Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja A szívtranszplantációra jelöltek kiválasztása, pre- és posztoperatív kezelése

Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja A szívtranszplantációra jelöltek kiválasztása, pre- és posztoperatív kezelése Készítette: A Kardiológiai Szakmai Kollégium

I. Alapvető megfontolások A szívtranszplantáció 1992-es hazai indulása óta egyre nagyobb számban merül fel a transzplantációs igény. Ennek egyik oka, hogy hazánkban is egyre több a végstádiumú – azaz maximális gyógyszeres kezeléssel sem javítható állapotú – krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteg. Másrészt már az ország egész területén élnek szívátültetett betegek, akiknek a gondozása, ellátása a területi kardiológusok számára időnként nehézséggel jár. Mindez szükségessé tette, hogy a nagy centrumok tapasztalataira épülő ajánlásainkat megfogalmazzuk. Eddig ilyen hazai ajánlás sem a kivizsgálásra, sem a posztoperatív kezelésre nem született. A szívtranszplantáció igazi multidiszciplináris terület, melyben különböző orvoscsoportok jól szervezett, összehangolt együttműködése szükséges. Más-más feladatok adódnak a recipiens preoperatív kivizsgálása és kezelése során, a donorral kapcsolatos eljárásokban, a szervkivétel esetén és a posztoperatív időben. Preoperatív szakasz A keringési elégtelenségben szenvedő betegek szívtranszplantációra való irányítása aránylag egyszerű lenne, ha a konzervatív kezelés sikertelensége elegendő lenne a rossz prognózis megállapításához, így az indikáció felállítása és a kivizsgálás célja csupán a feltételek fennállásának és a kontraindikációk hiányának megállapítása lenne. A valóságban azonban a prognózis a kivizsgálás során állapítható meg, illetve a vizsgálatokra alapozott kezelés révén javul. Ezért a kivizsgálás – kezelés – prognózis hármas mindegyike mozgó folyamatot jelent, és csak együtt értelmezhető helyesen. A szívelégtelenség kezelésében elért egyre kiválóbb eredmények és ugyanakkor a világszerte tapasztalt donorhiány fontossá teszi, hogy a szívtranszplantációt olyan betegek számára tartsuk fenn, akiket a szívelégtelenség a legsúlyosabban érint, és akik feltehetően a legtöbbet fognak a szívtranszplantációból profitálni. Az immunszupresszív kezelés jelentős morbiditása és mortalitása ugyancsak ezt az elvet támasztja alá. Ehhez a munkához jó klinikai ítélőképesség, a szívelégtelenség kezelésében való jártasság szükséges, a döntésekben hemodinamikai és funkcionális indexek segítenek. A szívelégtelenségben szenvedő járó betegek kiválasztását objektív mérési adatok segítik. Mindazokat a társbetegségeket, melyeket a transzplantáció előtt észlelünk, úgy kell tekinteni, mint a poszttranszplantációs időszak súlyosbító körülményeit.

1

A szívtranszplantációs várólistára helyezés két alapelve tehát: 1. Elég súlyos-e a szívbetegség és a konzervatív kezelés várható prognózisa? 2. Kellően egészséges-e a többi szerv és szervrendszer a szívtranszplantáció okozta megterhelés és az ezt követő tartós immunszupresszív terápia mellékhatásainak elviseléséhez? Nem korlátozza-e társbetegség a beteg életkilátásait, vagy nem veszélyezteti-e az új szívet? A krónikus progresszív szívelégtelenségben szenvedő betegek állapotának rendszeres ellenőrzése és a szívátültetés optimális időpontjának meghatározása alapvető fontosságú a transzplantációs program sikeréhez. A szívelégtelenség hosszú távú kezelése folyamatos, jól képzett, ezen a területen kellő jártassággal rendelkező kardiológus által vezetett terápiát jelent, a hagyományos szerek dózisoptimalizálásával, a balkamra-funkció, a hemodinamikai paraméterek és a terhelési kapacitás időszakos újravizsgálatával. Lehetőség szerint mérlegelni kell a hagyományos cardiovascularis sebészeti megoldási lehetőségeket. Regionális, a krónikus progresszív szívelégtelenségben szenvedő betegek ellátására specializálódott központok kialakulása, cardiomyopathia-szakrendelések létrejötte elősegítheti, hogy a betegek mind szélesebb körben hozzáférjenek a számukra ideális gyógyszeres kezeléshez és az újabb sebészeti technikákhoz. Ezen túl kutatási erőfeszítéseket stimulál, hogy gyorsuljon az előrehaladás ezen a kritikus területen (1). A mortalitást (prognózist) befolyásoló faktorok congestiv szívelégtelenségben (UNOS 2. csoport) A UNOS (United Network for Organ Sharing) felállította a várakozó recipiensek orvosi sürgősség szerinti csoportjait és meghatározta azok kritériumait. Az 1. csoportba a folyamatosan valamilyen meghatározott beavatkozásra szoruló, a 2.-ba a szívelégtelenségben szenvedő, de ambuláns betegek tartoznak. Prioritást élvez az 1/A csoport, másodlagos prioritása van az 1/Bnek, és ezek után részesedhet a donor szervben a 2. csoport (részleteket lásd a listára helyezésnél). A UNOS 2. csoportba való fölvétel kiterjedt klinikai vizsgálatokat, a keringési elégtelenség kezelésében nagy jártasságot, transzplantációs tapasztalatot igényel. Az első feladat, hogy megkíséreljük meghatározni a beteg prognózisát, a konzervatív kezelés mellett várható halálozását. Szívtranszplantáció csak akkor jön szóba, ha elég rossz életkilátás valószínűsíthető. A prognózis meghatározásához 5 független kategóriát állapítottak meg, elsősorban a szisztolés diszfunkció alapján: 1. a klinikai kép, 2. a szív pumpaműködésére vonatkozó hemodinamikai mérések, 3. a funkcionális kapacitás, 4. a neurohormonális stimulációs hormonok és 5. a spontán aritmiák. Ezek segítségével és egyéb noninvazív adatokból lehet a prognózist megbecsülni. Klinikai kép 1. A krónikus szívelégtelenség etiológiája és patológiája 2

Fontos a szívelégtelenség okának tisztázása a reverzíbilis kamradiszfunkciót okozó kórképek kiderítésére, a prognózis meghatározására és azon rendszerbetegségek kimutatására, amelyek esetén a szívátültetéstől rossz hosszú távú eredmény várható. A betegek döntő többségének alacsony az ejekciós frakciója és tág a bal kamrája, melynek hátterében legtöbbször koszorúérbetegség vagy egyéb, nem ischaemiás eredetű cardiomyopathia áll. Ritkán egyéb ok, pl. incurabilis szívtumor- vagy congenitalis eltérés miatt jó balkamra-funkciójú beteg is kerülhet transzplantációra. • Ischaemiás szívbetegség: A betegek fele ebbe a csoportba tartozik. A leggyakoribb panasz a nehéz légzés, angina nincs, vagy enyhe fokú, a tünetek maximális konzervatív, diuretikus és vasodilatator-kezelésre nem javulnak, a bal ventrikulográfián diffúz hipokinézis látszik, csökkent ejekciós frakcióval, a koronarográfia diffúz betegséget mutat nem revascularizálható erekkel, az életképesség-vizsgálat alacsony perfúziós szintet igazol, ami a redisztribúcióban sem javul. Általában az ischaemiás szívbetegség talaján kialakult szívelégtelenségben nagyobb a mortalitás, mint coronariabetegség nélkül. Azonos klinikai és hemodinamikai paraméterek mellett az ischaemiás szívbetegeket hamarabb kell transzplantációs várólistára tenni, mint a többi pangásos szívelégtelenségben szenvedőt, feltéve, hogy a revascularisatiót nem lehet elvégezni (2). A sebészeti revascularisatio a jelentősen csökkent balkamra-funkció mellett nem kis kockázatú beavatkozás, de épp ezek a betegek nyernek a legtöbbet a műtét elvégzésével a konzervatív, gyógyszeres kezeléssel szemben. A CASS vizsgálatban a 26% alatti EF-csoportban bypass műtét után az 5 éves túlélés 63%-os volt, szemben a 43%-os gyógyszeres kezeléssel (3). Ezért, ha csak lehet, törekedni kell a sebészi revascularisatióra. Az alkalmasság feltétele nemcsak a koronarográfiával kimutatható szűkület, hanem az életképesség bizonyítása tallium 201 nyugalmi redisztribúcióval, PET-vizsgálattal vagy stressz-echokardiográfiával (4). • Nem ischaemiás eredetű cardiomyopathiák: Ezek a betegek (idiopátiás, familiáris dilatatív cardiomyopathia, vírus-, baktérium- vagy parazitafertőzés okozta carditis-myocarditis, alkoholos eredetű, peripartum, autoimmun kórkép vagy thyreotoxicosis talaján kialakult szívelégtelenség, illetve Lyme-carditis, haemochromatosis, hipertenzív/ phaeochromatosis) a szívtranszplantációra kerülők másik nagy csoportját alkotják (40–45%). Ide tartozik még az amyloidosis, amiben, bár rendszerbetegség, időnként – csontvelő-transzplantációval kombinálva – sikeres átültetést közölnek. A tünetek között szerepelhet a syncope, kamrai tachycardia, S3-S4 szívhangok, szisztémás és tüdőembóliák, intraventricularis vezetési zavarok (pl. balszár-blokk) kialakulása. A prognózis megítélése a betegség etiológiájától függ. Vírusfertőzést követő aktív lymphocytás myocarditisben és peripartum cardiomyopathiában az esetek mintegy felében spontán remisszió észlehető az ejekciós frakció jelentős javulásával (5). Az erős alkoholfogyasztással kapcsolatos congestiv szívizombetegség javulhat absztinencia során. Így ezen esetekben a szívátültetés gyakran elkerülhető. Bizonyos kórképekben, mint például aktív Trypanosoma cruzi fertőzés okozta Chagas-betegség esetén, haemochromatosisban vagy kardiális érintettséggel járó lupus erythematosusban a szívtranszplantáció általában ellenjavallt. Ezen túl a gyógyszeres kezelés hatékonyságának javulását mutatja, hogy az 1982 és 1987 között idiopátiás dilatatív cardiomyopathia miatt beutaltak túlélése szignifikánsan jobb volt, mint az azt megelőző 22 évben. • Billentyűbetegek: Ez a szívtranszplantációs csoport 4%-át képezi. Hosszan tartó betegség 3

súlyos irreverzíbilis tüdőkárosodást okoz. Általában a billentyűbetegség talaján kialakult diffúz balkamra-elégtelenségben és következményes fixált pulmonalis hipertóniában szenvedő betegek számára az izolált szívátültetés nem hoz javulást. Ezen betegek esetében a szív-tüdő transzplantáció mérlegelhető. • Congenitalis szívbetegség: Komplex laesiók, melyek sebészileg nem korrigálhatók, nagyon ritkák (1–2%). Ezek közé tartozik az atrioventricularis canal defectus hypoplasiás bal kamrával, a hypoplasiás balszívfél-szindróma, a multiplex obstruktív rhabdomyomák és fibromák, a subaorticus obstrukcióval járó univentricularis szív, az Epstein-anomália súlyos formái és a congenitalis, valamint a gyermekkorban szerzett cardiomyopathiák. Ha a hosszan fennálló baljobb sönt következtében Eisenmenger-szindróma alakult ki, csak a kombinált szív-tüdő átültetés hozhat javulást. 2. A nem prognosztikai szerepe Randomizált vizsgálatok alapján a szívelégtelenség leggyakrabban kaukázusi fehér bőrű férfiaknál fordul elő. A prognosztikai jelentőséget és a terápiás válaszokat nem vizsgálták ki még kellőképpen nőknél és nem kaukázusi populációban. A SOLVED, a SAVE és a CONSENSUS II. vizsgálat egyaránt arra utal, hogy az ACE-gátlóval való kezelés férfiaknál jelentősebb javulást okoz, mint nőknél. Azt azonban nem lehet tudni, hogy vajon a nem- és a fajtafüggő különbségeket helyes-e figyelembe venni a transzplantációs listára helyezéshez. Ehhez további vizsgálatok és tisztább, egyértelműbb adatforrások szükségesek. 3. A betegség időtartama Amennyiben a betegség rövidebb ideje tart, nagyobb esély van a spontán gyógyulásra. Egyik vizsgálatban a 7 hónapon belül kezdődött szívelégtelenek 50%-a, míg a 7 hónapnál régebben diagnosztizált betegek 0%-a javult a 7 hónapos megfigyelési idő során (6). Egy másik vizsgálatban 55 olyan betegből, akik kevesebb mint 1 éve voltak tünetesek, 16 beteg javult (29%), összehasonlítva a több mint egy éve tünetes betegekkel, ahol csak 17 javult 114-ből (15%) (7). Ugyanakkor újonnan kezdődő cardiomyopathiában a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és agresszív gyógyszeres kezelésben kell részesíteni, ugyanis a mortalitás a súlyos szívelégtelenséggel való első beutalást követő hónapokban a legmagasabb. Ha egyéb körülmény nem szól ellene és állapotuk romlik, akkor listára kell tenni őket. II. Diagnózis Hemodinamikai mérések 1. Noninvazív hemodinamika A bal kamrai ejekciós frakció (EF) információt ad a balkamra-funkcióról, ami a túlélés jó jelzője, de gyakran nem korrelál a beteg klinikai állapotával, terhelhetőségével. Az alacsony EF ellenére számos beteg aktív életvitelre képes a kompenzatorikus hemodinamikai reakciók eredményeként. Széles körű használatát a noninvazív mérések biztosítják, ezek az echokardiográfia, a radionuklid-ventrikulográfia vagy a mágneses rezonanciás módszer. A V4

