AZ ALDOSZTERON ANTAGONISTA KEZELÉS 2015.10.10. Dr. Herszényi Eszter
Hyperaldoszteronismus
Primer- Conn sy.
Secunder
Hypertoniával
járó sec. hyperaldosteronismus: a renovascularis betegségek (a.
renalis stenosis, veseinfrarctus), a chr. vesebetegségek, a renintermelô tumorok, malignus hypertensio. Normotoniával társuló sec. hyperaldosteronismus: az effektiv vértérfogat csökkenése, és az intravasalis térből az extravasalis térbe történő transsudatio révén), nephrosis sy., májcirrhosis, congestiv szívelégtelenség
Obesitas
A RENIN- ANGIOTENSIN- ALDOSZTERON RENDSZER
Stimuláló hatások
Angiotensinogen Renin
Renin inhibitor
Angiotensin I. ACE-I
ACE Angiotensin II.
ARB
Aldoszteron Spironolactone Eplerenon Mineralocorticoid receptorok (MR)- epithelialis csoportján klasszikus hatás
MR rendelkező szervek nem epithelialis eredetű csoportján hatva
Aldoszteron •
•
Klasszikus hatásait a célszervek epithelsejtjeinek mineralocorticoid receptorain (MR) fejti ki (vese, nyálmirigyek, pneumocyták).
A múlt század végén vált ismertté a MR nem epithelialis eredetű csoportja. Az endothelsejtek, cardiomyocyták, cardiofibroblastok, vascularis simaizomsejtek, adipocyták, illetve a hyppocampus sejtjei is expresszálnak pathológiás állapotokban MR-t. LAM, 2005;15 (2):96-107 Dr. Gláz Edit
Zsírszövet
Aldoszteron
RAS
Na- retentio Magas vérnyomás Oxidativ stressz, vascularis remodelling
Renalis fibrosis, proteinuria, CRI
Atherosclerosis, érfal merevség
Stroke
Fibrosis, BKHT, ACS, szívelégtelenség
Központi idegrendszer:
• szimaptikus aktivitás fokozódás a mineralokortikoid receptoron keresztül
Szív:
cardiomyopathia
• gyulladást fokozó hatás • Hypertonia • fibroblaststimuláció, fibrosis
arrhythmia
• csatorna aktiválás változás • akciós potenciál változás
Vese
nephropathia:
• proteinuria • glomerulosclerosis • tubulointerstitialis fibrosis
Erek
gyulladás
• szabadgyök-növekedés • gyulladásos citokinek elválasztása
vazokonstrikció
• nátriumszint-emelkedés az endothelialis és simaizomsejtekben • megnövekedett intracellularis Ca++ concentráció • csökkent NO szint
epithelialis sejthatás (klasszikus)
• Na-reabszorpció • K+ és H+-ion szekréció
Aldoszteron • Pathológiás állapotokban, pl. szívelégtelenségben extra-adrenalis aldoszteron képződés, MR a szívben, adipocytákban, cardiomyocytákban, vasc. simaizomsejtekben... stb. • Elhízottakban az aldosteron termelődése nő. A zsírszövet aldoszteron stimuláló faktort termel! A vesén belüli zsírsejtekben keletkező aldoszteron pl. közvetlenül károsíthatja a podocytákat. • A megnövekedett aldoszteron effektus következtében súlyos következmények: kollagénlerakódás, fibrosis és necrosis, kóros myocardium átépülés, perivascularis gyulladásos infiltráció, endotheldiszfunkció, arteriosclerosis, szívelégtelenség, agyi és egyéb szervek vascularis károsodása következhet be. • Aldosteron escape jelenség: Az ACE-gátlók és ARB-k tartós alkalmazásakor elvesztik aldoszteronprodukciót gátló hatásukat amely az aldoszteroneffektus sikertelen eliminálásában nyilvánul meg (az aldoszteron képződés, egyéb alternativ utak révén is végbe megy)
Aldoszteron antagonisták Spironolakton (Verospiron): • Kompetitíve gátolja az aldoszteron-függő Na+-K+ pumpát a vesekéreg gyüjtőcsatornáiban és a distalis nephronban, azaz gátolja az aldoszteron víz és nátrium visszatartó, valamint kálium kiválasztó
hatását. • Mellékhatások: kötődik a progesteron és androgén receptorokhoz is, menstruatios
zavarok,
sexualis
dysfunctió,
gynecomastia.
Hyperkalaemia! • A nephrotoxicus szerek, illetve az egyéb kalium szintet emelő gyógyszerek elhagyása megfontolandó.
Aldoszteron antagonisták Eplerenone (Inspra): • Kardiológiai
indicatióval
van
törzskönyvezve
szivelégtelenség
kezelésére. • Sokkal kisebb a sex. steroid receptorokhoz való affinitása, de kisebb a mineralocorticoid receptorhoz való affinitása is.
• Gynecomastiát nem okoz. • Mellékhatások: 5%-ban okoz hyperkalaemiát.
Rales (Randomized Aldactone Evaluation Study)
NYHA III-IV. std (1663, EF<35%) betegek – ACE-I, diureticum, β- blockoló, esetleg digitalis th., + 25 mg spironolacton, vagy placebo. A halálozás 30%-al, a szívelégtelenség miatti kórházi felvételek száma 35%-al csökkent a spironolactont szedő csoportban. Pitt B. et al, N Engl J Med 1999:341:709-17.
