Az agyalapi aneurysmák életciklusa a hemodinamika tükrében Doktori értekezés
dr. Kulcsár Zsolt Mihály Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Szikora István, PhD, egyetemi magántanár Hivatalos Bírálók:
Dr. Dóczi Tamás, egyetemi tanár Dr. Bérczi Viktor egyetemi tanár
Szigorlati bizottság:
Dr. Hüttl Kálmán, egyetemi tanár, elnök Dr. Kövér Ferenc, PhD, főorvos Dr. Ertsey Csaba, PhD, egyetemi adjunktus
Budapest 2011
1
Tartalomjegyzék
Rövidítések jegyzéke .................................................................................................4 1. Bevezetés ..............................................................................................................6 1.1. Epidemiológiai adatok és vérzési kockázat........................................................................................ 7
2. Célkitűzések......................................................................................................... 11 3. Az agyi aneurysmák életciklusa............................................................................ 12 3.1. Anatómiai és élettani szempontok .......................................................................................................12 3.2. Genetikai tényezők szerepe.....................................................................................................................13 3.3.A hemodinamika szerepe az artériás rendszer patológiájában................................................14 3.4. Hemodinamikai alapfogalmak ...............................................................................................................15 3.5.A hemodinamika biológiai hatásai ........................................................................................................23 Az alacsony endothelialis nyírófeszültség biológiai hatásai ............................................................ 25 A magas endothelialis felületi nyírófeszültség biológiai hatásai.................................................... 28 A magas endothelialis nyírófeszültség és térbeli gradiensének biológiai hatásai .................. 29 3.6.A felületi nyírófeszültség klinikai jelentősége..................................................................................29
4. Az agyi aneurysmák életciklusában szerepet játszó hemodinamikai tényezők...... 34 4.1.Az agyi aneurysmák kialakulásában szerepet játszó hemodinamikai tényezők...............34 4.1.1. Célkitűzés..................................................................................................................................................... 38 4.1.2. Anyagok és módszerek .......................................................................................................................... 39 4.1.3. Eredmények................................................................................................................................................ 41 4.1.4. Az eredmények értékelése.................................................................................................................... 48 4.2. Az aneurysma morfológiájának hatása az aneurysmán belüli áramlási viszonyokra ...54 4.2.1. A szülőér és az aneurysma morfológiájának jelentősége az áramlásdinamika szempontjából ....................................................................................................................................................... 54 4.2.2. Anyag és módszer .................................................................................................................................... 57 4.2.3. Eredmények................................................................................................................................................ 60 4.2.4. Az eredmények értékelése.................................................................................................................... 64 4.2.5. A vizsgálat eredményeinek összefoglalása és következtetések ........................................... 69
2
4.3.Az agyi aneurysmák növekedésében és vérzésében szerepet játszó tényezők.................70 4.3.1. A hemodinamika szerepe az agyi aneurysmák növekedésében, degenerációjában és vérzésében............................................................................................................................................................... 70 4.3.2.Az agyi aneurysmák kórszövettani vonatkozásai ...................................................................... 73 4.4. A hemodinamikai hatások – szövettani következményeinek összefoglalása....................78
5. Az aneurysma szöveti környezetének szerepe...................................................... 80 6. A hemodinamikai vizsgálatok jelentősége............................................................ 84 6.1. Gyakorlati alkalmazások...........................................................................................................................85 6.1.1.Primer prevenció....................................................................................................................................... 85 6.1.2. Szekunder prevenció .............................................................................................................................. 86 6.1.3. Invazív terápiás következmények .................................................................................................... 87 6.2. A kutatás további irányvonalai ..............................................................................................................91
7. Végső következtetések ........................................................................................ 92 Összefoglalás........................................................................................................... 93 Summary................................................................................................................. 94 Irodalomjegyzék ...................................................................................................... 95 Saját közlemények jegyzéke .................................................................................. 110 Az értekezés témájában megjelent saját publikációk: ......................................................................110
Köszönetnyilvánítás............................................................................................... 115
3
Rövidítések jegyzéke ACA: arteria cerebri anterior ACI: arteria carotis interna ACM: arteria cerebri media AFI: aneurysm formation indicator, aneurysmaképződési mutató AVM: arteriovenosus malformáció DSA: digitális szubtrakciós angiográfia ECM: extracellularis matrix eNOS: enothelialis nitrogén oxid synthase ET: endothelin GON: gradient oscillatory number ICAM: intercelluláris sejtadhéziós molekula IFN: interferon IL: interleukin iNOS: indukálható nitrogén oxid synthase LDL: kis molekulasúlyú lipoprotein MAPK: mitogén-aktivált protein kinase MMP: matrix metalloproteinase NADPH: nikotinamid adenin dinukleotid foszfát NF: nukeáris faktor NO: nitrogén-oxid Pa: Pascal PA: postero-anterior Re: Reynolds-szám SAV: subarachnoidealis vérzés SWSSG: endothelialis felületi nyírófeszültség térbeli gradiense TGF: transzformáló növekedési faktor TKR: tyrosin-kinase receptor TNF: tumor necrosis faktor VCAM: vascularis sejtadhéziós molekula
4
WSS: endothelialis felületi nyírófeszültség XO: xanthin oxidase
5
1. Bevezetés Az intracranialis aneurysmák az agyalapi ereken, elsősorban bifurkációkban, elágazódási pontokon vagy kanyarulatokban előforduló értágulatok. Többségük saccularis, zsákszerű formájú, de az adott érszakasz körkörös megbetegedése eredményeként
fusiformis,
orsószerű
tágulatok
is
kialakulhatnak.