Heft-I. vizsgálatban (8) a 28%-os EF-érték nagyon jól elkülönítette túlélés szempontjából a jó és rossz prognózisú betegeket, fölötte a mortalitás 22% volt, alatta 13%. A balkamra-ejekciós frakció ismételt mérése prognosztikai jelentőséggel bír: akinél az ismételt mérés során az EF több mint 5%-kal csökkent, annak kétszer akkora volt a halálozási esélye a követéses időszakban. A súlyosabb betegcsoportban (NYHA III–IV.) az EF-változás már nem volt alkalmas arra, hogy a túlélőket és a nem túlélőket egymástól elkülönítse (9). Ebben a csoportban a legjobb markernek a csúcsterheléses oxigénfogyasztás (VO max.) bizonyult (10). A jobb 2 kamrai EF (RV-EF) szintén alkalmas paraméter szívelégtelenségben a betegek túlélési vizsgálatára. Itt az RV-EF határértéke 35%, ami alatt a kétéves mortalitás 71% volt, fölötte pedig csak 23% (11). Az echokardiográfiával becsülhető hemodinamikai paraméterek, bár nem helyettesíthetik ebben a betegcsoportban a szívkatéteres vizsgálatokat, nagy segítséget jelentenek: alacsony szisztolés pulmonalis nyomás mellett csak extrém alacsony perctérfogat utalhat magas kisvérköri ellenállásra. Extrém magas nyomás mellett a kisvérköri ellenállás csak nagyon magas wedge nyomás és perctérfogat mellett lehet normális. 2. Invazív hemodinamika A szívelégtelenségben szenvedő betegek invazív hemodinamikai vizsgálata kiemelkedő prognosztikai jelentőséggel bír, egyben jelzi a transzplantáció sürgősségét és várható kockázatát. A jobbszívfél-katéterezéssel nyerhető legfontosabb paraméterek az arteria pulmonalis nyomások, a pulmonalis éknyomás (bal pitvari nyomás), valamint az ezekből számítható transpulmonalis gradiens és a pulmonalis vascularis rezisztenciaértékek. Javul a prediktivitás, ha ismételt mérésnél, továbbá terhelés mellett alkalmazzuk (12). Az invazivitás miatt a betegek ismételt vizsgálata mindig alapos megfontolást igényel, de más módon nem biztosítható adatokhoz juttat. Funkcionális kapacitás A hagyományos és jól ismert NYHA-beosztás – bár szubjektív alapokon álló besorolás, mégis – jól bevált. A NYHA IV. osztályban az éves mortalitás a legtöbb tanulmány szerint meghaladja az 50%-ot, de még a 77%-ot is elérheti (10). A kevésbé súlyos szívelégtelenség tünetei mellett a közlemények szerint a II. osztályban az éves mortalitás 3–25%, a III. osztályban 10–45% (12). A funkcionális kapacitás legjobban terheléses vizsgálatok során határozható meg. A leggyakrabban használt módszer a futószalag- vagy kerékpár-ergometriás terhelés, a betegek maximális teljesítőképességéig. Az egyik jól használható paraméter a teljes terhelési időszak másodpercekben mérve, sok tanulmány fordított arányosságot közölt a teljes terheléses időszak és a mortalitás között. A teljes terhelési idő nagy változatosságot mutat az egyes betegek között, ezért nem jól standardizálható mérce. Ezzel szemben az ergospirometria során az oxigénfelvétel és az aerob küszöb meghatározása objektív, reprodukálható, biztonságos noninvazív módszer a szívrezerv-kapacitás jellemzésére. A prognózisra a 6 perces járóterhelés önmagában nem utal, de az állapotváltozás követésére megbízható módszer. Neurohormonális aktiválódás A kamraműködés romlásával párhuzamosan komplex neurohormonális mechanizmusok aktiválódnak. A legfontosabb közülük a renin-angiotenzin és a szimpatikus rendszer. Jól ismert 5

a plazmanoradrenalin, a renin, az aldoszteron, az arginin-vazopresszin, a pitvari (ANP), az agyi (BNP) natriureticus peptidek és a prosztaglandinok koncentrációváltozása (12). Ezek számos fontos, kompenzatorikus patofiziológiai változásokat, perifériás vasoconstrictiót és Na-retenciót eredményeznek, és ma már nem kérdéses, hogy emelkedett szintjük a kezdeti protektív hatásuk elmúltával hamarosan a betegség romlásához vezet. A hazai klinikai gyakorlatban is terjed a BNP-meghatározás mint rutineljárás. Aritmiák Malignus kamrai aritmiák Dilatatív szívbetegségben gyakori a hirtelen halál a terhelési kapacitástól, a VO -től függetlenül 2 (13). Ennek hátterében monitorozás során észlelt tartós vagy klinikai tünetekkel járó malignus aritmia áll. A keringési elégtelenségre ajánlott ideális terápia a hirtelen haláltól alig véd meg, aminek előfordulása a várólistán 72%-os is lehet (14). Malignus ritmuszavar kimutatása esetén profilaktikus automata defibrillátor (ICD) implantációja indikált, mely csökkenti a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek halálozását (15). Noninvazív kockázatbecslés Multivariációs kockázatbecsléssel a szívtranszplantációs kivizsgálásra beutalt betegek várható életkilátásai jól prognosztizálhatók. Hét paraméter alkalmazásával létrehozott index, az ún. heart failure survival score segítségével (HFSS) jól elkülöníthetők az alacsony (>8,1), a közepes (7,2– 8,1) és a nagy kockázatú (<7,2) betegcsoportok egyéves túlélésük alapján (16). Kockázatbecslés szívelégtelenségben Alacsony Közepes Magas

HFSS >8,1 7,2–8,1 <7,2

Ezért ezt a noninvazív vizsgálatokon alapuló indexet egyre szélesebb körben használják a szívtranszplantáció indikálása során is (17). Az alábbi hét paraméterből a következő képlet segítségével számítható ki a HFSS-index: 1. van-e coronariabetegség, 2. van-e intraventricularis vezetési zavar, 3. EF, 4. nyugalmi szívfrekvencia, 5. Se. Na, 6. átlagos vérnyomás, 7. VO max. 2 HFSS = ABS (1*0,6931 + 2*0,6083 – 3*0,0464 + 4*0,0216 – 5*0,047 – 6*0,0255 – 7*0,0546) Az életkor, a társbetegségek és a pszichoszociális tényezők szerepe

6

Életkor Ideális esetben a recipiens életkora 56 év alatt van, ennél idősebb kor relatív kontraindikációt képez, amikor egyedi elbírálás alapján lehet döntést hozni. Billentyűhibák Súlyos balkamra-diszfunkcióban is az első választandó eljárás a strukturális eltérések korrekciója. Aritmiák • Transzplantációra várók malignus aritmiájának terápiájában az ICD-beültetés, a revascularisatio és az amiodaronkezelés jön szóba. • Ha nincs ischaemiás alapbetegség, az elektrofiziológiai vizsgálattal kiváltható VT-nek csekély prognosztikai jelentősége van. ICD-beültetést a klinikai tünet, syncope hátterében vagy spontán monitorozás során kimutatható malignus ritmuszavar indikál. • Egyes szerzők az amiodaron alkalmazása után a mortalitás csökkenését észlelték, ritmuszavar jelenlététől függetlenül (18). Pulmonalis hipertónia • Súlyos balkamra-elégtelenségben az emelkedett bal kamrai töltőnyomás, a neurohormonális aktiválódás és a hypoxiás vasoconstrictio miatt mindig emelkedett a pulmonalis vascularis rezisztencia (PVR) (a transpulmonalis gradiens [arteria pulmonalis középnyomás – pulmonalis kapilláris nyomás] és a perctérfogat hányadosa). Ez a transzplantáció utáni mortalitással szoros összefüggést mutat. • Ha a vasodilatator-teszt után a PVR>5 Wood egység, az abszolút kontraindikációt jelent. Ideális, ha a PVR 2,5 Wood egység alá csökkenthető. Mivel az alapbetegség progressziójával a PVR értéke általában nő, ugyanakkor a sikeres gyógyszeres kezelés mellett csökkenhet, ezért transzplantációra váró betegek esetében célszerű félévenként a pulmonalis nyomásokat jobbszívfél-katéterezéssel ellenőrizni. Tüdőbetegségek • A krónikus bronchitis az infekció veszélye miatt jelent kontraindikációt. • Obstruktív ventil. zavar (FEV1/FVC<40%) kontraindikációt jelent. • Nagy kiterjedésű, jelentős restriktív légzési zavart okozó tüdőinfarktus, illetve infiltratív betegség kontraindikációt jelent. Ilyenkor szóba jön a szív-tüdő átültetés. Veseelégtelenség • Beszűkült vesefunkció rossz prognózist jelent, bár a háttérben gyakran a rossz keringés okozta praerenalis azotaemia áll. A krónikus hipoperfúzió okozta veseelégtelenség a transzplantációt megelőző tartós mechanikus keringéstámogatással (bridging) gyakran enyhíthető vagy megszüntethető. • A cyclosporin adagolásához ismerni kell a transzplantáció előtti értékeket is. 7

Májelégtelenség • Biopsziával igazolt cirrózis abszolút kontraindikációt jelent. • A Child–Pugh-pontrendszer (Se. bi, albumin, ascites, encephalopathia, spontán protrombin) alapján a B osztályú cirrózis kontraindikációt jelent. Krónikus hepatitis Vírushordozók (HbsAg+, HBV DNA+) esetén az immunszupresszív kezelés hatására a hepatitis fellángolása várható. Lamivudin mellett a szívtranszplantáció nem kontraindikált. Perifériás és cerebrovascularis betegség Jelentős kockázatnövelő tényezők. Fekélybetegség Mivel a szteroidok az immunszuppresszió bázisgyógyszerei, az aktív gastrointestinalis fekély kontraindikációt jelent. A peri- és posztoperatív szakban preventív H2-blokkoló kezelés rutinszerűen ajánlható. Diabetes mellitus • A kockázatot növeli, de ha nincs súlyos célszervkárosodás, nem jelent kontraindikációt. Ugyanakkor klinikai vizsgálatok bizonyítják, hogy az inzulindependens diabetes mellitus a szívátültetés hosszú távú eredményeit kedvezőtlenül befolyásolja. • A krónikus szteroidterápia miatt a posztoperatív inzulinigény nő. Obesitas • Nagy súlyú recipiens esetén különös fontos, hogy a donor hasonló testsúlyú legyen. • Jelentős obesitas (>140%) kontraindikációt jelent. Osteoporosis Számítani kell arra, hogy a szteroidkezeléstől romolhat. Súlyos osteoporosis a transzplantáció kontraindikációját jelenti. Aktív gyulladás Ideiglenes kontraindikáció, műtét csak gyógyulás után javasolt. Tumoros betegség • Aktív tumor kontraindikációt jelent. • Gyógyult tumor mellett elvégezhető a transzplantáció. 8

Infiltratív cardiomyopathiák • A szisztémás betegségek általában kontraindikációt jelentenek. • Amyloidosisban csontvelő-átültetéssel együtt vannak sikeres esetek. Agyi embólia A közelmúltban zajlott vagy súlyos maradványtünetekkel gyógyult agyembolisatio ellenjavallatot képez. Szociális és pszichológiai állapot • A megfelelő együttműködési készség döntő, mert erre élethossziglan szükség lesz. Rossz compliance, vagy megfelelő neurokognitív képesség hiánya kontraindikációt jelent. Ezt speciális kórtörténeti adatfelvétellel becsülhetjük meg (antikoagulálás esetén – protrombin-ellenőrzések száma, korábbi önkéntes kórházi távozások, kontrollon való megjelenés, ill. meg nem jelenés, fogászati együttműködés). Bármely élvezeti szer rendszeres használata abszolút kontraindikációt jelent, beleértve a dohányzást, az alkoholfogyasztást, a könnyű vagy kábító drogok alkalmazását. • Otthoni segítő családtagra a betegnek (lehetőleg egész életében) szüksége van. • Bizonyos mennyiségű stabil jövedelem szükséges. Az immunszuppresszió gyógyszereit a beteg ingyen kapja, de infekció esetén tetemes saját anyagi forrásra lehet szükség a 70–90%-os térítés megfizetésére is. • A higiénés szabályok betartásának előfeltétele a megfelelő méretű lakás, fertőzés esetére elkülönítési lehetőséggel, a szociális helyiségek megfelelő kiépítése (folyó hideg-meleg víz). A rossz és nem javítható szociális helyzet kontraindikációt jelent. A transzplantációs kivizsgálás menete Az átültetést megelőző kivizsgálást célszerű fekvőbeteg-intézetben, transzplantációs központban elvégezni, mert ez kevésbé megterhelő a többnyire súlyos állapotú betegek számára, kívánatos, hogy a beteget a transzplantációs munkacsoport tagjai egyszerre és teljességében láthassák, ajánlatos, hogy az indikációkról és kontraindikációkról azok a szakemberek döntsenek, akik ezzel a kérdéssel rendszeresen és behatóan foglalkoznak, továbbá ilyen tapasztalatokkal rendelkeznek. Ezeken túl az esetleges kontraindikációt jelentő állapotok változása az alkalmazott gyógyszeres kezelés mellett (veseelégtelenség, pulmonalis hipertónia, fekélybetegség) az intézetben könnyebben nyomon követhető. A szívátültetés sikere szempontjából a beteg és családtagjainak részletes felvilágosítása is alapvető fontosságú. A transzplantációs kivizsgálás költséges, időigényes eljárássorozat, amit az alábbi feltételek teljesülése esetén érdemes elvégezni. A transzplantációs kivizsgálás feltételei 1. 2. 3. 4.

