Az allopátiától a homeopátiáig

Az allopátiától a homeopátiáig Tőkés Béla1, Tőkés Attila2 1Professor

emeritus, Marosvásárhelyi Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem e-mail: [email protected] 2Homeopátiás szakorvos, Angio-Center Marosvásárhely e-mail: [email protected]

A MAGYAR TUDOMÁNY NAPJA ERDÉLYBEN EME, KOLOZSVÁR, 2013. november 22-23.

Allopátia (alleopátia) : "Contraria contrariis curantur" Homeopátia, Friedrich Samuel Hahnemann (1810): "Similia similibus curantur"), Az allopátia szerint a gyógyszerek az emberi szervezet célmolekuláira, a receptorokr hatnak, az agonisták serkentik, az antagonisták pedig fékezik azok működését. Hagyományos gyógyszertervezés Racionális gyógyszertervezés Relenza fejlesztette ki az influenza ellen, azok közül a molekulák közül választva, amelyek a neuraminidase enzimmel lépnek kölcsönhatásba. Hasonló elvek alapján állítottak elő több gyógyszert a HIV fertőzések kezelésére, majd - 1995-ben -az imatinib (a leukémia tirozin-kináz inhibitora) megtervezése volt jelentős. Ligandumtervezés, a szerkezet-tulajdonság összefüggése (QSAR). A kiválasztás kritériuma a ligándum és a receptorközötti kapcsolódás affinitása. Azaz, Böhm szerint:

Entalpikus és entrópikus , lineárisan kapcsolódó tagok

Hagyományos gyógyszertervezéssel, próba-szerencse (serendipity) Racionális gyógyszertervezés (gyógyszer-hasonlóság). A Lipinski-féle 5-ös szabály: 1. a gyógyszermolekuláknak 500-nál kisebb a móltömegük, 2. a hidrogénkötésre alkalmas donoratomok száma kisebb 5-nél, 3. a hidrogénkötés-akceptorok száma kisebb 10-nél, 4. az oktanol-víz megoszlási hányados (Clog P) kisebb 5-nél és a lipofil-hatásosságot (Lipophilic efficiency, LiPE)

A számítógépes kémia: a molekuláris mechanika és a molekuláris dinamika. A 2013-as kémiai Nobel-díjat (Martin Karplus, Michael Levitt és Arieh Warshel, megosztva), lehetővé tették a kétfajta megközelítés (a klasszikus és a kvantumfizika) egyesítését (többskálájú számítógépes modellezés) a bonyolult kémiai rendszereknél. Jelentősége gyógyszertervezésben. A kettő egyszerre történik. A félempirikus módszerek (a Hückel-féle közelítéses módszer, a CNDO, az INDO, a Gaussian-90 ab initio program stb.) és az idei kémiai Nobel-díj.

A molekuláris mechanika: a rendszer helyzeti energiája:

A molekuláris dinamika (fs nagyságrendű intervallumokban, konformációs állapotok, energiagörbék) (360/szögnövekmény) (a forgásban résztvevő kötések száma) Randomizált technikák (a Monte Carlo dinamikus mechanika, az aktív analóg megközelítés, genetikus algorítmusok, a vizuálisan szemléletes molekulafelületek technikája, és mások).

A QSAR története. Az Európai Unióban a QSAR az ún. REACH - szabályozás része (Registration, Evaluation, Authorisation an Restriction of Chemicals). HanschHammettTaft-egyenlet pKa megjósolása log P Gyógyszerhasonlóság és a Lipinszki-szabály Újabb generációk, újabb „dimenziók” 1D-QSAR: az affinitást a pKa-val, a logP-vel stb. korrelálja 2D-QSAR: az affinitást bizonyos szerkezeti alakzatokkal korrelálja, pl. a kémiai konnektivitással 3D-QSAR: az affinitást a háromdimenziós térszerkezettel korrelálja, a ligandum és egy receptoregyüttessel 4D-QSAR: hasonló a 3D-hez, de a ligandumot többféle (konformációs-orientációs) alakzatban ábrázolja 5D-QSAR: hasonló a 4D-hez, de több scenáriummal az indukált változásokat (indukált alkalmazkodás, induced fit-scenarios) illetően 6D-QSAR: hasonló a 4 D-hez, de többfajta oldószermodellel