Lehetnek
egyedülállóak az agyi ereken (az esetek kb. 70-75%-ában), de többszörösen is jelen lehetnek a Willis-körön vagy annak perifériás ágain (25–30%). Az aneurysmák több tényező együtthatása következtében, így az érfalra ható, vérkeringésből adódó hemodinamikai hatások és az érfal szerkezeti elemeinek a degenerálódása vagy sérülése eredményeként jönnek létre, de a pontos etiológia és pathomechanizmus még mindig ismeretlen. Trauma vagy infekció hatására kialakuló aneurysmák esetében az etiológia és pathogenesis többé-kevésbé ismert, azonban ezen típusok a kórkép csupán 1-2%-át teszik ki. Előfordulásukkal kapcsolatban endogén tényezőket, mint pl. magas vérnyomás, a Willis-kör sajátos anatómiája és az ebből adódó esetleges áramlásdinamikai változások, továbbá exogén tényezőket, mint pl. erős dohányzás és túlzott alkoholfogyasztás, véralvadásgátló és fogamzásgátló kezelés, egyaránt
kimutattak
(Schievink,
1997).
Epidemiológiai
vizsgálatok
szerint
aneurysmával rendelkező betegek első ági rokonai magasabb aneurysma-kockázattal rendelkeznek
(Krex, Schackert, & Schackert, 2001; Ronkainen, Hernesniemi, &
Tromp, 1995; Ronkainen, Niskanen, Piironen, & Hernesniemi, 1999; Schievink, Schaid, Michels, & Piepgras, 1995). Ez viszont arra utalhat, hogy a betegségnek genetikai háttere is van, amit az is alátámaszt, hogy aneurysmák gyakrabban fordulnak elő olyan herediter betegségekben, mint a polycystás vesebetegség vagy az Ehlers-Danlos szindróma (Schievink, 1997). Egyelőre azonban a spontán kialakult aneurysmák pathogenesisében nem ismerjük az endogén, az exogén és a herediter tényezők pontos szerepét. A kórkép jelentősége viszont abból a két egyszerű tényből adódik, hogy nem ritka betegségről van szó, továbbá, hogy ezen értágulatok a fejlődési folyamatuk során megrepedhetnek és subarachnoidealis vérzés (SAV) révén életet veszélyeztető állapotot idéznek elő. Ezek alapján tehát az aneurysmák életciklusát meghatározó folyamatok minél pontosabb megismerésére van szükség.