Szignifikáns, funkcionális korlátozottság max. th. mellett. NYHA III–IV. Hagyományos sebészi és balkamra-volumenredukciós műtéttel nem kezelhető szívbetegség. Refrakter, életet veszélyeztető angina maximális kezelés és/vagy maximális sebészi próbálkozás mellett. 56 évznél kisebb életkor (56 és 60 év között egyéni elbírálás szükséges). 9

5. 6.

Együttműködő, orvosi kezelést elfogadó beteg, aki a komplex gyógyszeres előírásokat családi segítséggel végre tudja hajtani. Segítő családi hálózat a beteg lakásában vagy a közelében sz. sz. rendelkezésre áll.

Ritkán jó balkamra-funkciójú betegeknél is indokolt lehet a transzplantáció (tumor, congenitalis eltérések). A szívtranszplantációra váró betegek sürgősség szerinti besorolása a UNOS-algoritmus szerint Az Egyesült Államokban a donor szervek elosztását a United Network for Organ Sharing nevű szervezet végzi, mely a betegeket a szívtranszplantáció sürgőssége alapján kategóriákba sorolja: UNOS 1/A I. A beteg a transzplantációt végző klinikán fekszik és II. Legalább egy az alábbiak közül: • mechanikus keringéstámogatás (legalább 1) - bal és/vagy jobb kamrai eszköz ≤30 nap - teljes műszív - intraaorticus ballonpumpa - extracorporalis membránoxigenátor • mechanikus keringéstámogatás >30 nap szövődménnyel (thromboembolia, infekció, mechanikus hiba vagy életveszélyes kamrai aritmia) • gépi lélegeztetés • nagy dózisú intravénás inotrop kezelés (dobutamin ≥7,5 µg/kg/perc vagy milrinon >0,5 mg/kg/perc) többféle inotrop kezelés, folyamatos hemodinamikai monitorozás (csak 7 napig) • várható élettartam kevesebb mint 7 nap (csak 7 napig érvényes) és A Transzplantációs Várólista Bizottság jóváhagyta a listára helyezését UNOS 1/B I. Legalább egyik a kettő közül: • bal vagy jobb szívfelet támogató mechanikus eszköz több mint 30 napig, szövődmény nélkül • folyamatos intravénás inotrop infúzió és II. A Transzplantációs Várólista Bizottság jóváhagyta a listára helyezését UNOS 2. Minden egyéb, aktív listán lévő beteg A UNOS 1. csoportban terheléses teszteket nem végzünk, de labor-, szerológiai és hemodinamikai vizsgálatra ugyanúgy szükség van. A UNOS-beosztás szerint a legsürgősebb csoportba tartozó betegnek a transzplantációt végző klinikán kell tartózkodnia, kitöltött transzplantációs adatlappal a helyi bizottság útmutatása 10

szerint. Nem minden mechanikus keringéstámogatási eszköz számít egyformának. Fontos a mechanikus eszközökkel kapcsolatos időkényszer figyelembevétele. Ennek az az oka, hogy a műszív beültetése után az első három hétben a mortalitás hetente 5–10%. Ezért az eszköz beültetése után túl korai transzplantáció esetén a legnagyobb a mortalitás. Ezen túl fontos kiemelni, hogy az 1/B statusba az a beteg is beletartozik, aki otthoni dobutaminkezelésben részesül, dózistól függetlenül. A UNOS-szabályozást még egy kicsit bonyolítja a 11–17 éves donorokból származó szívekkel kapcsolatos eljárás. Ilyen esetben ezt a szívet elsősorban gyermekkorú várományos recipiensnek kell adni, tehát 18 év alattinak. Oka a jól ismert kockázati tényező, ami az allograft coronariaereiben kialakul az idősebb donoréletkor függvényében. Ha serdülő betegbe 11–17 éves korú donor szív kerül, az egy hónapos túlélés 98%, míg ha felnőtt donor szívét kapja a serdülő beteg, az egy hónapos túlélés csak 82%. Hasonló arányok érvényesek a UNOS 2. csoportra is. A túlélési különbség nemcsak az egy hónapos, hanem az egyéves adatoknál is fennáll. Más szavakkal: egy 50 éves donor szívét egy 15 éves betegnek kizárólag véghelyzetben szabad beültetni. A tapasztalat szerint az 1. statusú betegek 25%-a tartozik az 1/A-ba és 75%-a az 1/B-be (19). A krónikus szívelégtelenség terápiájának optimalizálása a klinikum alapján A szívtranszplantációra ajánlott rossz balkamra-funkciójú betegek congestiv tünetei sokszor az elégtelen gyógyszeres beállításra vezethetők vissza. Számos ilyen beteg valójában nem refrakter a gyógyszeres kezelésre, annak ellenére, hogy legtöbbjük digitáliszt, diuretikumokat és vasodilatatorokat is kap. Sokszor az egyénre szabott terápia optimalizálása jelentősen javítja a betegek állapotát. Ennek célja a hemodinamika javítása, különös tekintettel a jobb és bal kamrai töltőnyomásokra. Ez gyakran csak nagy dózisban adott vasodilatatorokkal és diuretikumokkal valósítható meg. A pulzustérfogat növekedése csökkenő töltőnyomások mellett sokszor nem a kontraktilitás növekedéséből, hanem a mitralis regurgitatio csökkenéséből adódik. A UNOS 2-es csoportban a további vizsgálat elvégzése azoknál a betegeknél indokolt, akiknél a folyadékretenció klinikai jelei megszűntek, a só- és a folyadékmegszorítást betartja, az iv., majd p. os diuretikumok (kacsdiuretikumok) adagja be van állítva. A diuretikumok esetében különösen fontos a beteg testsúlyváltozásaihoz szabott, flexibilis terápia. Hyponatraemia, emelkedett jobb pitvari nyomás és beszűkült vesefunkció esetén hydralazinnal érhető el legvalószínűbben a kívánt hemodinamikai hatás. ACE-gátlóból az alábbi céldózisokat kívánatos elérni (20): Enalapril Captopril Lisinopril Ramipril Trandolapril Quinapril Fosinopril

A kitûzött céldózisok 2x10–20 mg 3x50 mg 20–80 mg 5–20 mg 4 mg 20–80 mg 20–80 mg

A beállítás csak fokozatos dózistitrálás révén történhet. A hipotónia csak akkor igényel

11

dózisredukciót, ha klinikai tünetekkel jár. Ilyenkor sem szabad az ACE-gátlót elvenni, hanem a megelőző dózisra kell visszatérni. Panaszmentes betegnél a hipotónia miatti gyógyszerelvonás káros. A megfelelő gyógyszerbeállítás előtt végzett további eszközös vizsgálatok félrevezető eredményt adnak és a transzplantációt illetően rossz döntéshez vezetnek. Keringési elégtelenségben angiotenzin-II blokkoló gyógyszer ACE-gátló helyett csak akkor indokolt, ha ezt köhögés miatt a beteg nem tolerálja. A két szer kombinálásának elméleti előnyeit egyelőre igazolni még nem lehetett (21). Ha az állapot stabil és béta-blokkoló kezelést a beteg még nem kap, annak bevezetése ajánlott (22).

Carvedilol Metoprolol Bisoprolol

A kitûzött céldózisok 50–100 mg 100–200 mg 5 mg

Az ACE-gátlókhoz hasonló fokozatosság a béta-blokkoló kezelésnél ugyancsak érvényesül. A gyógyszeres kezelés optimalizálásával a terápiarefrakternek vélt betegek nagy része otthonába bocsátható a transzplantáció előtt (23). Az életminőség javulása tartós is lehet, ilyenkor a transzplantációval várni lehet. A gyógyszeresen optimálisan beállított betegnél a konzervatív sebészi lehetőségeket sorra kell venni. Ischaemiás szívbetegségben koronarográfia szükséges, a revascularisatio ennek ismeretében dönthető el. A myocardialis perfúzió az életképességet mutatja, amit talliummal és SPECT-kamerával, PET-tel, ill. stressz-echokardiográfiával igazolhatunk. Az anatómiai helyzet ismeretében CABG, ill. angioplastica végezhető. Elsősorban súlyos mitralis regurgitatióban a billentyűplasztika jelentős klinikai javulást eredményezhet. Kamrai reszinkronizáció, ICD-beültetés A balkamra-funkció intraventricularis vezetési zavar esetén kétüregű pacemaker-elektroterápiával (kamrai reszinkronizáció) is javítható (24). Az indikációhoz a csökkent balkamra-funkción túl az EKG-n a széles QRS kimutatása, valamint echokardiográfiával az aszinkrónia igazolása is szükséges. A kamrafunkció javítása jelentős életminőségi javulást hoz létre. Ergospirometria Optimális kezelés mellett funkcionális vizsgálatok segítségével prognosztikai következtetésre juthatunk, ami döntő fontosságú a szívtranszplantáció indikálása szempontjából. Ennek szuverén eszköze az ergospirométer. A maximális oxigénfelvétel (VO max.) a perctérfogat és a maximális arteriovenosus 2 oxigénkülönbségnek a szorzata. Mivel a szövetek oxigénextrakciója szívelégtelenségben eleve maximális, emiatt a maximális oxigénfelvevő képesség terhelés során gyakorlatilag a perctérfogattól függ. A kilégzett gázok analízisével történő anaerob küszöb mérése a laktáttermelés hirtelen emelkedését mutatja, mert ilyenkor az oxigénszállítás egyenlőtlenné válik. A csúcs-oxigénfogyasztás, amit maximális terhelés során mérünk, a funkcionális kapacitásnak és a cardiovascularis rezervnek a jó jelzője szívelégtelenségben, ha a beteg 12

maximális terápián van. Nagyon sok tanulmány (25, 26) szerint szívelégtelenségben a mortalitásnak a legjobb rövid távú prediktora a VO2 max. A szívtranszplantációra váró betegeknél a 14 ml/tskg-nál nagyobb maximális oxigénfogyasztású betegcsoportban az 1 éves túlélés 94%-os, míg a 14 alatti csoportban 70%-os, de csak 47% azoknál, akiket visszautasítottak a transzplantációs programból (27). Ezek alapján, ha a betegnek megtartott (14 fölötti) a terhelési kapacitása, biztonságosan lehet gyógyszeresen kezelni és várni a transzplantációval. Ismétlés a klinikai állapot romlásakor szükséges. Ha a VO2 max. 14 alatti, akkor meg kell győződni először is arról, hogy a terheléses vizsgálat valóban maximális volt (az anaerob küszöbnek 45%-nál magasabbnak [ideálisan 50– 70% közöttinek] kell lenni a VO2 max.-on belül). A terhelés korai megszakítását ischaemia vagy kamrai aritmia is okozhatja. Ilyenkor a VO2 max. vagy a csúcs VO2 nem tekinthető értékelhetőnek. Hormonális változások, a testsúly, az edzettségi és a motivációs status szintén befolyásolja a VO2 max. értékét. Kompenzált keringés melletti néhány hetes edzési program utáni kontrollvizsgálat értékelhető terhelést és már küszöbérték feletti VO2-t eredményezhet. Mindezek miatt a konszenzuskonferencia (28) szerint a VO2 max. a legfőbb kritérium a betegek transzplantációs indikálása szempontjából. Az ergospirometria tehát nélkülözhetetlen vizsgálat a balkamra-elégtelenség prognosztikájában, de az effort panaszok diagnosztikájában is gyakran ad értékes segítséget (29). A vizsgálat értékeléséhez ismerni kell a fontosabb paraméterek határértékeit. Ideális testsúly esetén: Norm. VO2 max. (férfi): VO2 (ml/perc) = S* (50,72 – 0,372*K) Norm. VO2 max. (nő): VO2 (ml/perc) = (S + 43)*(22,78 – 0,17*K) S = testsúly (kg), K = kor (év) A testsúly ideális (IS), ha férfinál: S = IS = 0,79*M – 60,7 nőnél: S = IS = 0,65*M – 42,8 M = magasság (cm) Alacsony testsúly esetén: Norm. VO2 max. (férfi): (S + IS)*(50,72 – 0,372*K)/2 Norm. VO2 max. (nő): (S + IS + 86)*(22,78 –0,17*K)/2 Túlsúly esetén: Norm. VO2 max. (férfi): 13