Újabb szemléletek a gyógyszertervezésben 1. A retrometabolizmusra alapozott felfogás (RMDD) Bodor (980): SAR, SMR, RMDD (retrometabolic drug design). A terápiás index optimalizálása (alacsony toxicitás, megnőtt terápiás hatékonyság CDS (chemical delivery system) SD (soft drugs), az izosztérikus-izoelektronos elv

A RMDD általános vázlata, amely tartalmazza mind a CDS, mind az SD folyamatát Jelöléseki: D - gyógyszer; Mi – inaktív metabolitok; D1...Dn – analóg metabolitoi; M1...Mn – egyéb metabolitok; I1*.....In* - lehetséges reakcióképes köztitermékek; CDS1...CDSn - a kiinduló CDS szakaszos metabolikus termékei, amelyekből az F és T funkciók lehasadtak.

CDS Az 1,4-dihidrotrigonellin/trigonellin redox-rendszer esetén

A 1,4-dihidrotrigonellin/trigonellin rendszer

A β-blokkolók, fő farmakofor egysége a βaminoalkohol.

19 soft és hard beta-blokkoló paramétereit hasonlítottuk össze: 1-izopropil-amino-propán-2-ol származékok

A sztérikus (potenciális) energia, a megoszlásos állandó (log P) és a soft-jelleg A sztérikus energia és a besorolási tényező (ranking-faktor, RF)

Oxidatív metabolikus lebomlást szenvedő és aktív, toxikus közbeeső termékeket képező gyógyszerek, pl. a hidroxialkil → oxo → karboxi sorozat A bufuralol, 2-tert-butilamino-1-(7-etil-benzofuran-2-il)-etanol A bufuralol (a) és oxidatív termékei (b, c. d) farmakokinetikai adatai

Vegyület

R1

R2

T½

∑Est

Etorzió

Edipol-

Log P

dipol

a

-CH2CH3

H

4

3,71

-9,23

-3,08

2,51

b

-CH(OH)CH3

H

7

3,77

-7,38

-2,19

1,35

c

-COCH3

H

12

11,34

-5,25

-2,14

0,92

d

-CH2CH3

OH

4

8,41

-6,50

-1,91

2,12

A kvaternér-ammónium só-típusú vegyületek

Az izosztérikus/izoelektronos lágyanalóg prosztaglandinok

A hidrokortizon típusú gyulladáscsökkentő kortikoszteroidok Különböző változtatásokkal kb. 120 eltérő hatású lágy analóg előállítása, a 17α és a 17β helyzet, a prednizolonból származtatott lotoprednol etabonát (Bodor) és csapata tervezte meg és állította elő, és úgy tekintik, mint az egyedüli

A lotoprednol etabonát: chloromethyl 17ethoxycarbonyloxy- 11-hydroxy- 10,13-dimethyl3-oxo- 7,8,9,11,12,14,15, 16-octahydro- 6Hcyclopenta[a] phenanthrene-17-carboxylate

A zöld kémia (Green Chemistry) vagy környezetkímélő kémia

A DDT-származékok lágy klorofenotánok

1: Gyógyszer-toxicitás (D): T(D) = TD(i) + T(A1, A2,...An) + T(M1, M2,...Mn) + T(I*1, I*2,...I*n) A jelölések: TD(i); intrinszik toxicitás A1, A2,...An; analóg metabolitok D típusú hatással M1, M2,...Mn; más metabolitok I*1, I*2,...I*n; reactív köztitermékek TI = TD/ED; terápiás index TD = toxikus dózis ED = effektív dózis 2: Vegyszerek (C): T(C) = TC(i) + T(C1, C2,...Cn) + T(M1, M2,...Mn) + T(I*1, I*2,...I*n) SI = TD/EmD; biztonsági index EmD = maximális környezeti dózis