6
1.1. Epidemiológiai adatok és vérzési kockázat Az aneurysmák prevalenciáját nagyon régóta vizsgálják. Régebbi és újabb, nagy esetszámú kórbonctani adatok azt mutatják, hogy a felnőtt népesség kb. 2%-a hordoz aneurysmát (Inagawa & Hirano, 1990; de la Monte, Moore, Monk, & Hutchins, 1985), azonban ennél magasabb, akár 6,5%-os prevalenciáról is beszámoltak már (Nakagawa & Hashi, 1994). Bár ez egy óriási szám (pl. magyar lakosságra vetítve kb. 200.000 egyént érint), ezen létező aneurysmák csupán egy része reped meg és okoz subarachnoidealis vérzést. A SAV incidenciáját általában 100.000 lakos/évben szokták számolni. A fejlett társadalmakban ezen adat az utóbbi 30 évben, a modern diagnosztika alkalmazása óta nagyjából stabilnak tűnik, és kb. 10 eset/100.000 lakos/évre tehető (Crompton, 1967; Linn, Rinkel, Algra, & van Gijn, 1996; de Rooij, Linn, van der Plas, Algra, & Rinkel, 2007). Hazánkra levetítve ez kb. 1000 SAV-es esetet jelent évente. Egyes populációkban, így a finn és a japán népesség körében az SAV incidenciája kb. 15/100.000/évre tehető. Az incidencia kórbonctani vizsgálatok szerint az életkor előrehaladtával növekszik, a csúcsot a negyedik és ötödik évtizedben éri el, és 75 éves kor után már ritkábban fordul elő
(Inagawa & Hirano, 1990; Krex et al., 2001;
McCormick & Acosta-Rua, 1970). Nőket gyakrabban érint, mint férfiakat (de Rooij et al., 2007). A subarachnoidealis vérzésnek mind a mai napig óriási a mortalitása: a betegek 25%-a az első 24 órában meghal úgy, hogy többségük a kórházig sem jut el. Hirtelen, erős fejfájással kezdődik, amit fokozatosan kialakuló tarkókötöttség követ, valamint különböző súlyosságú tudatvesztés és neurológiai tünetek kísérhetik. Bár a sürgősségi és intenzív ellátás javulásával és az újravérzéseket megelőző sebészeti és endovascularis módszerek finomodásával a betegek életkilátása sokat javult az elmúlt évtizedekben, a SAV prognózisa még így is igencsak kedvezőtlen: egy hónap alatt kb. 35–50%-uk meghal (Crompton, 1967; le Roux & Wallace, 2010; Locksley, 1966a; Locksley, 1966b), és az életben maradottak kétharmadának jelentősen csökken a hátralevő életminősége. A súlyos állapot és kedvezőtlen kimenetel oka maga a vérzés és közvetlen következményei. A halált vagy súlyos morbiditást a következő tényezők okozzák gyakorisági sorrendben: a vérzés kapcsán kialakuló hirtelen intracranialis
7
nyomásfokozódás, a vasospasmus okozta agykárosodás, a vérzés agyállományt roncsoló hatása, a vérzésforrás kiiktatása előtti újravérzés, terápiás szövődmények, intracerebralis hematoma és hydrocephalus (le Roux & Wallace, 2010). A kedvezőtlen kimenetel legerősebb előrejelző tényezői az idős kor, a súlyos kezdeti állapot és a nagy mennyiségű koponyaűri vérzés. A súlyos morbiditási és mortalitási adatok mellett ezen betegek kezelése hosszú és rövid távon egyaránt rendkívül költséges, és a kimenetelt tekintve súlyos költségeket jelent az egészségbiztosítási rendszerre nézve, továbbá a SAV-t túlélő betegek munkába visszakerülése is erősen csökkent, ami további anyagi terheket jelent (le Roux & Wallace, 2010). A SAV-t szenvedett betegek kórházi költségei, valamint az életre szóló költségek éves lebontása kb. háromszorosan meghaladja a nem vérzett aneurysmákkal endovascularis vagy sebészeti úton kezelt betegek költségeit (Krex et al., 2001). Mindezen adatokból láthatjuk, hogy a subarachnoidealis vérzést legjobb lenne elkerülni, erre azonban jelenleg korlátozottak a lehetőségeink. Egyetlen elvi módja az lenne, ha az aneurysmával rendelkező egyének vérzési kockázatát minimálisra lehetne csökkenteni, vagy teljesen meg lehetne megszűntetni. Ehhez viszont első lépésben arra lenne szükség, hogy ezen egyéneket kiszűrjük. Bár az agyi képalkotó vizsgálatok számának növekedésével együtt nő a véletlenszerűen felfedezett aneurysmák száma is, a valós szűrés nem bizonyult költséghatékonynak még egy olyan populációban sem, amely korábban vérzett aneurysmával rendelkezett (le Roux & Wallace, 2010; Ronkainen et al., 1998), pedig ebben a csoportban az újabb aneurysmák előfordulása jóval magasabb (16%), mint az átlag népesség körében (Wermer, Greebe, Algra, & Rinkel, 2005; Wermer et al., 2005). Ezért jelenleg a véletlenül felfedezett aneurysmákkal kapcsolatban kell dönteni az invazív vagy konzervatív kezelésről, ami komoly kihívást jelent mind a beteg, mind kezelőorvosa számára. Ha ugyanis csak a betegség prevalenciájából és a SAV incidenciájából indulunk ki, akkor egyszerű számítás alapján általánosságban kijelenthetnénk, hogy egy nem vérzett aneurysma éves vérzési kockázata kb. 0,5%. Ez az adat azonban az egyénre nem vetíthető le ilyen egyszerűen, ui. a valós vérzési kockázatot számos tényező befolyásolja. A legegyszerűbb, és talán legkönnyebben mérhető paraméter ezzel kapcsolatban az aneurysma mérete, és elhelyezkedése az agyi ereken. A legnagyobb esetszámú, hosszú követési idővel rendelkező, nem vérzett
8
aneurysmák természetes lefolyásával foglalkozó vizsgálatban, az ISUIA-bana vérzésnek két szignifikáns előrejelző tényezőjét találták, az aneurysma méretét és lokalizációját (Wiebers et al., 2003). Az elülső keringéshez tartozó lokalizációk esetén (a. carotis interna (ACI), a. cerebri media (ACM) és a. cerebri anterior (ACA), a 7 mm-esnél kisebb aneurysmák esetében az 5 éves kumulatív vérzési kockázat 0, 7–12 mm között 2,6%, 13–24 mm között 14,5%, és 25 mm felett 40% volt. A hátsó keringésben ez 2,5%, 14,5%, 18,4% illetve 50%-os kockázatot jelentett (ISUIAII) (Wiebers et al., 2003). Bár ezek az adatok egyértelműen utalnak az aneurysma mérete és a vérzés kockázata közötti összefüggésre, a klinikai tapasztalat mégis azt mutatja, hogy a vérzett aneurysmák jelentős része az elülső keringési területről (az a. carotis interna és ágai, kivéve az a. communicans posteriort) származik, továbbá 7 mm-esnél kisebb, amely tény látszólag ellentmond az ISUIA vizsgálatban ezen csoportba tartozó elváltozásoknál meghatározott nullás 5 éves vérzési kockázatnak. Ezen tény felveti azt az elképzelést, amely szerint a vérzett aneurysmák nem felétlenül abból a csoportból kerülnek ki, amelyeket incidentálisan, nem vérzett aneurysmaként előzetesen diagnosztizáltak. Ezt a kérdést egy véletlenül kimutatott aneurysma esetén szinte lehetetlen eldönteni, ugyanis nem tudhatjuk, hogy az a pillanatkép, ami legelőször az aneurysmáról készült, egy stagnáló csendélet, vagy éppenséggel a vihar előtti csend. A fenti adatok tehát arra utalnak, hogy bár a méret és a lokalizáció fontos tényező a vérzési kockázat elemzése és értékelése közben, és a jelen klinikai gyakorlatban talán kézzelfoghatóságuk miatt a legfontosabb szerepet játsszák a terápiás döntés meghozatalában, a valós kockázatfelmérésnek csak egy töredékét fedik le. Ismert, hogy a vérzési kockázatot fokozzák olyan tényezők, mint a családi anamnézisben
előforduló
aneurysma
vagy
SAV,
magas
vérnyomás,
túlzott
alkoholfogyasztás, dohányzás. A megalapozott terápiás döntés meghozatalához a rendelkezésünkre álló bizonyítékok azonban még mindig elégtelennek tűnnek. A döntést tovább nehezíti, hogy a viszonylag alacsonynak látszó vérzési kockázattal szemben ott áll az invazív kezeléssel járó nem elhanyagolható rizikó, és mindez egy preventív műtétre vonatkozik, ami külön nehézséget jelent egy adott esetben tünetmentes betegnél véletlenül felfedezett aneurysma esetében. A legnehezebb kérdés tehát az, hogy a nem vérzett aneurysmával rendelkező betegek közül kiknek van szüksége arra, hogy az aneurysmáját kiiktassák a keringésből,
9
vállalva a beavatkozással járó kockázatot, és mely betegeknél elégséges a hosszú távú követés, beavatkozás nélkül? Azt már a fentiek is sugallhatják, hogy egyénre szabott döntésre van szükség, amiben lehetőleg az összes mérhető paramétert figyelembe kell vennünk. A betegség megértésében azonban segítségünkre lehet a virtuális világ is. Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy a hemodinamikának jelentős szerepe van az artériás rendszer betegségeinek kialakulásában és fejlődésében. Ennek tanulmányozását szolgálják a számítógépes szimulációk, amelyek segítségével átfogóbb képet kaphatunk arról, hogy a hemodinamika milyen módon avatkozik be az érfal szerkezeti átalakulásaiba, és ennek melyek lehetnek a biológiai és klinikai következményei.