S*(50,72 – 0,372*K) + 6*(S – IS) Norm. VO2 max. (nő): (S + 43)*(22,78 – 0,17*K) + 6*(S – IS) Norm. AT (anaerobic threshold, anaerob küszöb) > a VO2 max. érték 45%-a. Légzési rezerv: MVV–VE (maximum voluntary ventilatio – minute ventilation). Norm. légzési rezerv >11 l/perc. VE/VCO2: a holttér-ventiláció mutatója. Az anaerob küszöbponton max. norm. értéke: 34. VC: vitálkapacitás. Norm. értéke a spirogramon leolvasható. Az alábbi táblázat a terheléses intolerancia lehetséges okainak ergospirometriás elkülönítését mutatja. 6 perces járóterhelés A 6 perces járóterhelés (6MWT 6 minute walking test) a mindennapi terheléshez jobban hasonlít. Azt a távolságot értékeljük, amit a beteg vízszintesen 6 perc alatt megtenni képes saját erőbeosztása alapján. Itt nem ismerjük az anaerob küszöböt, és az erőkifejtés részben anaerob anyagcsere révén is történik. Feltehetően ezzel magyarázható, hogy a súlyos, transzplantációra esélyes betegek körében nem igazolható szoros korreláció a 6MWT és a VO2 között (30, 31). Így a járóterhelés a kivizsgálási protokollban nem helyettesítheti az ergospirometriát, de a funkcionális állapot nyomon követésére értékes és egyszerűen ismételhető módszer. A kontrollvizsgálatok során észlelt csökkenő járástávolság további klinikai vizsgálatokra hívja fel a figyelmet. Szerológiai vizsgálatok A transzplantációval kapcsolatos fertőzések elleni védelem a műtét előtti infektológiai status felmérésével. Az immunszuppressziós kezelés lappangó gyulladások fellángolását okozhatja, vagy ellenanyag hiánya esetén egyes kórokozók súlyos klinikai tüneteket hozhatnak létre. A kötelező szerológiai rutinvizsgálatok eltéréseinek értékeléséhez kardiológus, TX-ben jártas infektológus szoros együttműködésére van szükség. • Hepatitis B-felületi antigén • Hepatitis C-antigén • HIV-szűrés • RPR vagy VDRL • PPD (Mantoux)-bőrpróba • Toxoplasma-titer (IgG) • Cytomegalovirus (CMV) elleni ellenanyag-vizsgálat - ELISA 14

· anti-CMV IgM: a friss fertőződést mutatja (bizonytalan teszt) · anti-CMV IgG: a korábbi fertőződést, az átvészeltséget mutatja • Epstein–Barr-vírus (EBV) elleni ellenanyag-vizsgálat - Copalis · anti-VCA: a friss fertőződést mutatja · anti-EAD: akut fertőzés vagy reaktiváció markere · anti-EBNA-1: az átvészeltség markere • Rubeola titer • Herpes simplex (HSV)-titer (vakcina nincsen) • Varicella zoster (VZV)-titer (ha negatív, vakcina adása szóba jön) Hemodinamikai vizsgálat Ha az eddigi vizsgálatok alátámasztják a szívtranszplantáció indokoltságát, meg kell győződni a legfontosabb, klinikai és noninvazív vizsgálatokkal alig megbecsülhető kontraindikációról, a pulmonalis keringés állapotáról. A cél a pulmonalis vascularis rezisztencia és a hemodinamikai paraméterek meghatározása, ill. a reverzibilitás vizsgálata. Amennyiben hipoperfúzió és folyadékretenció jelen van, akkor is indokolt lehet a hemodinamikai vizsgálat a fenti célok biztonságos eléréséhez. A nyomásmérésekkel egyidejűleg a perctérfogatot meg kell mérni, becslés nem megengedhető. Törekedni kell a jó minőségű pulmonalis éknyomás görbére, a pulmonalis diasztolés nyomás helyette csak akkor fogadható el, ha az semmiképpen sem regisztrálható. Megfelelőnek tartjuk a hemodinamikai állapotot, ha a szisztolés vérnyomás 80 Hgmm fölötti, a centrális vénás nyomás 8 Hgmm alatti, a pulmonalis wedge nyomás 8–16 Hgmm közötti, a szisztémás vascularis rezisztencia 1000–1200 dyn x sec x cm-5 közötti, és a pulm. vasc. rezisztencia 300 dyn x sec x cm-5 (3,7 Wood E) alatti. III. Kezelés A terápiaoptimalizálás hemodinamikai paraméterek alapján – testreszabott kezelés Amennyiben a vizsgálat során a hemodinamikai paraméterek ezeken az értékeken kívül vannak, a cél a hemodinamikai stabilitás elérése, ennek következtében a pulmonalis vascularis rezisztencia csökkentése, ezáltal a reverzibilitás bizonyítása. Szükség esetén a pulmonalis katétert akár több napig is benn tarthatjuk, amikor rendszeresen méréseket végzünk, és az eredménytől függ majd a további kezelés. Amennyiben az SVR emelkedett, vasodilatator adása (iv. nitroprussid, iv. prosztaglandin E1, iv. prostacyclin, iv. adenozin, inhalált NO) szükséges (32). A pulmonalis wedge és a centrális vénás nyomás emelkedése esetén elsősorban diuretikum (Furosemid és inotrop szer) javasolt: ha a szisztolés vérnyomás 80 Hgmm alatti, akkor dopamin, ha 80 Hgmm fölötti, dobutamin. Amennyiben a PVR ezek mellett is magas, a nitroprussidot 10

15

-5 percenként emeljük (33), amíg vagy a PVR 300 dyn x sec x cm alá nem csökken, vagy szimptómás hipotónia nem jelentkezik (RR: kevesebb mint 80 Hgmm). Ha a PVR több napon keresztül sem csökkenthető, a transzplantáció kontraindikált. Az irreverzíbilis pulmonalis rezisztenciaemelkedés később reverzíbilissé válhat, ezért tartós optimalizált orális kezelés mellett a vizsgálat ismétlése indokolt 2–4 hónap múlva (34). Stabil állapot elérése után az orális vasodilatator, diuretikum és kiegészítő terápiás szerek dózisának beállítása, ill. a parenteralis szerek elvonása szükséges. Kizárási kritériumok keresése 0. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

56 év feletti életkor (relatív ellenjavallat). Súlyos kardiális cahexia. Infiltratív és gyulladásos szívizombetegségek (relatív kontraindikáció). Inzulindependens diabétesz célszervkárosodással. Súlyos atheroscleroticus, perifériás vascularis vagy cerebrovascularis betegség. Aktív gyomorfekély, panaszokat okozó cholelithiasis (időleges kontraindikáció). Aktív diverticulosis vagy diverticulitis. Aktív malignus vagy rendszerbetegség, mely jelentősen csökkenti az életkilátásokat. Pneumónia, kezeletlen tüdőinfarktus, bármely MRTG-n látható infiltráció relatív kontraindikáció. Pulmonalis vascularis rezisztencia >5 Wood egység, mely nem reagál vasodilatatorokra. Irreverzíbilis vesediszfunkció (Se. kreatinin 180 mmol/l, kreatininclearence <40 ml/perc, albuminuria >500 mg/24 óra, kivéve, ha az akut emelkedés súlyos szívelégtelenség miatt következik be). Jelentős obesitas (több mint 140%-a az ideális testsúlynak). Enyhe obesitas (120–140%-a az ideális testsúlynak – relatív kontraindikáció). Súlyos primer tüdőbetegség, akut pulmonalis thromboembolia. Központi idegrendszeri betegség, pl. parkinsonizmus, agyembólia (relatív kontraindikáció). Nagy pszichiátriai kórképek (szkizofrénia, mániás depresszió, paranoia stb.). Alkoholizmus (alkohol, dohány, kábítószer), pszichoszociális instabilitás vagy mentális betegségek (relatív kontraindikáció). HIV-pozitivitás, Hepatitis B antigenaemia, Hepatitis C (relatív kontraindikáció), májbiopszia szükséges a cirrózis kizárására. Irreverzíbilis májelégtelenség. Súlyos osteoporosis. Kezeletlen bacteriaemia, aktív gyulladás. Kezeletlen kanülszepszis. A beteg együttműködésének hiánya (noncompliance).

A betegek transzplantációs várólistára vétele A minden kritériumnak megfelelő beteget a szívtranszplantációs várólista-bizottság várólistára helyezi. Kívánatos, hogy a bizottság ülésére eljöjjön a beteg is. A bizottság munkáját a 61/2003. (X. 27.) ESzCsM-rendelet és a kapcsolódó jogszabályok szerint végzi: 1. Azokat a betegeket, akiknél szerv- vagy szövetátültetés orvosilag indokolt, fel kell venni a szerv-, illetve szövettípusonként vezetett országos várólistára. A felvételt a szerv- vagy 16

szövetátültetés indikációját felállító egészségügyi intézmény kezdeményezi. (2) A beteget tájékoztatni kell a várólistán való szerepeltetésével kapcsolatos minden lényeges körülményről. (3) A várólistáról a recipiensek kiválasztása kizárólag a szakmai szabályok szerint történik. (4) A várólistára kerülés, a listáról történő kiválasztás szakmai kontrollját és a betegek panaszainak kivizsgálását az egészségügyi hatóság végzi. A listára való felvételt követően a beteg a mindenkori elérhetőségéről gondoskodjon. Időszakos (4–6 hét) felülbírálat A listára felvett betegek állapotáról a bizottságnak rendszeresen információra van szüksége. Ezek birtokában lehet donorszerv-ajánlat esetén a legmegfelelőbb recipienst kiválasztani. Kapcsolattartás szükséges a beteggel, házi-, gondozó orvosával (35). A gondozó orvos feladata a 4–6 hetente történő felülvizsgálat. A központban történő vizsgálat ideje a beteg állapotától és a gondozó orvostól függ. Az ellenőrző vizsgálat során felül kell bírálni a listán tartás indokoltságát, és ha a feltételeknek a beteg nem felel meg, törölni kell a listáról. A recipienskivizsgálás vizsgálatainak összefoglalása I. Klinikai, laboratóriumi vizsgálatok • Testsúly, testmagasság • Vércsoport, antitestszűrés • Kémiai vizsgálatok (szérumelektrolitek, glükóz, májenzimek, bilirubin, T3, T4, BUN, szérumkreatinin, kreatininclearance, totál protein, szérumalbumin, lipidprofil • Kvalitatív és kvantitatív vérkép és thrombocytaszám-meghatározás • PRA-meghatározás. Ha a PRA aránya (panel reaktiv antibody) >10%, lehetoleg HLA-tipizálás és crossmatch, lymphocytotoxicitasi teszt elvégzése ajánlott akkor is, ha ez késlelteti a beteg kiválasztását. Magas PRA mellett ugyanis korai hiperakut rejekció lehetséges. • Vizeletvizsgálat (vizeletbaktérium, gomba és virológia, üledék, általános vizsgálat) • Protrombinidő, parciális tromboplasztinidő • Prosztataspecifikus antigén • Széklet Weber-teszt II. Egyéb eszközös vizsgálatok • EKG • Echokardiográfia (videoszalagra rögzítés) • Jobbszívfél-katéterezés – hemodinamika • Mellkasröntgen (kétirányú) • Ergospirometria • Koronarográfia (ha szükséges) • Spirometria • Carotis Doppler • Orrmelléküreg-felvétel • Hasi ultrahangvizsgálat • Perfúziós tüdőszcintigráfia (tüdőembólia esetén)

17

III. Konzíliumok • Szociális háttér • Fogászat • Infektológia sz. sz. • Pszichiátria • Neurológia sz. sz. • Nefrológia sz. sz. • Gasztroenterológia sz. sz. • Fül-orr-gégészet sz. sz. • Nőgyógyászat sz. sz. • Urológia sz. sz. IV. Infektológiai vizsgálatok • Transzplantációt befolyásoló vizsgálatok - Hepatitis B-felületi antigén - Hepatitis C-antigén - HIV-szűrés - RPR vagy VDRL - PPD (Mantoux)-bőrpróba • Transzplantáció utáni kezelést befolyásoló vizsgálatok szűrése - Toxoplasma-titer (IgG) - CMV-titer (IgG) - Rubeólatiter - Herpes simplex (HSV)-titer - Varicella zoster (VZV)-titer - Epstein–Barr-vírus (EBV) IgG, IgM A kivizsgálás menetének folyamatábrája

A donor szerv működésének fenntartása Amennyiben megállapították az agyhalált, azonnal beavatkozás szükséges a szervek működésének fenntartására. Tartósan mesterségesen fenntartott állapotban a szervek működése romlik. A jó állapot megőrzéséhez az alábbi pontok betartása szükséges: 1. 2. 3. 4. 5.

optimális szöveti és szervperfúzió fenntartása; a folyadék- és elektrolit-egyensúly fenntartása; megfelelő vérgázszint fenntartása; másodlagos infekció elleni védekezés; normál testhőmérséklet megtartása.