2. A kombinatórikus kémia alapjai Merrifield (1984-ben kémiai Nobel-díj), peptide, szilárd hordozókon Furka Árpád (1982), a megosztásos keverés. 10 millió/64 millió/hét

A megosztásos keveréses eljárás szemléltetése A munka csupán lineárisan, a képzõdõ vegyületek száma exponenciálisan nõ. Párhuzamos szintézisek

A kombinatorikus kémia fénykorát éli. A gyógyszeriparban, az új évszázad szintetikus kémiája Az 5-HT7 -receptor. az agy limbikus részeiben fordul elő, nagy szerepe van egyes mentális betegségek, például a skizofrénia és a depresszió kialakulásában. 64 vegyületből álló adattár A Ki nevű vegyület szerkezete

Tízezer új vegyületet Nagy előnye a számítógéppel vezérelt automatizálási lehetőség. Furka: tű a szénakazalban. A HTS-technológia (High Throughput Screening) Változás a kutatók gondolkodásmódjában

Tesztelés

A Pfizer, a GlaxoSmithKline, a Hoffmann-La Roche, a Bayer, a Ratiopharm, a BASF (eredetileg Badische Anilin- und Soda-Fabrik), a DuPont, a Shell és mások. Teljesítményük mind a szintézisek, mind könyvtáraik szempontjából.

A kombinatorikus elektrokémia Lehetőségek a retrometabolitikus gyógyszertervezésben, különösen a lágy gyógyszerek esetén. Katódos és anódos elektródreakciók Az elektron (a szolvatált elektron) A polarográfia az elektródreakciók kinetikájának és mechanizmusának a kutatására. A lineáris szabadenergia összefüggések (LFER), mint a QSAR különleges kiterjesztései (Hamett, Taft, Hansch összefüggései).

Kémiai/elektrokémiai reakciók (CE, CEC stb.), „in situ”

“Memória-effektusnak” az elektród 107 V/m erőterében Térbeli orientáció, szolvatáció, adszorpció, képességét, Wien-effektus) A higanycsepp-elektród a műanyag hordozó szerepét tölti be.

A nitronok (oxiazometinek) előállítása elektrokémiai kombinatorikával Színes nitroncsalád A benzodiazepin család, a klorodiazepoxid (1960)

Nitronok előállítása kombinatorikus elektrokémiai megoldással aromás nitrovegyületekből

"Kapcsolt kémiai/elektrokémiai reakciók kombinatórikus megoldásban" (EMT, VI. Vegyészkonferencia, 2000, kötet p. 77-80.) A kanadai Yudin és Siu cikke ugyanevvel a címmel a Current Opinion in Chemical Biology folyóiratban, 2001. január olvashattuk, hogy megjelent Coulon a Merrifield-féle gyantaszemcsék helyett szénelektródokat javasolt, Sokcsatornás pszeudopotenciosztátot 64 munkaelektróddal Nanobiotechnológiás megoldások Elektrokatalitízis úton (pl. Pt, Pb és Rh kombinációjából 715 aktív ponttal) Az elektroszintézisek miniatürizálása, az eljárások robotizálása

Szakértői rendszerek

A kombinatorikus kémia fontos trendje, hogy interdiszciplinárisan megalapozott, integrált szintetikus laboratóriumi-technológiai rendszerek jönnek létre a nagyteljesítményű biológiai szűrés (HTS) megnövekedett lehetőségeivel párhúzamosan.

A sorrend (ranking faktor, RF) Egy változat: 4 paraméter kategóriát használ, ugyanavval a súllyal, az izoszterikus/izoelektronos összefüggések leírására. a) a molekula méreteit és alakját leíró ζ deszkriptorok (V térfogat, S felület, O ovalitás) b) az elektronos/elektromos tulajdonságok, ε (μ diplólusmomentum, α átlagos polarizálhatóság, I ionizációs potenciál) c) oldékonyság/megoszlási együttható, P ( log W, log P) d) az atomtöltés eloszlása a változatlan szakaszokon (q) Mindezek a paraméterek optimizálhatók, és fontos szerepet játszanak a kötési és a transzportjelenségek meghatározásában, az izosztérikus/izoelektronos analógia leírásában. Külön szubrutin, kisérlet értékeli a hidrolitikus metabolizmus sebességét.

