;96:200– 9. Bonow RD, Carabello B, DeLeon AC. ACC/AHA Guidelines for the management of patients with valvular heart disease. J. Am. Coll. Cardiol. 1998;32:1486–588. Wilson WR and the Endocarditis Working Group of the International Society for chemotherapy. Antibiotic treatment of infective endocarditis due to viridans streptococci, enterococci and other streptococci and other streptococci. Clin. Microbiol. Infect. 1998;4:3 S17–26. Working Party Report of the British Society for Antimicrobiol Chemotherapy. Antibiotic treatment of streptococcal, enterococcal and staphylococcal endocarditis. Heart 1998;79:207–10. Durack DT and Endocarditis Working Group of the International Society for Chemotherapy. Approach to diagnosis of infective endocarditis. Clin, Microbiol. Infect. 1998;4: S3–9. Gutschik E and the Endocarditis Working Group on the International Society for Chemotherapy. Clin. Microbiol. Infection. 1998;4: S10–16. Calderwood SB, Swinski LA, Waternaux CM et al. Risk factors for the development of prosthetic valve endocarditis. Circulation 1985;72:31-7. Árvay A, Lengyel M. Incidence and risk factors of prosthetic valve endocarditis. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1988;2:340–6. Bayer AS. Infective endocarditis – state of the art. Clin. Inf. Dis. 1993;17:313–322. Lamas CC, Eykyn SJ. Hospital aquired native valve endocarditis: analysis of 22 cases presenting over 11 years. Heart 1998;79:442–7. Caconb P, Leprince P, Nataf P et al. Pacemaker infective endocarditis. Am. J. Cardiol. 1998;82:480–4. Árvay A, Lengyel M. Early operation for infective endocarditis and the activity of infection. Z. Kardiol. 1986;85 (Suppl. 2):186–190. Petterson G, Carbon C and the Endocarditis Working Group of the International Society of Chemotherapy. Clin. Microbiol. Infect. 1998;4 (Suppl. 3):34–46. Netzer ROM, Zollinger E, Seiler C, Cerny A. Infective endocarditis: clinical spectrum and outcome. An analysis of 212 cases. 1980-95. Heart 2000;84:25–30. Bayer AS, Bolger AF, Taubert KA et al. Diagnosis and management of infective endocarditis and its complications. AHA Scientific Statement. Circulation 1998;98:2936. Stamboulian D, Carbone E. Recognition, management and prophylaxis of endocarditis. Drugs 1997;54:730–44. Ali AS, Lesch M. Culture-negative endocarditis - a historical review and 1990s update. Progr. Cardiovasc. Dis. 1994;37:149.
16
20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.
Prendergast BD. Diagnostic criteria and problems in infective endocarditis. Heart 2004;90:611–13. Habib G, Derumeaux G, Avierinos JF et al. Value and limitations of the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 1999;33:2023–9. Tingleff J, Egeblod H, Gotzsche G-O et al. Perivalvular cavities in endocarditis: abscesses versus pseudoaneurysms? A transesophageal Doppler echocardiographic study in 118 patients with endocarditis. Am. Heart J. 1995;130:93. Afridi I, Apostolidou MA, Saad RM, Zoghbi WA. Pseudoaneurysms of the mitral-aortic intervalvular fibrosa: dynamic characterization using transesophageal echocardiographic and Doppler techniques. J. Am. Coll. Cardiol. 1995;25:137. DeCastro S, d'Amati G, Cartoni D et al. Valvular perforation in left-sided infective endocarditis: a prospective echocardiographic evaluation and clinical outcome. Am. Heart J. 1997;134:656. Birmingham GP, Rahko PS, Ballantyne F. Improved detection of infective endocarditis with transesophageal echocardiography. Am. Heart J. 1992;123:774. Lowry RW, Zoghbi WA, Baker WB et al. Clinical impact of transesophageal echocardiography in the diagnosis and management of infetive endocarditis. Am. J. Cardiol. 