Hemodinamikai mérések, elsősorban CVP-mérések szükségesek, és a hemodinamikai statust folyamatosan és nagyon precízen vizsgálni kell, hogy a potenciális donor szervek megfelelő perfúziója megvan-e. A preload, azaz a donor töltöttségi állapotának pontos megítéléséhez a 18

centrális vénás nyomás mérése elengedhetetlen, ennek szintjét 10 Hgmm-en kell stabilizálni. Bizonyos esetekben szükségessé válhat a pulmonalis katéter behelyezése a szívteljesítmény és a rezisztenciaviszonyok kiderítésére. Szükség esetén inotrop támogatást adjunk, különösen, hogyha folyadékterhelés is járul az állapothoz. Leggyakrabban a veseartériákat tágító dopamint kell alkalmazni. Magas perctérfogat és alacsony perifériás rezisztencia esetén alfa-adrenerg hatású noradrenalint kell adni. A katecholaminokat csak kis dózisban szabad adni, mivel a túlzott katecholaminaemia károsítja a szívet és rontja a perifériás keringést. A hypothalamus vagy a hátsó tobozmirigy vérellátási hiányossága miatt gyakori a diabetes insipidus kialakulása agyhalál után. A súlyos hemodinamikai helyzetből következő agykárosodásra a fluktuáló testhőmérséklet és súlyos aritmiák megjelenése is utal. Az abnormálisan magas vizeletmennyiség hypovolaemiát, vérnyomásesést, hemokoncentrációt és csökkent szisztémás perfúziót eredményez. Ezt az állapotot azonnal folyadékpótlással és vazopresszin adásával kezelni kell, hogy a megfelelő vérnyomást fenntartsuk. Anémia esetén a vérképet transzfúzióval rendezni kell. A transzplantációs jelentéshez meg kell adni antropometriai adatokat: a testmagasság és a mellkaskörfogat mérőszalaggal meghatározható, míg a donor súlyának megméréséhez mérlegágyat vagy mérőegységgel ellátott betegemelő szerkezetet kell használni. A donor szív állapotának megítélése Minden esetben 12 elvezetéses EKG-t kell készíteni a donorról. Ritka a normál lelet, mivel az agyhalál, a hypothermia és az elektrolitzavarok következtében gyakoriak az ST-szakasz, illetve a Thullám aspecifikus elváltozásai. Ugyancsak nélkülözhetetlen a kreatinkináz (CK) és a CK-MB frakció meghatározása a súlyos myocardiumkárosodás kizárása céljából. Az echokardiográfia szintén kötelező a szívüregek mérete, a falmozgások, a falvastagságok, a billentyűfunkció megítélésére és az esetleges pericardialis folyadékgyülem kizárására. Koronarográfia csak idősebb donorok és az anamnézisben szereplő kockázati tényezők esetén indokolt. A mellkas-röntgenfelvétel segít a donor szív nagyságának és a tüdő állapotának megítélésében. Donor szív explantációjára vonatkozó előírások 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Meg kell győződni, tett-e az elhunyt életében tiltakozó nyilatkozatot (országos lista). A hozzátartozóktól nem kötelező az elhunyt vélhető akaratát tudakolni. Az agyhalált háromtagú, az egészségügyi intézmény vezetője által erre a feladatra kijelölt, kellő gyakorlattal rendelkező és erre irányuló továbbképzésben részt vett szakorvosokból álló orvosi bizottság állapítja meg. Nem lehet a bizottság tagja az az orvos, aki a szerv, szövet kivételében, átültetésében vagy a recipiens gyógykezelésében részt vesz. Az agyhalál megállapítása után a gépi lélegeztetés, valamint a szervezet egyéb funkcióinak mesterséges fenntartása csak az átültetés céljából felhasználandó szervek, illetve szövetek működőképességének megtartása érdekében történik. A bizottság jegyzőkönyvben rögzíti a klinikai és eszközös vizsgálatok eredményét és a halál valószínű okát. A donorkórlap szervspecifikus részének másolása és a Hungarotranszplanthoz való eljuttatása Törekedni kell arra, hogy az echokardiográfia le legyen másolva videoszalagra. 19

9. A donor vérének, szöveteinek fertőzésre való leoltása, vizsgálata. 10. Vércsoport-meghatározás. A donor szív transzplantációra való alkalmasságának feltételei 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

45 év alatti donor (40 év felett koronarográfia javasolt). Negatív kardiális anamnézis. Súlyos mellkasi trauma hiánya. Nem volt hosszabb ideig tartó reanimáció, hipotónia vagy hypoxaemia. Negatív echokardiográfia, patológiás Q-hullám hiánya az EKG-n. A stabil keringés fenntartásához szükséges dopamin dózisa <10 µg/tskg/perc, a noradrenalin dózisa <0,5 µg/tskg/perc. Normális bal pitvari nyomás (közvetlen az explantáció előtt direkt mérése ajánlott).

Ezen objektív, jól körülírt paramétereken kívül a donor szív elfogadását befolyásolja a várólista hossza, valamint a potenciális recipiens állapota és vércsoportja. Donor-perioperatív útmutatások 1. 2. 3.

4. 5.

Ha a donor megfelelő, a kiegészítő kezelést egész addig fenntartjuk, amíg a szervet ki nem vesszük. A multiorgan eljárásokat támogatjuk. Intraoperatív donorgyógyszerelés az anesztézia által: • metilprednizolon 1000 mg iv.; • antibiotikus kezelés; • heparin 300 E/kg. A szervkivétel előtt a donor szív makroszkópos vizsgálata elengedhetetlen és a bal pitvari nyomás mérése javasolt. Graftszállítás: 4 °C-on (specifikus prezervációs oldatban). A szívátültetés esetén a hideg ischaemia nem haladhatja meg a 4–5 órát, mivel ennél hosszabb ischaemia esetén a szívfunkciók visszatérése kérdéses.

A donor szív átültetését kizáró okok 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

A halál oka olyan malignus tumor, mely extracranialis metasztázist adhat. A donor szeptikus állapotú, vagy endocarditise van. Szignifikáns coronariasclerosis vagy egyéb organikus szívbetegség észlelhető, mely a recipiens életkilátásait rontja. Rossz kontraktilitás, emelkedett bal pitvari nyomás, magas katecholaminigény. Hypernatraemia >160 mmol/l. Súlyos mellkasi trauma, contusio. Elhúzódó reanimáció, hipotónia, hypoxia. Jogi feltételek teljesülésének hiánya.

Közvetlen műtét előtti időszak

20

Teendők donorjelentés esetén A donorjelentést a Hungarotranszplant transzplantációs szívsebésznek vagy az ezzel megbízott koordinátornak.

koordinátorai

továbbítják

a

A transzplantációk számának növekedését leginkább az alkalmas donorok száma limitálja. Ez szükségessé teszi, hogy valamennyi lehetséges donort jelentsenek, és ezek megfelelő ellátásban részesüljenek a szervkivételig. A donorjelentést követően törekedni kell az optimális recipiens kiválasztásához szükséges legfontosabb klinikai donoradatok beszerzésére. Ezek közé tartozik a beteg vércsoportja, kora, neme, testmagassága és -súlya. Ha a halál oka baleset, úgy ismerni kell annak körülményeit, az elszenvedett sérüléseket (különös tekintettel a mellkasiakra), az esetleges keringésleállás, hipotónia, hypoxia, újraélesztés időtartamát. Ugyancsak fontos tudni, hogy volt-e aspiráció, ritmuszavar, elektromos defibrilláció, illetve milyen gyógyszereket alkalmaztak. Törekedni kell a donor orvosi és szociális anamnézisének megismerésére (dohányzás, alkohol- vagy gyógyszerfüggőség, korábbi szív- és tüdőbetegségek, hipertónia, diabétesz, szociális körülmények). A transzplantációt végző szívsebészeti team vezetője dönt arról, hogy a feltételek a transzplantációra adottak-e, és a legfrissebb várólistáról a kapott donorparaméterek és a szállítási idők figyelembevételével kiválasztja a recipienst. Értesíti a recipienst, megszervezi szállítását és felállítja a teamet. Megszervezi a szervkivételt. A kijelölt teammel elvégzi a műtétet. A donorral kapcsolatos speciális eljárások: donorszerv-elosztás (allokáció) A szívtranszplantációhoz a donor és a recipiens között méretbeli és vércsoport szerinti megfelelés szükséges. Női donor és férfi recipiens esetén a donornak nagyobb súlyúnak kell lennie a recipiensnél. Fordított esetben a donor testsúlya 5–10%-kal kisebb lehet. Azonos nemű donor és recipiens esetén 10 cm magasság- és 5-10 kg testsúlykülönbség még tolerálható. Minél nagyobb a pulmonalis vascularis rezisztencia értéke, annál inkább nagyobb súlyú donor szükséges. Tekintettel a recipiens dilatatív cardiomyopathiájára, a nagyobb súlyú donorból származó szív beültetése ritkán okoz problémát. Egyéb alcsoporti, szöveti vagy ellenanyag szerinti szempontokat a limitált donorszám és a hatékony immunszuppresszió miatt nem kell figyelni. Várakozási idő a vércsoport függvényében A különböző vércsoportú betegek esélye a számukra megfelelő donor szívre nem egyforma. A B-s betegeknek az A-s betegekhez képest észlelt hátrányát az 1993-as ajánlás úgy egyenlítette ki, hogy a 0-s donor szívet 0-s vagy B-s betegek kaphatják. Az A vércsoportú beteg, aki 1/A statusba van, nem fogja megkapni a 0-s csoportú szívet, ha van 0-s vagy B-s 1/A statusú más várakozó, még akkor sem, ha ő hosszabb ideje várakozik. Általában azonban törekednek a fő vércsoportok megegyezésére.

21

Vércsoport szerinti allokáció Donor szív Kinek vércsoportja 0 0 vagy B A A vagy AB B B vagy AB AB AB Szív-tüdő recipiens Az új rendszerben a szív-tüdő várományosok nem képeznek új kategóriát. Ezek a betegek mind a szív-, mind a tüdővárólistán szerepelnek. Ha a beteg szívet kapna, megkapja ugyanannak a donornak a tüdejét is. Alternatíva, hogy ha a beteg sorra kerül a tüdővárólistán, a szívet is megkapja, hacsak nincs alkalmas 1/A csoportbeli kandidátus. Ez azt jelenti, hogy a szív-tüdő várományos, ha a 2. csoportba tartozik a várólistán, csak akkor kaphat szív-tüdő blokkot, ha nincs 1/A csoportazonos recipiens rajta kívül. A recipiens posztoperatív kezelése A korai posztoperatív időben a legfontosabb cél a megfelelő gázcsere és a hemodinamikai stabilitás biztosítása. Ezt veszélyeztetheti vérzés, ami a műtéti területről eredhet. Gyakoribb reoperáció esetén, ha a betegnek volt már korábban szívműtétje, ill. ha egészen a műtétig antikoaguláns kezelésben részesült. A nagy pericardiumzsákba nagy vérmennyiség kerülhet korai tamponádot okozva. Vérpótlásra szűrt (CMV-negatív) és sugarazott vért válasszunk (SSCK), transzfúzió után 2 héttel PRA ismétlése ajánlott. Trombózisok is előfordulhatnak a krónikus májpangás miatt. A hemodinamikai állapotot ritmuszavarok is veszélyeztetik, a korábbi amiodaronkezelés pacemakerterápiát igénylő bradycardiát idézhet elő. A korai posztoperatív jobbszívfél-elégtelenség agresszív terápiát igényel. A kezelésbe isuprel, milrinon, nitrát, PGE1, NO tartozik. Ha elhúzódó az ischaemiás idő, romlik a graftfunkció. Számos bevezetendő új gyógyszer toxikus együtthatása járhat kedvezőtlen eredménnyel. Kiemelt posztoperatív terápiás cél a rejectio és az infekció legyőzése. A kórházi időszakot ki kell használni arra is, hogy a beteget az új élethelyzetére felkészítsük, tanítsuk. Rejekció Kezdeti immunszupresszív terápia – a rejekció megelőzése A szívátültetést követően a rejekció megelőzésére a transzplantáció időpontjától kezdve viszonylag nagy dózisú, kombinált immunszupresszív kezelés szükséges. Ez általában 3–4-féle különböző hatásmechanizmusú és szelektivitású immunszupresszív gyógyszer egyidejű kombinált alkalmazásával valósítható meg. Szinte valamennyi transzplantációs központnak saját protokollja van, melyek az újabb ismeretek és gyógyszerek birtokában folyamatosan változnak. A leggyakrabban alkalmazott immunszupresszív készítmények: 1.

Cyclosporin (Neoral, Sandimmun), Interleukin-2 szintézis gátló szer. 2–3 mg/kg p. os 12 óránként. Monoklonális antitestvizsgálat szükséges a cyclosporinszint meghatározásához naponta, később

22

hetente 2x. Két vérvételi időpont jön szóba: a trough szintet C0-nak nevezzük. Céldózis: az első hónapban 200–400 ng/ml, az első fél évben 150–250 ng/ml, a hetedik hónaptól 100–150 ng/ml. A vérvétel az utolsó dózis bevétele után pontosan 12 órával történjék. Újabban a kétórás (C2) vérvételi idő került előtérbe, pontosan 2 órával a gyógyszer bevétele után. A céldózis az első hónapban 1500 ng/ml, a 6. hónapban 1100 ng/ml, a 12. hónaptól 800 ng/ml. A C0 és a C2 összehasonlítása még precízebb dózisbeállítást tesz lehetővé. A cyclosporin kifejezett nephrotoxicitasa miatt a vesefunkció folyamatos monitorozása javasolt. További mellékhatásai a hypertrichosis és a gingiva hyperplasia. 2.