A sorrend faktor (RF) kiszámítása Kiszámítjuk a vezérmolekulához képest észlelt különbségeket. Minden P tulajdonság esetén egységnek tekintjük annak az i analógnak a faktorát (RFPi = 1), amelynél a legkisebb abszolút eltérés észlelhető a „vezérhez” képest: Δi = abs|Pi - Po|. Minden további j analóg esetén a megfelelő relativ különbségeket használjuk (RFPj = Δj/Δi). Minden kategóriából (ζ , nagyság/alak, ε, elektromos, elektronos, P, oldékonyság, megoszlás, q, az atomi töltések eloszlása) kiszámítjuk a megfelelő RF-ek középértékét RFε = (RFμ + RFα + RFI)/3. RFς = ( RFv + RFs + RFo )/3 ; RFq RFp = ( RFlgP + RFlgW )/2 ; A végeredmény: RF = (RFς + RFε + RFp + RFq)/4 Minél kisebb a kapott érték, annál jobb az analógia. Darvas Ferenc CMT (ComGenex Matrix Technology) robotokkal, speciális gyártókészülékekkel és szakértői rendszerekkel támogatott nagyhatékonyságú párhúzamos szintézis-technológiák együttese.

Példa: az eszmolol A homo-metoprolol lágy analógjai

3. Molekuláris csomagolás, zárványkomplexek Bodor és munkatársai, az enkefalin és a tirotropin szállítása, BBB “Molekuláris csomagolás” (molecular packaging) stratégiája

A neuropeptidek “molekuláris csomagolása.

A NO second-mesenger A nitronok mint a NO molekuláris “csomagjai” Az oxiazometinek biológiai hasznosíthatóságának kiterjesztése

Zárványkomplexek ciklodextrinekkel Szupramolekulák, enzim- és receptor-modellek, királis szelektorok a kombinatórikus kémiában

A Chiralbase kb. 100.000 királis vegyület és az optimális szelektorok

A gyógyszerek kb. 50 %-a királis vegyület, az R és S hatása Thalidomid (Contergan), királisan tiszta készítmények Halmozott izoméria, piretroidok, a zöld kémia hasznosíthatja 36 piretroidot modellezése és összehasonlítása

A ciklodextrinek mint szelektorok, királis központjaik, az “indukált megfelelés”, (induced fit) A ∆H - ∆S kompenzációs effektus forrása. A kísérletileg megfigyelt ∆H - ∆S lineáris összefüggés a következő egyenletekhez vezet: Δ∆HO = β∆∆So Δ∆GO = ∆∆HO - T∆∆S ∆∆GO = (1 – T/β) ∆∆HO Az Izokinetikus/izoekvilibrikus pontban (β)

A kívül hidrofil-belül lipofil közeg szabálya. A szabálysértés okai. A vízmolekulák a ciklodextrin-kavitás belseje irányába is kifejthetnek hidrogén-híd kapcsolatot. A ”kiterjedt (expandált) hidrofób kavitás” jelensége, az NC ≥ 7 esetén “megnövekedett hidrofób térrész” a vízmolekulák átrendeződése. A vízmolekulák kiszorítása a ciklodextrin üregéből és közvetlen közeléből a vízfázis belseje felé, valamint a szomszédos vízmolekulák átrendeződése meghatározó szerepet tölt be a komplexképzés termodinamikájában.