1994;73:1089. Werner GS, Schulz R, Fuchs JB et al. Infective endocarditis in the elderly in the era of transesophageal echocardiography: clinical features and prognosis compared with younger patients. Am. J. Med. 1996;100:90–97. Lengyel M. The impact of transesophageal echocardiography on the management of prosthetic valve endocarditis: experience of 31 cases and review of the literature. J. Heart Valve Dis. 1997;6:204. Daniel WG, Mügge A, Martin RP et al. Improvement in the diagnosis of abscessus associated with endocarditis by transesophageal echocardiography. N. Engl. J. Med. 10991;324:95. Karalis DG, Bansal RC, Hanck AJ et al. Transesophageal echocardiographic recognition of subaortic complications in aortic valve endocarditis. Circulation 1992;86:353. San Roman JA, Vilacosta I, Zamorano JL et al. Transesophageal echocardiography in rightsided endocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 1993;21:1226. Fowler VG, Sanders LL, Kong LK et al. Infective endocarditis due to Staphylococcus aureus: 59 prospectively identified cases with follow-up. Clin. Infect. Dis. 1999;28:100. Rosen AB, Fowler VG, Corey R. et al. Cost-effectiveness of transesophageal echocardiography to determine the duration of therapy for intravascular catheter-associated Staphylococcus aureus bacteremia. Ann. Intern. Med. 1999;130:810. Tischler MD, Vaitkus PT. The ability of vegetation size on echocardiography to predict clinical complications: a metaanalysis. J. Am. Soc. Echocardiogr. 1997;10:562. Mügge A, Daniel WG, Lichtlen FG. Echocardiography in infective endocarditis: reassessment of prognostic implications of vegetation size determined by the transthoracic and transesophageal approach. J. Am. Coll. Cardiol. 1989;14:631. DeCastro S, Magni G, Beni S. et al. Role of transthoracic and transesophageal echocardiography in predicting embolic events in patients with active infective endocarditis involving native cardiac valves. Am. J. Cardiol. 1997;80:1030. Heinle S, Wilderman N, Harrison JK et al. Value of transthoracic echocardiography in predicting embolic events in active infective endocarditis. Am. J. Cardiol. 1994;74:799.
17
38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52.
Rohmann S, Erbel R, Darius H et al. Prediction of rapid versus prolonged healing of infective endocarditis by monitoring vegetation size. J. Am. Soc. Echocardiogr. 1991;4:465. Steckelberg J, Murphy J, Ballard D et al. Emboli in infective endocarditis: the prognostic value of echocardiography. Ann. Intern. Med. 1991;114:635. Wladika Zs, Lengyel M, Zorándi Á. Embolic risk of vegetations in infective endocarditis: a clinical follow-up. Eur. J. Echocardiogr. 2000;1(S):108. Delahaye F, Célard M, Roth O et al. Indications and optimal timing for surgery in infective endocarditis. Heart 2004;90:618–20. Sochowski RA, Chan KL. Implication of negative results on a monoplane transesophageal echocardiographic study in patients with suspected infective endocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 1993;21:216. Roe MT, Abramson MA, Li J et al. Clinical information determines the impact of transesophageal echocardiography on the diagnosis of infective endocarditis by the Duke criteria. Am. Heart J. 2000;139:945. Moreillon PU. Infective endocarditis. Lancet 2004;363:139–49. Hasbrun R, Vikram HR, Barakat LA et al. Complicated left-sided native valve endocarditis in adults. JAMA 2003;289:1933–40. Thalme A, Nygren AT, Julander I, Freyschuss U. Endocarditis: clinical outcome and benefit of transesophageal echocardiography. Scand J. Infect. Dis. 2000;32:303. Wallace AG, Young WG, Osterhout S. Treatment of acute bacterial endocarditis by valve excision and replacement. Circulation 1965;31:450–3. Mullany CJ, Chua YL, Schaff HV et al. Early and late survival after surgical treatment of culture positive active endocarditis. Mayo Clin. Proc. 1995;70:517–25. Robbins MJ, Soliro R, Frishman WH. Right-sided valvular endocarditis: etiology, diagnosis and an approach to therapy. Am. Heart J. 1986;11:128–135. Lukács L, Haán A, Bartek I és mtsai. Infekciós endocarditis sebészi kezelése a billentyű megtartásával. Cardiol. Hung. 1993;22:23–26. Dajani AS, Taubert KA, Wilson W et al. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the AHA. Circulation 1997;96:359–66. DaCosta A, Kirkorian G, Cucherat M et al. Antibiotic prophylaxis for permanent pacemaker implantation. A meta-analysis. Circulation 1998;97:1796–1801.
A szakmai protokoll érvényessége: 2008. december 31.
18