EPHESUS (Eplerenon Post-Acut Myocardial Infarction Heart Failure an Survival Study)
All- cause death
Cardiovasc. death./ or hospitalisation
• • •
6632, szívelégtelenséggel, vagy diabetessel szövődött syst. disfunctioval járó acut myocardialis infarctusban szenvedő beteg. Eplerenon vs. Placebo. Az eplerenon 15%-al csökkentette a halálozást, és 13%-al csökkentette a kórházi felvételek számát. Az ACS-t követő korai periódusban 21 %-al csökkent a hirtelen halál előfordulása.
Ezen vizsgálatok eredményei szerint, a ma érvényben lévő therápiás ajánlások alapján aldoszteron antagonista kezelés javasolt, a standard kezelés mellett a középsúlyos, és súlyos chronicus
szívelégtelenségben (NYHA III.IV), valamint szívelégtelenséggel, vagy diabetessel szövődött systoles disfunctioval járó acut myocardialis infactusban. Alkalmazásuk az ACE-I-k és béta blokkolók adása után 3. szerként jön szóba.
Nyolczas: Diureticumok és aldoszteron antagonisták alkalmazása krónikus szívelégtelenségben LAM 2007; 17 (6-7:467-472.
Mi a helyzet veseelégtelenekben? Aldoszteron antagonista kezelés- vesebetegek
Aldoszteron antagonista - kezelés vesebetegek
•
83 veseelégtelen, már ACE-I-vel, vagy ARB-vel kezelt beteg, egy éven át napi 25 mg spironolactont kapott.
•
Kontroll csoportban 82 beteg, ACE-I-t, vagy ARB-t szedett, aldosteron antagonostát nem.
•
A kiinduló eGFR hasonló értékű volt.
•
Egy évet követően a proteinuria jelentősen csökkent a spironolactonnal kezelt csoportban.
•
Egy évet követően a kezelt csoportban az eGFR csökkenés kisebb mértékű volt.
•
A se. K a kezelt csoportban sign. emelkedést mutatott
Tanulmányok dialysalt veseelégtelenekben I. •
2014-ben publikált Japán tanulmány: 158, végstádiumú veseelégtelen, peritonealis dialysissel élő bal kamra hypertophiában (BKHT) szenvedő beteget követett 2 éven át (n: 158), akik ARB-t, vagy ACE-I-t szedtek.
•
Rest diuresis kb. 1000 ml.
•
Közülük 78 beteget spironolactonnal (25 mg) is kezeltek, 81 beteg nem kapott aldoszteron antagonistát.
•
Szív UH vizsgálattal a bal kamra tömeg indexét (LVMI), BKHT (BKHT) súlyossága a cardiovascularis mortalitással összefüggésben van), és az EF-t mérték.
J Am Soc Nephrol 25:1094-1102, 2014
J Am Soc Nephrol 25:1094-1102, 2014
•
A spironolactonnal kezelt csoportban a
LMVI significansan csökkent.
•
Az EF a Verospiront szedőkben significansan javult a spironolactonnal nem kezelt csoporthoz képest.
• •
RR-ban nem volt significans különbség A spironolactonnal kezelt csoportban magasab volt a hyperK előfordulása (2.6%), gynecomastia 14%-ban fordult elő.
Tanulmányok dialysalt veseelégtelenekben II. DOHA (Dialysis Outcomes Heart Failure Aldactone Study)
•
30 év feletti, legalább 2 éve dialysalt, betegek, 3x4 óra/hét művese kezelés.
•
Átlagos se. K szint ( közvetlenül a hét első dialysise előtt mérve).
•
Napi diuresis <500 ml-nél.
•
25 mg/nap spironolactone.
•
Elsődleges kimenetel: CCV eseményből történő hospitalisatio, vagy halálozás.
•
Másodlagos kimenetel: bármilyen okból történő halálozás
Tanulmányok dialysalt veseelégtelenekben II. DOHA (Dialysis Outcomes Heart Failure Aldactone Study)
• • • • • •
A spironolactonnal kezelt csoportban a követési idő végére significansan kevesebb cardio- és cerebrovascularis esemény fordult elő (9 beteg-5.7%/ 19 beteg-12.5%). (A ábra.) A kezelt csoportban az összhalálozás alacsonyabb volt (10 beteg-6.4%/30 beteg-19.7%).(B) A HD előtti átlagos se K nem változott lényegesen ( 5.16-5.14). Mindössze 3 betegnél kellett a spironolactont elhagyni kritikus hyperK miatt. Gynecomastia vagy az emlők érzékenyége a betegek 10%-ban volt észlelhető. A vérnyomásban nem volt significans változás.
Összefoglalás Sec. Hyperaldoszteronismus- gyakori előfordulás • • • • •
Az
Obesitas Cardiovascularis betegségek Szívelégtelenség Vesebetegségek Májcirrhosis…stb
aldoszteron
cardiovascularis
antagonista
rizikót,
a
kezelés
csökkenti
proteinuriát
és
veseelégtelenség progresszióját. Csökkenti a cardiovascularis- és az összmortalitást.
A betegek szoros követése szükséges!!!
a
a