A minőség és a mennyiség összefüggése A homeopátia (Similia similibus curantur), Hahnemann (1755–1843) Az allopátia (Contraria contrariis curantur) Dobrescu a klasszikus farmakológia ismeretrendszeréből logikus úton jutott el a homeopatikus szemlélethez (az információs farmakológiához) Az ütközések okai A homeopátiás alkati kezelés, nem csak a fizikálisan megjelenő tünetekre van hatással, a mentális állapotot is befolyásolja. Azonban egy szer, az ember alaptermészetét soha nem tudja megváltoztatni, legfeljebb olyan lehetőségeket hoz a felszínre, amelyek mindig is ott szunnyadtak benne. A homeopátia az allopátiával ellentétben nem betegséget gyógyít, hanem magát az embert aki a betegségtől szenved.

Mérföldkövek : 1988: a vízstruktúrák memóriája 1990: a vízmolekulák olyan szerkezeteket hoznak létre, amelyek elektromágneses jeleket képesek elraktározni 1991: a homeopátiás anyagok elektromágneses jeleket adnak le, amelyek az oldott anyagra jellemző domináns frekvenciákkal jellemezhetők 1991: a potenciálás molekuláris klasztereket hoz létre a vízben 1999: a potenciálás megváltoztatja a víz tulajdonságait 2001:“nanotömörülések” képződnek 2003: megalkotják a kvantum makro-összefonódás modelljét 2005: a potenciálás megváltoztatja a víz szerkezetét 2007: az ütverázás kolloidális nanorészecskéket hoz létre 2008: a homeopátiás szerek stabilisak, és klatrát-típusú, mérhető tulajdonságokkal leírható nano-heterogén-molekuláris hidrát vízstrukturákat hoznak létre 2008: a hígítás meghatározza a nano-buborékok sűrűségét 2009: a potenciálás hozza létre a nano-strukturákat 2010: nanorészecskék létrejötte 200C potenciállal 2011: a potenciálás a vízmolekulákból nanoméretű tartományokat (domének) hoz létre 2011: nanokristályok megjelenése15C potenciálnál 2012: a nanorészecskék megmaradnak az Avogadro-határ alatt is

Georgios Vithoulkas görög homeopata (1996): alternatív Nobel-díja .

Az információn alapuló gyógyászat a 21. század gyógyászata Folyamatosan információs és energetikai kapcsolatban állunk egymással és az egész világegyetemmel. Stressz, eustressz és distressz Az acetilszalicilsav példája A fő kérdés A potenciálás fő mozzanatai: a sorozatos nagy hígítás és az ütverázás A sorozatos hígítás, decimális (D) centezimális (C), pl. 1 mólos ősoldatból 12C A memória-effektus általánosítása

A hidrogén-híd kötések és cseppfolyós víz szerkezete A víz ls az arany-arány (aranymetszés) törvénye

azaz:

Az aranyarányt numerikusan a Φ ≈ 1,618 irracionális szám írja le. Reciprok értéke φ ≈ 0,618.

A víz térszerkezete, konformációk Az aranyarány

A vízrajok konformációs viszonyai és a molekulák, ionok, szabadgyökök erőtere Kapcsolódás a receptorokhoz, ok-okozati láncolat A mesterséges receptorok modelljei. Pl. a zárványkomplexek host-guest, acceptor-ligandum és a konformációs viszonyok A rend és a káosz egyidőben jelen van

Kirlian-aurák

Az aranyarány és a Fibonacci-sorok :minden tag a megelőző két tag összege: (0), 1, 1, 2, 3, 5, 8, 13, 21, 34, 55, 89, 144, 233 stb. Általánosabb sorozatok (Lucas, Binet stb.) A Pascal-féle háromszögből is.

Az arany-arány és a Fibonacci-sorozat tagjai a harmadiktól kezdve gyakorlatilag egybeesnek. Addig csökkenő amplitúdiójú hullámgörbét adnak. Az oszcilláció mint (talán univerzális) természeti jelenség