Tacrolimus (FK506, Prograf) (alternatív kezelés cyclosporin helyett), mellékhatásprofilja kedvezőbb, szokásos adagja 0,05–0,15 mg/kg p. os naponta kétszer, célvérszint 10–15 ng/ml az első három héten, utána 8–10 mg/ml a céldózis. Legalább étkezés előtt egy órával vagy 2 órával utána lehet bevenni.

3.

Metilprednizolon (Solumedrol). A szteroid az immunszupresszív kombinációk alapgyógyszere, számos jól ismert mellékhatása ellenére. A 0. napon úgynevezett indukciós terápia céljából 10 mg/kgos adag szükséges. Első nap 2x150 mg, második nap 2x125 mg, a harmadik naptól az első hét végéig 2–0,5 mg/kg, a 2.-tól a 4. hétig 0,4–0,2 mg/kg, második hónaptól az első év végéig 0,1 mg/kg. A prednizolon dózisa a protokolloktól függően nagyon változó. Adagját a transzplantációt követően fokozatosan csökkentik, egyes központokban az első év után teljesen elhagyják.

4.

Mycophenolat mofetil (Cellcept). Lymphocyta-proliferációt gátló szer, a preventív kezelés harmadik alapeleme. Dózis: 500–2000 mg/nap két részletben. Szobahőmérsékleten kell tárolni. Szelektívebb hatású a lymphocytákra, mint az azathioprin, és annál kevesebb mellékhatással bír. Krónikus veseelégtelenség, malignus tumorok, krónikus leukopenia kialakulása esetén ezt a készítményt célszerű választani az Imuran helyett. A fehérvérsejtszám monitorozása azonban ez esetben is elengedhetetlen.

5.

Azathioprin (Imuran). Alkalmazása a Cellcept árnyékában visszaszorult. Az első hónapban 2 mg/kg p. os vagy iv. naponta, az első posztoperatív napon kell kezdeni, a dózist úgy kell megállapítani, hogy a fehérvérsejtszám 4000 fölött maradjon. A 2. hónaptól a szint 1,5 mg/kg.

6.

Sirolimus (Rapamycin) A cyclosporinnál lényegesen kevésbé nephrotoxicus, ezért egyre szélesedő területen alkalmazott alap immunszuppresszív vagy kiegészítő kezelés, G° sejt inhibitor. Mellékhatása elsősorban a szérumlipidekre van, az összkoleszterint és a trigliceridszintet jelentősen emeli, de leukopeniát, thrombopeniát, interszticiális pneumonitist is okozhat. Szuszpenzióban és tablettában szedhető, adagja a szérumszint függvénye.

7.

ATG – antihumán thymocyta poliklonális gammaglobulin. Adagolása a gyártótól függ. A kreatinin emelkedése max. 170 mol/l-ig megengedett. Elsősorban szteroidra nem reagáló akut rejekció kezelésére használatos. Ugyanakkor egyes központokban kitűnő eredményeket értek el az ún. indukciós terápia alkalmazásával, melynek lényege, hogy az első 0–6 posztoperatív napon a transzplantált betegek ATG-t kapnak, így a kifejezetten nephrotoxicus cyclosporin adását később lehet megkezdeni. Legfontosabb mellékhatása a thrombocytopenia. 40 000 alatt dózisredukció, 20 000 alatt szüneteltetése és thrombocytaszubsztitúció javasolt.

Rejekció diagnózisa

23

A rejekció igazolása az endomyocardialis biopsziákon alapszik. Rutin fizikális vizsgálat és ismételt echokardiográfia felkeltheti a rejekció gyanúját. A klinikai leletek: gyengeség, subfebrilitas, láz, hipotónia, emelkedett jugularis vénás nyomás, új supraventricularis aritmiák, S3 galopp megjelenése. Echokardiográfiával szisztolés vagy diasztolés funkciócsökkenés, a falvastagság fokozódása, atrioventricularis billentyűregurgitatio, pericardialis folyadék, TDI-képen hosszirányú mozgásamplitúdócsökkenésjelentkezhet. Az enyhe rejekciót rendszerint járó betegként, ambulánsan lehet kezelni. Ha szívelégtelenség tünetei is fennállnak, a beteget osztályra fel kell venni. Rejekció kezelése A rejekció gyógyszeres kezelése függ a beteg rejekciós anamnézisétől és a klinikai statustól. Az endomyocardialis biopsziás leletek egységes és nemzetközileg is összehasonlítható értékelésére a Nemzetközi Szív- és Tüdőtranszplantációs Társaság (ISHLT) 1990-ben egy sémát fogadott el. Ez az akut kilökődési reakciók 4 fokozatát különbözteti meg. Az antirejekciós terápia hatásának ellenőrzésére ismételt endomyocardialis biopszia szükséges, hogy kövessük a rejekció lefolyását. Az endomyocardialis biopsziás leletek, azaz a kilökődési reakció fokozatai az alábbiak: 0. fokozat: rejekcióra utaló eltérés nem észlelhető. 1/A fokozat: fokális perivascularis vagy interszticiális infiltrátum. 1/B fokozat: diffúz, de enyhe infiltrátum, nekrózis nélkül kezelés nem szükséges, ismételt biopszia javasolt. 2. fokozat: egyetlen gócban agresszív infiltráció és/vagy gócos myocytakárosodás • az immunszuppresszió-kezelés növelése; • a klinikai kép függvényében szteroidlökés-kezelés (l. lenn); • kiegészítő immunszuppresszió. 3/A fokozat: több gócban agresszív infiltrátum és/vagy myocytakárosodás. 3/B fokozat: diffúz gyulladásos infiltrátum nekrózissal • az immunszuppresszió dózisának felemelése; • új immunszupresszív szer hozzáadása; • metilprednizolon 0,5–1 g iv. napi 1x 3–5 napon át, amit prednizolon követhet. 4. fokozat: diffúz agresszív polimorf infiltrátum ödémával, vérzéssel, vasculitisszel, nekrózissal • metilprednizolon 0,5–1 g iv. napi 1x 3–5 napon át, amit prednizolon követhet. • ATG (antithymocyta-globulin) két hétig a specifikus szabályoknak megfelelően. Ne adjuk ugyanazt a készítményt (hacsak nem tudunk titert mérni), mint amivel az indukciós kezelés történt (anafilaxia veszélye). • OKT3 (monoklonális, T-lymphocyták elleni, tisztított IgG-készítmény) – 5 mg/nap iv. 10–15 napig. Erőteljes mellékhatásokkal számolhatunk: meningealis izgalom, láz, tüdőödéma, hidegrázás. • Géntechnológiával előállított Interleukin-2 receptor antagonista monoklonális immunglobulinok; vegyes egér-humán – úgynevezett khimer (basiliximab: Simulect, Novartis) – vagy teljesen humanizált IgGből (daclizumab: Zenapax, Roche) állnak, és gyakorlatilag mellékhatás nélküliek.

24

Oldódó rejekció: a szöveti kép legalább 1 fokozattal enyhébb elváltozást mutat a kontrollbiopszia alkalmával. Tartós immunszupresszív terápia A beültetett szív kilökődésének megakadályozására a kombinált immunszupresszív kezelést a beteg egész életén át szükséges folytatni. A legtöbb szívtranszplantációs központban hármas (triple drug) immunszupresszív terápiát alkalmaznak. Ennek része a fokozatosan csökkentett dózisban adott cyclosporin vagy Prograf, a Cellcept, illetve az azathioprin, valamint az ugyancsak fokozatosan redukált dózisban alkalmazott szteroid. Ez utóbbit egyes intézetekben egy év elteltével a betegek 90%-ában sikerül teljesen kihagyni (double drug therapy), mely a mellékhatások csökkentése miatt előnyös (36). A megfelelően beállított immunszuppresszió mellett az akut rejekció ritka. Azonban a szervezet immunreaktivitásának mesterséges csökkentése és a hosszú távon alkalmazott immunszupresszív gyógyszerek számos szövődmény forrásai lehetnek. Ezek közül a legjelentősebbek a fertőzések, a malignomák kialakulása és a különböző gyógyszerek mellékhatásai. A cyclosporin tartós szedése hipertóniát, vese- és májkárosodást, hirsutismust, gingivahyperplasiát, valamint rosszindulatú daganatok megjelenését okozhatja. A hosszú távú szteroidterápia mellékhatásai (Cushing-szindróma, glükózintolerancia, osteoporosis, myopathia, katarakta, hyperlipidaemia, fekélyképződés, személyiségzavarok stb.) közismertek. Az azathioprin folyamatos alkalmazása májkárosodásra, pancreatitisre, cholestasisra és krónikus leukopeniára hajlamosít. Fertőzés elleni védelem A kilökődési reakciók mellett a transzplantált betegek számára a fertőzések jelentik a másik fő veszélyforrást, melyek jelentősen növelik a morbiditást és a mortalitást. A transzplantáltak fertőzésre való fokozott esélyét a rejekció ellen adott immunszuppresszió okozza. Rejekció és infekció szorosan és kölcsönösen függnek egymástól. Ha valamilyen eljárással csökkenteni lehet a rejekciós kockázatot, az alacsonyabb dózist kíván, ezáltal kisebb az infekciós kockázat is. Ha valamely eljárással az infekciós kockázat csökkenthető, akkor biztonsággal lehet a rejekció ellen védekezni magasabb gyógyszeradagokkal. Ezen túl a fertőzés a mikrobiológiai környezettől is függ. Közösségben hazánkban leggyakoribb a mycobacterium, a hepatitis B és C, a HIV, a Salmonella- és a vírusfertőzés. Kórházban elkülönítik a hotel- és a sokkal nehezebben leküzdhető kiszolgálórészleg kórokozóit. A poszttranszplantációs időszak a fertőzések szempontjából három szakaszra bontható: 1. első hónap, 2. 2–6. hónap, 3. fél éven túl. Az első hónap fertőzései A transzplantációt követő első hónapban a baktériumok és gombák okozta fertőzések a leggyakoribbak, különösen azokban az esetekben, amikor: • a betegben már transzplantáció előtt lappangott valamely gyulladás; 25

• a fertőzést a szerv közvetítette, ez katasztrofális infekciót okoz a varraton, ill. mikotikus aneurizmát annak rupturájával; • a szokásos kórházi törzsek valamelyikével való nosocomialis fertőződés legtöbbször a dréneken, kanülökön vagy tubusokon át kerül a szervezetbe. Leggyakoribb kórokozó a Pneumocystis carinii, a Listeria monocytogenes, a Cryptococcus neoformans és az Aspergillus fumigatus. A vírusfertőzések közül a hepatitis B tipikus. A 2–6. hónap fertőzései Az első hónapot követően a vírus- és gombafertőzések válnak gyakoribbá, és általában olyan betegeknél jelentkeznek, akiken egyéb szövődmény is kialakult. Ezek közé tartoznak: • Immunmoduláló vírusfertőzések (CMV, EBV, hepatitis B, hepatitis C, HIV). • A fenti vírusok és az immunszuppresszió együttesen opportunista fertőzések számára nyitnak utat. Ilyen a Pneumocystis carinii, a Listeria monocytogenes és az Aspergillus fumigatus. A vírusok hatása nemcsak közvetlen fertőzéses tünetek formájában jelentkezhet (pneumónia, hepatitis, mononucleosis), hanem befolyásolhatják az immunszuppressziót, elősegíthetik a rejekciót, ill. hozzájárulhatnak az onkogenezishez is. A szokásos megelőző kezelés ezen időszak kórokozói ellen irányul elsősorban. A CMV-hiperimmunglobulinnal (Cytotec) és/vagy gancyclovirrel végzett profilaxis jelentősen csökkenti a legtöbb gondot okozó CMV-fertőzések gyakoriságát és halálozását. Hasonlóan hatékony a trimetoprin-sulfometoxazol kombináció a Pneumocystis carinii okozta pneumóniák megelőzésére. Fél év utáni fertőzések • A betegek 80%-ának megfelelő az allograft funkciója, szokásos infekciók fordulhatnak elő, mint húgyúti fertőzések, légúti vírusok (influenza, RS-vírus [respiratory syncytial]), pneumococcuspneumonia. • 10%-ban krónikus vírusfertőzés mutatható ki: hepatitis, Epstein–Barr, papillomavírus. CMV vagy HIV szervkárosítást, tumort, ill. HIV-fertőzés esetén AIDS-betegséget hoz létre. • 10%-ban rejekció miatt fokozott immunszuppresszió szükséges, ami Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides vagy Aspergillus fumigatus opportunista patogén életet veszélyeztető fertőzését eredményezheti. A leggyakoribb infekcióra utaló klinikai jelek immunszupprimált betegeken 1. Láz, subfebrilitas lokális tünet nélkül: • az első hónapban: műtéttechnikai és posztoperatív kezelési okok; • a 2–6. hónapban: CMV-fertőzés; • fél év után: rejekció csak akkor, ha az immunszuppresszív szerek hatástalanokká válnak (vagy a beteg nem szedi). 2.