10
2. Célkitűzések Jelen munka elsődleges célja az agyi érrendszeren ható hemodinamikai erők, és különösképpen az endothelialis felületi nyírófeszültség (WSS) hatásának elemzése az aneurysmák életciklusának függvényében, így az indukció fázisától egészen a stabilitás vagy a vérzés eléréséig. Ennek érdekében első lépésben áttekintettük a témához kapcsolódó, rendelkezésünkre álló eredményeket, amelyek a hemodinamikai erők biológiai hatásaira vonatkoznak, majd saját kutatásaink alapján keresünk választ a következő kérdésekre: 1. Mi a szerepe a fali nyírófeszültség (WSS) lokális eloszlásának az aneurysmaák kialakulásában? Állatkísérletes modellek alapján felvetődött, hogy az aneurysmák kialakulásának indukciójában jelentős szerepe van az endotheliumon ható kiugróan magas felületi WSS és ennek térbeli gradiense (SWSSG) együtthatásának, amit humán vizsgálatokban még nem sikerült igazolni. Az általunk kezelt és követett betegpopuláció adatait áttekintve megvizsgáltuk ezen tényezők szerepét valós humán aneurysmák kialakulásában. 2. Hogyan befolyásolja az aneurysma lokalizációja és morfológiája a benne zajló áramlásdinamikai tulajdonságokat? Erre az általunk kezelt betegpopulációból kiválasztott aneurysmák áramlásdinamikai elemzésével keresünk választ. 3. Milyen összefüggés van a hemodinamikai hatások biológiai és klinikai következményei között? Az összefügéseket a témával kapcsolatos szakirodalom adatait a saját eredményeinkkel összevetve kerestük.
11
3. Az agyi aneurysmák életciklusa 3.1. Anatómiai és élettani szempontok Kezdetben az agyi aneurysmákat veleszületett rendellenességnek tekintették, azonban már az 1950-60-as években felvetődött az az elképzelés, hogy valójában az érfal szerzett degeneratív elváltozása áll kialakulásuk hátterében (Crawford, 1959; Stehbens, 1963). Az agyalapi erek három rétegből tevődnek össze: tunica intima, tunica media és tunica adventitia, amelyeket általában röviden intima, media és adventitiaként emlegetnek. Közepes méretű erekben az intimát és a mediát a lamina (membrana) elastica interna választja el egymástól, míg a mediát az adventitiától a lamina (membrana) elastica externa. Az intimát az ér belfelszínén egyetlen endothel sejtréteg borítja, amelyeket az agyi kapillárisok szintjén speciális, szoros kapcsok kötik össze, aminek fontos szerepe van a vér–agy-gát kialakításában. Az endothelsejtek alatt subendothelialis kötőszövet, szétszórtan sima-izomsejtek és végül az elasztikus rostok alkotta lamina elastica interna található. A tunica mediát többnyire simaizomsejtek és elasztikus rostok alkotják; ezek aránya az érszakasz lokalizációjától függ, és lényegében az ér rezisztenciáját határozzák meg. Jellegzetes módon az agyi erekben a tunica media sokkal kevésbé erőteljes, mint a szervezet egyéb részein lévő, hasonló kaliberű artériákban, és ráadásul a lamina elastica externa is hiányzik, vagy csak nagyon vékony. Az adventitiát elsősorban kollagén és elasztikus rostok hálózata alkotja. A sejtek és rostok mellett az extracelluláris mátrix képezi az érfalban lévő kötőszövet harmadik legfontosabb összetevőjét. Az extracelluláris mátrix fehérjék és proteoglykánok komplex hálózatából áll, amelyeknek jelentős szerepük van olyan biológiai tényezők szabályozásában, mint sejtek proliferációja, differenciációja és migrációja, azonban a kötőszövet strukturális egységének a fenntartásában is szerepet játszanak. Az artériás érfal fő összetevői tehát az endothel-, a simaizomsejtek és a firboblasztok, és ők felelősek az extracelluláris mátrix fehérjéinek és proenzimeinek szintéziséért és kiválasztásáért. Emellett a kollagén, a retikuláris rostok, az elasztin és a fibronektin képezik az érfal ultrastruktúráját.