A Fibonacci-sorozat (és egyéb sorozatok) és a homeopatiás potenciálás kapcsolata. Rozencwajg, Roz, az optimális potenciálás megállapítása az aranyarány (1 : 1,618) és a Fibonacci-féle sorozat alapján Gyakorlati homeopatiás célokra a Fibonacci-sort a legalacsonyabb potenciával kezdik. Ez a centezimális skálán 3C vagy 5C a hatóanyagtól függően. Ha 3C-vel kezdenek, a sorozat többi tagjai az 5C, majd 8C (3+5), utána a 13C (5+8), 21C, 34C, 55C, 89C, 233C stb. Roz a potenciák exponenciálisan nőnek, és kitűnő eredményekhez vezetnek. Pl egy 5C potenciálos dózissal kezdve, majd később ugyanazt a gyógyszert 8C potencia-adagolással folytatva az 40C-vel volt egyenértékű (5x8); ha a következő dózis 13C volt, ezek összhatása 520C-vel lett egyenértékű (13x40), és így tovább.

Az ütverázás nem hagyható el, ez beavatkozás tíz-tizenötezer atmoszféra nyomásváltozás hatásának felel meg, ami elegendő a víz (és más molekulahalmazok) szerkezetének a megváltoztatására. Az ütverázás szükséges és energetikailag elégséges feltétel. Szerkezeti (az információ tárolása és továbbítása) szempontból a hígítás is szükséges. Chaplin (2007): a klaszterek stabilitása a hígítással nő, összhangban van az Arndt-Schulz-féle szabállyal (1888) . A két művelet együttesen teljesíti a szükséges és elégséges feltételt. Energia közlése más úton (pl. fényinterferenciás berendezéssel)

Az ütverázás útján közölt energia kumulálódik, mechano-vegyi hatásokhoz vezet, Az ultrahang-kémia analógiája az ütverázással. Aktív és passzív tartomány A Casimir-effektus és a szonokémía Szonolumineszcencia, (hangfényeffektus) Julian Schwinger, Nobel-díjas fizikus, a vákuum energiája

A kvantum összefonódás (entanglement) fogalma Erwin Schrödinger, Nobel-díjas, 1935 Einstein-Podolsky-Rosen-paradoxon, 1930 Az összefonódott egységekre, mint teljes rendszerek Montaignier, Nobel-díjas (2009): a szervezett vízhalmazok (nanorészecskék, domainek) elektromágneses jeleket képesek váltani a külvilággal és egymás között. Ez a rezonancia különleges esete, és teljesíti a kvantum összefonódás feltételeit. A kvantum összefonódás modelljét már 2003-ban megalkották. A kötésekre, a kvantumelméletet kell alkalmazni, a kötésekben résztvevő elektronok a részecske-hullám kettősség, a Heisenberg-féle bizonytalanság elvét tükröző kvantált bondonok jellegét mutatják. A részecskepárok bármelyike állapotának megváltozása "ikerpárja" megváltozásához is vezet - mindenféle időbeli késlekedéstől mentesen és térbeli távolságtól függetlenül (itt nem érvényesül a fénysebességlimit sem).

Mae-Wan Ho, 1990, a víz kvantumkoherenciája maga az élet (Life is Water's Quantum Jazz). Megmutatkozik a kvantum kooperativitás is a vízmolekulák között kialakuló H-hídakon keresztül, azaz a lokális egységek közötti kölcsönhatások globális hatásokhoz vezetnek, amelyek szupramolekuláris klaszterek kialakulását eredményezik. Ilyenek pl. az ikoszaéderes alakzatok, (H2O)280. Ezt Klein kvantumkémiai számításokkal bizonyította be.

A kvantumösszefonódás és kölcsönhatások felfogása (és gyakorlata) összhangban van Tesla torziós hullámaival (1900), amelyet később (1970-től kezdve) Kozirev terjesztett ki a különböző (köztük a víz-domainek szerkezetét leíró) rendszerekre.

Összefoglalóan A gyógyszer kiválasztása után fontosságban a potenciálás következik. Rozencwajg The Potency.(Advanced Prescribing in Homeopathy,2010) Dale (Mind, Body, Meridian, 2010-2013), perspektívában a Fibonacci-potencia-skála alkalmazása ad lendületet. A jéghegy

Rajtunk múlik: belépünk-e az aranykapun?

Köszönöm, hogy velem maradtak!