Láz fejfájással – központi idegrendszeri érintettséggel: 26

• akut-szubakut meningitis: Listeria monocytogenes; • szubakut-krónikus meningitis: Cryptococcus neoformans legtöbbször; • gócos agyi tünetek: Listeria monocytogenes, Toxoplasma, Nocardia asteroides, Aspergillus fumigatus; • progresszív dementia: JCV polyoma-vírusfertőzés; • OKT3-kezelés meningealis tüneteket, lázas fejfájást okozhat, ami differenciáldiagnosztikai problémákat jelenthet. 3. Bőrlaesiók: • szokásos patogén fertőzés: Staphylococcus aureus, Streptococcus A; • szokatlan patogén fertőzés: Aspergillus, Mucor, Paecilomyces, Prototheca, atípusos mycobacterium. 4. Pneumónia: • Mellkasröntgen: gyakran atípusos kép, a HR-CT különösen diagnosztikus. • Gyors diagnózisra kell törekedni, ehhez rendszerint invazív diagnosztikus technikák szükségesek. • Bronchoszkópia: a védett hörgőkefe és a BAL (bronchoalveolar lavage) sokszor nem elegendő, biopsziás mintavétel is szükséges a diagnózishoz. 30–90%-ban sikeres. • Thrombocytopenia, alvadási zavar és súlyos hypoxia a bronchoszkópia kontraindikációját jelenti, a biopszia respirátor mellett fokozott kockázatú. • CT-vezérelt tűbiopszia: perifériás nodularis árnyékok vizsgálatára, pl. Nocardia, Aspergillus, gombák. • Torakoszkópiás biopszia: ha bronchoszkópiával nincs diagnózis. 87–94%-ban sikeres. Thrombocytopeniában is (>50 000) elvégezhető. Specifikus fertőzések Cytomegalia vírus (CMV) A cytomegalovirus-fertőzések megelőzése A cytomegalovirus infekcióknak gyakoriságuk és az általuk okozott morbiditás és mortalitás miatt kiemelt jelentőségük van a posztoperatív fertőzések között. A recipiens és a donor CMVstatusának ismerete alapvető a cytomegalovirus-fertőzések megelőzésére. Ha sikerül biztosítani, hogy a CMV-negatív recipiens CMV-negatív donortól kapjon szívet, úgy lehetőleg a transzfúziók során beadott vér is CMV-negatív legyen. Amennyiben ez nem biztosítható, úgy leukocytaszűrésen átesett vvt-koncentrátummal történjen a vérátömlesztés. Pozitív CMVcrossmatch esetén (CMV-negatív recipiens, CMV-pozitív donor) a fertőzés kialakulásának megakadályozására úgy a CMV-hiperimmunglobulinnal végzett passzív immunizálás (100 ml Cytotec a transzplantációt követő napon, majd a 7., 14., 21. és 28. napon újabb 100 ml), mint gancyclovir-profilaxis alkalmazható (kreatininclearance-től függően 5–10 mg/kg/nap 14–28 napon át). Ugyancsak gancyclovir-profilaxis szükséges a transzplantációt követően, ha a recipiens CMV-pozitív, illetve ha ezen betegek OKT3 terápiában részesülnek.

27

A cytomegalovirus-fertőzések kezelése Ha a CMV-fertőzés igazolt, intravénás immunglobulint (CMV-hiperimmunglobulin) kell adni 400 mg/kg/dózisban rendszeresen, mellé gancyclovirt 5–10 mg/kg/nap dózisban 14–21 napon át. Egyéb gyakori fertőzések megelőzése Toxoplasmosis Ha a recipiens szeronegatív, a donor szeropozitív: Pyrimethamin 4x25 mg per os és Leucovorin 4x5 mg per os 6 hétig. Pneumocystis carinii Trimethoprim/sulfamethoxazol hetente 2–3 napon át 2x1, 3 hónapig. Alternatíva az iv. Bactrim. Orális candidiasis Flukonazol (Diflucan) 100 mg/nap adagban javasolt orálisan. Itraconazolum (Orungal) 100–200 mg p.os. Aspergillosis esetén Voriconazolum (Vfend) 2x200–300 mg. Intravénás immunglobulin (sandoglobulin) A transzplantáció után a passzív immunvédekezés fokozására használják. A fokozott immunszuppresszió idején is adható 400 mg/kg/dózis (12%-os oldatban). „Megadózisok” (2 g/kg) csak bizonyos állapotokban (súlyos rejekció). Max. dózis: 140 g. Antimikrobás kezelés hatása az immunszuppresszióra • A cyclosporin a szervátültetés alapgyógyszere, a mai jó transzplantációs eredmények ennek a készítménynek köszönhetők. A májban a CyP450 enzimen metabolizálódik. Az ugyanezen az úton lebomló más szerek befolyásolják a hatását. • Gancyclovir – toxikus mellékhatások: csontvelő-depresszió, veseelégtelenség. Az infekció igazolására early antigén vizsgálat, illetve PCR-diagnózis lehetséges. • Rifampicin: felfele téríti el a CyP450 működését, alacsony szérumszinteket eredményez. • Erythromycin: (+ azithromycin, clarithormon) csökkenti a CyP450 hatását, a cyclosporin szérumszintje megnő. Ellenőrző szerológiai vizsgálatok • CMV-titer (IgG) olyan recipiens esetén, aki eredetileg szeronegatív volt, 3, 6, 12 hónapos korban, később évente, amíg szerokonverzió be nem következik. • Toxoplasma-titer azoknál, akik kezdetben szeronegatívak voltak, 3, 6, 12 hónapos korban, amíg szerokonverzió nem történik. • Epstein–Barr-vírus-titer azoknál, akik kezdetben szeronegatívak voltak, 3–12 hónapos poszttranszplantációs korban, később évente, amíg szerokonverzió nem következik be.

28

Immunizálás • Évente influenzavakcina, Pneumovax 5 évente, tetanusz 10 évente. A fertőzések megelőzését célzó higiénés szabályok, a transzplantált betegek elkülönítése A transzplantált betegek védőizolálása szükséges a szívátültetést követően mindaddig, amíg a beteg az intenzív osztályon tartózkodik, valamint ha súlyos kilökődési reakció kezelésére vették fel. Ennek szabályai az alábbiak: 1. A kórházban a védőizoláció legyen a beteg ajtajára kiírva. 2. Ne lépjen be a transzplantációs szobába: • akinek megfázásos, köhögéses, allergiás, gyulladásos tünetei vannak; • akinek nyitott sebe, bőrgombája, kiütése vagy egyéb bőreltérése van; • aki megelőzően más fertőző beteg kórtermében járt, vagy ilyen beteggel érintkezett; • a 14 évesnél fiatalabb személy. 3. A nővér felel: • az ápolószemélyzet és a látogatók izolálására vonatkozó szabályok betartásáért; • a kezelés és az eljárások folyamatosságáért a karbantartókat, külső cégek munkatársait illetően is; • a szobában tartózkodók engedélyezett számának betartásáért. 4. Izolációs eljárások: • 3 perces betadinos kézöblítés vagy alapos kézmosás, kesztyű, sapka, maszk és erre a célra rendszeresített köpeny viselése szükséges mindenkinek, aki belép a szobába; • kesztyű ajánlott minden direkt betegkontaktushoz, és minden alkalommal új kesztyű szükséges; • az izolációs előírások minden újabb belépéskor újra elvégzendők; • mindennap alapos takarítás szükséges; • a beteg viseljen maszkot, pamutkesztyűt, ha elhagyja a szobát; • a beteg mossa meg a kezét alaposan étkezés, vécéhasználat előtt és után, valamint amikor visszatér a szobába; • a szobát tartsuk tisztán; • az általános megelőző rendszabályokat mindig be kell tartani. 5. A családtagok felvilágosítása: • a család kapjon írásbeli tájékoztatót az izolációs és a látogatási szabályokról; • ezeket el is kell magyarázni a családnak; • ha hosszabb ideig tart az izoláció, akkor lehetővé lehet tenni a 14 éven aluli gyermek belépését – de ehhez az orvos külön előzetes engedélye szükséges! Transzplantáció utáni állapot Graftvasculopathia A beültetett szívben kialakult coronariasclerosis a transzplantált betegek késői halálozásának egyik leggyakoribb oka, dacára a javuló immunszupresszív kezelésnek, a rutinszerűen alkalmazott thrombocytaaggregációt gátló és koleszterinszint-csökkentő gyógyszeres kezelésnek 29

(37, 38). E betegség feltehetően immunológiai okokra vezethető vissza, melynek oka a koszorúérrendszer egyfajta kilökődési reakciója. Kialakulásában mind a celluláris, mind a humorális mechanizmusok szerepet játszhatnak. Egyes szerzők a megelőző cytomegalovirusfertőzéseknek is szerepet tulajdonítanak (39), de ez nem általánosan elfogadott. Ugyanakkor a dohányzás, a hipertónia és a hyperlipidaemia nagy valószínűséggel prediszponálnak a transzplantációt követő graftvasculopathiára is. Az arterioszklerotikus folyamat jellemzője, hogy a szűkületek diffúz jellegűek és a kisebb ereket is érintik. Azon ritka esetekben, mikor izolált szűkületek mutathatók ki, szóba jön a ballontágítás, illetve a sebészi revascularisatio (40, 41). Ha a betegség következtében a szív kontraktilitása jelentősen károsodott, NYHA IV. stádiumú betegek esetében szóba jön a retranszplantáció, bár ennek eredményei rosszabbak a primer szívátültetésénél (42, 43). A transzplantált betegek ambuláns gondozása A szívátültetésen átesett betegek követését a transzplantációs team ezzel megbízott orvosa és szakasszisztense végzi. A beteg állapotának folyamatos nyomon követése érdekében célszerű, ha ezt a feladatot hosszú távon ugyanazon személyek végzik. Minden alkalommal ellenőrizni kell a gyógyszerelést és a klinikai statust is. Echokardiográfia szükséges a graftfunkció meghatározására. Endomyocardialis biopszia rendszeresen szükséges az első 12 hónapban meghatározott időnként, továbbá a graftrejekció gyanújakor és a terápia ellenőrzésére, de az immunszuppressziós kezelés jelentős változása után is kell biopszia. Ambuláns vizsgálatok Panaszmentes, jó állapotú betegeket is rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a klinikai helyzet indokolttá teszi, a vizsgálatokat soron kívül, bármikor el kell végezni. 1.

Klinikai ellenőrzés: 4 héten át hetente, utána minden második héten (összesen 3 alkalommal), később minden harmadik héten (összesen 3 alkalommal), azt követően havonta (összesen 3–6 alkalommal), később 2 havonta (összesen 2–3 alkalommal), majd 3– 4 havonta. A vizit időpontját a beteg transzplantáció utáni állapota dönti el.

2.

Echokardiográfia: 4–6 havonta, ami a rejekciós anamnézistől és a biopsziás eredményektől függ.

3.

Endomyocardialis biopszia: az első 6 hétben hetente, 4 hónapos korig 3 hetente, 5–12 hónap között havonta, 1 év után a biopszia hasznáról megoszlanak a vélemények, de ajánlott 3 évig évente, 7 évig 2 évente, utána 3 évente elvégezni.

4.

Koronarográfia: Az évenkénti vizsgálatok elvégzése ajánlott a vasculopathia nyomon követésére.

5.

Laboratóriumi vizsgálatok (a klinikai ellenőrzéssel egyidejűleg): vérkép, kémiai vizsgálatok és az immunszupresszív gyógyszerek vérszintje.

6.

Toxoplasma-, cytomegalovirus-, Epstein–Barr-vírus-szint: azoknál a betegeknél szükséges, akik kezdetben szeronegatívak voltak, ilyenkor 3, 6, 12 hónapos korban és később évente 30

indokolt, a szerokonverzióig. Az évenkénti betegellenőrzés irányelvei Ambuláns beteg: • MRTG PA és lateral. • Echokardiográfia, EKG. • Klinikai labor: - vérkép, kémia; - protrombinidő; - cyclosporin- vagy tacrolimusszint. • Szívkatéterezés: - koronarográfia; - endomyocardialis biopszia. • Terheléses vizsgálat (a katéterezés alternatívája lehet): - tallium; - cardiolite; - metabolikus vizsgálatok. • Ha a betegnél retranszplantáció nem jöhet szóba, a coronariabetegség diagnózisára szolgáló vizsgálatok halaszthatók. Fogászati ellenőrzés A beteg transzplantációs kivizsgálásakor, majd a szívátültetést követően félévenként szükséges fogászati vizsgálat, góckutatás, szükség esetén a gócok szanálása. Az összes olyan fogászati beavatkozás, ami gingivavérzéssel jár, endocarditis-profilaxist igényel: depurálás, vésés, extrakció, gyökérkezelés, intragingivalis injekció, egyéb gingivavérzéssel járó állapotok. Profilaktikus kezelés: • Standard: amoxicillin 3 g p. os 1 órával előtte, majd 1,5 g, 6 órával a kezdeti dózis után. Aki orális kezelésre nem képes: ampicillin iv. vagy im. 2 g, 1/2 órával a beavatkozás előtt, majd ampicillin iv. vagy im. 1 g, vagy amoxicillin szájon át 6 órával a kezdeti dózis után. • Speciális: ha maximális védelem szükséges, parenteralis kezelés: ampicillin 2 g iv. vagy im. + gentamicin 1,5 mg/kg im. vagy iv. (max. 80 mg) 30 perccel a beavatkozás előtt, majd 1,5 g orális amoxicillin 6 órával később. Alternatíva: 8 óra múlva egy második adag parenteralis kezelés. Penicillinallergia esetén: • 600 mg p. os 1 órával a tervezett beavatkozás előtt és 6 órával azután. Retranszplantáció indikációja Irreverzíbilis graftdiszfunkció vagy a graft vasculopathiája miatti életveszélyes események, feltéve, hogy más szervek nem károsodtak visszafordíthatatlanul, és reális esély van jó hosszú 31

távú eredményre. Tudni kell, hogy a retranszplantációhoz még agresszívebb immunszupresszív kezelés szükséges. Teendők szívtranszplantált beteg elhunyta esetén 1. A halál idején kell mintát venni • Steril vizelet - vizeletvizsgálat - bakteriális tenyésztés - vírustenyésztés - gombatenyésztés • Vér - hemokultúra (aerob és anaerob is) - vírustenyésztés • Vérszerológia - HbsAg - Toxoplasma - CMV - EBV – IgM - EBV – IgG 2. Kórboncolási protokoll Kórboncolásra minden esetben törekedni kell, akkor is, ha a halál nem kórházban történik. A transzplantáltak patológiai vizsgálata különlegesen fontos és azonnali hatású lehet a további transzplantációs munka szempontjából. Feltétlenül szükséges, hogy a boncolás előtt a patológust mind a transzplantáló szívsebész, mind a kezelő kardiológus, mind a kezelőorvos tájékoztassa. Kívánatos, hogy a boncoláson személyesen részt is vegyenek. A patológiai vizsgálat célja a halál okának megállapítása, az alkalmazott terápia hatásának, várt és váratlan zajló folyamatoknak a megítélése. 1.

A boncolás előtti tájékoztató az alábbiakra térjen ki: • a beteg és a donor életkora; • a transzplantáció indoka, pl. cardiomyopathia, koszorúér-betegség, endocarditis stb.; • a szívkivétellel kapcsolatos bármely szokatlan esemény, elhúzódó ischaemiás idő, a szív mérete; • a teljes ischaemiás idő; • a halál előtti jelentős betegségek, események, rejekciós történet; • klinikai halálok; • tenyésztési eredmények.

2.

Fotodokumentálás szükséges.

3.

Baktérium-, gomba- és saválló tenyésztés rutinszerűen szükséges.

4.

Vírustenyésztés csak vírusfertőzés gyanúja esetén indokolt. Ilyenkor májból, veséből, 32

tüdőből friss mintát, továbbá vért és vizeletet küldjünk a helyi víruslaboratórium előírásainak megfelelően. 5.

Az egyes szervek igen alapos vizsgálata szükséges. • Szív: általában kiemelés után az egész szívet egyben fixálják, majd a kezdeti áttekintés után gyorsfagyasztásra mintákat vesznek. A jobb és a bal kamrát, a septumot és mindhárom koszorúeret fel kell vágni. Ha a transzplantáció több mint egyéves, különösen alapos koszorúér-vizsgálat szükséges. Figyelmet kell fordítani az anasztomózisokra, van-e nyílás, strictura vagy coarctatio. Ha van ilyen, azt lehetőleg lássa a sebész. • Tüdő: a leggyakoribb fertőzési forrás. Tenyésztési anyagok és gyorsfagyasztott minta levétele után az egyik tüdőnek 10%-os formaldehiddel való 24 órás fixálása ajánlott további felvágás előtt. • Csontvelő/nyirokcsomó: opportunista fertőzések, malignitas, PTLD (posttransplantation lymphoproliferative disorder) jeleit kell keresni. • Agy: gyakori a hypoplasia vagy demyelinisatio. Opportunista fertőzés, infarktus, lymphoma itt is gyakori. Nyúltagyban és gerincvelőben herpeszvírus előfordulhat.

6.

Későbbi tudományos célra friss, nem fixált myocardium-, máj-, vese- és tüdőmintát tároljunk gyorsfagyasztás után –70 °C-on (pl. speciális kórokozók PCR-kimutatása, PTLDben molekuláris vizsgálatok).

7.

Herpesz és egyéb vírusfertőzés gyanújában szív-, vese- és májmintát fixáljunk glutáraldehidben elektronmikroszkópos vizsgálattal.

IV. Rehabilitáció V. Gondozás VI. Irodalomjegyzék 1. 2. 3. 4.

Loma Linda International Heart Institute: Adult Heart Transplantation Protocol. Loma Linda University Medical Center, 1997. Fox, K. F., Cowie, M. R., Wood, D. A., Coats, A. J., Gibbs, J. S., Underwood, S. R., Turner, R. M., Poole-Wilson, P. A., Davies, S. W., Sutton, G. C.: Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population. Eur Heart J. 2001 Feb;22(3):228–36. Alderman, E. L., Fisher, L. D., Litwin, P., Kaiser, G. C., Myers, W. O., Maynard, C., Levine, F., Schloss, M.: Results of coronary artery surgery in patients with poor left ventricular function (CASS). Circulation. 1983;68:785–795. Louie, H. W., Laks, H., Milgalter, E., Drinkwater, D. C. Jr., Hamilton, M. A., Brunken, R. C., Stevenson, L. W.: Ischemic cardiomyopathy: criteria for coronary revascularization and cardiac transplantation. Circulation. 1991;84(suppl 3):III–290–III–295. 33

5. 6. 7. 8.

9. 10. 11. 12. 13.

14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Figulla, H. R., Rahig, G., Nieger, M., Luig, H., Kreuzer, H.: Spontaneous haemodynamik improvement or stabilization and associated biopsy findings in patients with congestive cardiomyopathy. Circulation. 1985;71:1095–1104. Stevenson, L. W., Fowler, M. B., Schroeder, J. S., Stevenson, W. G., Dracup, K. A., Fond, V.: Poor survival of patients with idiopathic cardiomyopathy considered too well for transplantation. Am J Med. 1987;83:871–876. Keogh, A. M., Baron, D. W., Hickie, J. B.: Prognostic guides in patients with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy assessed for cardiac transplantation. Am J Cardiol. 1990;65:903–908. Cohn, J. N., Archibald, D. G., Francis, G. S., Ziesche, S., Franciosa, J. A., Harston, W. E., Tristani, F. E., Dunkman, W. B., Jacobs, W., Flohr, K. H., Goldman, S., Cobb, F. R., Shah, P. M., Saunders, R., Fletcher, R. D., Loeb, H. S., Hughes, V. C., Baker, B.: Veterans Administration Cooperative Study on Vasodilator Therapy of Heart Failure: influence of prerandomization variables on the reduction of mortality by treatment with hydralazine and isosorbide dinitrate. Circulation. 1987;75(suppl 4, pt 2):IV–49–IV–54. Cintron, G., Johnson, G., Francis, G., Cobb, F., Cohn, J. N.: Prognostic significance of serial changes in left ventricular ejection fraction in patients with congestive heart failure: the V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation. 1993;87(suppl 6):VI–17–VI–23. Dec, G. W., Fifer, M. A., Herrmann, H. C., Cocca-Spofford, D., Semigran, M. J.: Longterm outcome of enoximone therapy in patients with refractory heart failure. Am Heart J. 1993;125(pt 1):423-429. Franciosa, J. A.: Why patients with heart failure die: hemodynamic and functional determinants of survival. Circulation. 1987;75(suppl 4, pt 2):IV–20–IV–27. Gradman, A. H., Deedwania, P. C.: Predictors of mortality in patients with heart failure. Cardiol Clin. 1994;12:25–35. Mudge, G. H., Goldstein, S., Addonizio, L. J., Caplan, A., Mancini, D., Levine, T. B., Ritsch, M. E. Jr., Stevenson, L. W.: Twenty-fourth Bethesda conference: cardiac transplantation: Task Force 3: recipient guidelines/prioritization. J Am Coll Cardiol. 1993;22:21–31. Nägele, H., Rödiger, W.: Sudden death and tailored medical therapy in elective candidates for heart transplantation. J Heart Lung Transplant 18, 869–876 (1999). Fogoros, R. N., Elson, J. J., Bonnet, C. A., Fiedler, S. B., Burkholder, J. A.: Efficacy of the automatic implantable cardioverter-defibrillátor in prolonging survival in patients with severe underlying cardiac disease. J. Am Coll Cardiol. 1990;16:381–. Aaronson, K. D. et al.: Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation. 1997;95:2660-2667. Deng, M. C.: Effect of receiving a heart transplant: analysis of a national cohort entered on to a waiting list, stratified by heart failure severity. Comparative Outcome and Clinical Profiles in Transplantation (COCPIT) Study Group. BMJ. 2000 Sep 2;321(7260):540–5. Doval, H. C., Nul, D. R., Grancelli, H. O., Perrone, S. V., Bortman, G. R., Curiel, R.: Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure. Lancet. 1994;344:493–498. Fifteenth annual data report. United Network of Organ Sharing www.ishlt.org (1998). Cserhalmi L.: Effect of combined captopril-spironolactone therapy of cardiac insufficiency on kidney function and serum electrolyte values. Orv Hetil. 1998 Jan 11;139(2):63–6.

34

21. 22. 23. 24.

25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39.

Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. On behalf of the membership of the advisory council to improve outcomes nationwide in heart failure. Am J Cardiol. 83, 1A–38A (1999). Packer, M. et al. for the U. S. Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Eng J Med. 1996;334:1349–55. Stewenson, L. W., Dracup, K. A., Tillisch, J. H.: The efficacy of medical treatment tailored for severe congestive heart failure in patients transferred for urgent transplantation Am J Cardiol. 1989,63:461–464. Abraham, W. T. et al.: Rationale and design of a randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of cardiac resynchronization therapy in patients with advanced heart failure: the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE).J Card Fail. 2000 Dec;6(4):369–80. Szlachcic, J., Massie, B. M., Kramer, B. L., Topic, N., Tubau, J.: Correlates and prognostic implication of exercise capacity in chronic congestive heart failure. Am J Cardiol. 1985;55:1037–1042. Dékány M. és mtsai: A maximalis terhelesi kapacitás és különböző vértelen bal kamra funkciós paraméterek összefüggése dilatatív kardiomiopátiában. Card. Hung. 1997;26:02. Mancini. D. M., Eisen, H., Kussmaul, W., Mull, R., Edmunds, L. H. Jr., Wilson, J. R.: Value of peak exercise oxygen consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circulation. 1991;83:778–786. Mudge, G. H. et al.: Task Force 3: Recipient Guidelines/Priorization. J Am Coll Cardiol. 1993;22:21–26. Wassermann et al: Principles of Exercise Testing and Interpretation 3rd ed, 1999 Lippincott Williams & Wilkins. Opasich, C. et al.: Six-minute walking performance in patients with moderate-to-severe heart failure. Is it a useful indicator in clinical practice? Eur Heart J. 2001;22:488–496. Zugck, C. et al.: Is the 6-minute walk test a reliable substitute for peak oxygen uptake in patients with dilated cardiomyopathy? Eur Heart J. 2000;21:540–9. The treatment of heart failure. Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 18, 736–753 (1997). Costard-Jäckle, A.: Influence of perioperative pulmonary artery presssure on mortality after heart transplantation: Testing of reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is useful in defining a high risk group. J Am Coll Cardiol. 1992;19:48. Somlói M. és mtsai: A belgyógyászati kezelés kimenetele szívtransplantatiora váró betegeknél. Cardiol Hung. 2000;29:02. Harmati L. és mtsai: A szívátültetés gyakorlata Magyarországon. Családorvosi Fórum. 2001. febr. 23–30. Yacoub, M.: Cardiac transplantation with cyclosporin and azathioprine- double drug therapy. Transpant Immunol. 1986;3:20. Gao, S. Z., Hunt, S. A., Schroeder, J. S. et al.: Accelerated transplant coronary artery disease. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 1990;2:241261:3561. Radovancevic, B., Poindexter, S., Birovljev, S. et al.: Risk factors for development of acceleratedcoronary artery disease in cardiac transplant recipient. Eur J Cardiothorac Surg. 1990;4:309. Grattan, M. T., Moreno-Cabral, C. T., Vaughn, A. S. et al.: Cytomrgalovirus infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA. 1989;261:3561. 35

40. 41. 42. 43.

Avedissian, M. G., Bush, H. S., Leachman, D. R. et al.: Percutaneous transluminal coronary angioplasty after cardiac transplantation. Texas Heart Inst J. 1989;16:288. Fraizer, O. H., Vega, J. D., Duncan, J. M. et al.: Coronary artery bypass two years after orthotopic cardiac translantation. J Heart Lung Transplant. 1991;10:1036. Gao, S. Z., Schroeder, J. S., Hunts, S. et al.: Retransplantation for severe accelerated coronary artery disease inheart transplant recipients Am J Cardiol. 1988;62:876. Billingham, M. E., Cary, N. R. B., Hammond, M. E. et al.: A working formulation for the standardisation of nomenclature in the diagnosis of heart and lung rejection. Heart rejection study group. J heart Transplant. 1990;9:588.

A szakmai protokoll érvényessége: 2008. december 31. VII. Melléklet

36

37

38

39

40

41