12
Az agyi erek bifurkációiban előforduló media-hiányokról először Forbus számolt be 1930-ban (Forbus, 1930), és ezeket a media-hiányokat veleszületettnek tekintette. Elmélete szerint ezek a helyek képezték az ún. locus minoris resistentiae-t, és az agyi aneurysmák kialakulásában legfontosabb szerepet játszó tényezőnek találta. Forbus már felvetette a lamina elastica interna károsodásának szerepét is az aneurysma kialakulásában, ezt azonban már nem tekintette veleszületett problémának. Az aneurysma mint kongenitális betegség elmélete hosszú évtizedekig tartotta magát, annak ellenére, hogy a Forbus által leírt media-defektusok nem esnek feltétlenül egybe az aneurysmák preferált lokalizációjával. Később kiderült, hogy ezen media-defektusok valójában
a
bifurkációban
összefonódó
két
muscularis
réteg
találkozásánál
helyezkednek el. A kollagénstruktúra az apicalis régióban, vagyis ahol a defektusnak lennie kell, erőteljes kollagénrost-nyalábokból tevődik össze, ami az érfal fokozott stabilitását eredményezi, ilyenformán a locus minoris resistentiae nem kimondottan megfelelő kifejezés erre. Ennek megfelelően állatkísérletek is azt igazolták, hogy az aneurysmák ezektől a defektusoktól distalisan kezdenek kialakulni, és ennek az aneurysmába való beolvadása csak egy későbbi folyamat eredménye (Futami, Yamashita, & Higashi, 1998). Forbus elméletét később Stehbens is megcáfolta humán morfopathologiai vizsgálataiban
(Stehbens, 1963). Bifurkációs aneurysmák esetén
például, az aneurysma kiöblösödése előtt közvetlenül egy ún. intima párna található. Ez a
párna
az
intima
körkörös
megvastagodásából
áll,
és
simaizomsejtekből,
kollagénrostokból, és elasztinból tevődik össze. Ennek egyértelmű biológiai szerepe nem teljesen tisztázott, bár hemodinamikai okaira vannak elképzelések, mint azt később tárgyalni fogjuk. Kórélettani és kórszövettani szempontból mindez rendkívül érdekes, és bár tudjuk, hogy vannak a betegségnek jól meghatározott kockázati tényezői, mégis mi lehet az oka annak, hogy ezek a folyamatok jellegzetes lokalizációkban alakulnak ki a kockáztatott betegeknél? Erre a kérdésre próbálunk választ keresni a továbbiakban.
3.2. Genetikai tényezők szerepe
13
Ma már egyre inkább elfogadottnak tűnik, hogy az egyéb hajlamosító tényezők mellett a genetikai faktoroknak is szerepük van az aneurysmák kialakulásában, fejlődésében és esetleges vérzésében. S bár az aneurysmák és a subarachnoidealis vérzés családi halmozódása genetikai háttérre utal, nem sikerült egyértelmű öröklési formát vagy Mendeli modellt találni, amely egyformán érvényes lett volna a halmozódást mutató családokra. Ez a genetikai háttér komplexitására és a locusok heterogenitására utal (Schievink, Schaid, Rogers, Piepgras, & Michels, 1994). Az aneurysmák kialakulásában szerepet játszó gének három alapvető csoportba oszthatók: 1: az artériás fal integritását ellenőrző, 2: a reparációs mechanizmusokért felelős, valamint a 3: gyulladásos válasz modulálásában szerepet játszó géneké. Az aneurysmák pathogenesisében talált folyamatok hátterében lévő potenciális gének szerepének
a
kutatása
többnyire
nem
hozott
egyértelmű
eredményt,
vagy
ellentmondásos adatok születtek ezek szerepéről, így például az elasztin, az elasztáz 2, az α1-antitripszin, a kollagén +, az eNOS esetében (Nahed et al., 2007). A folyamatban szerepet játszó, számos locus közül úgy tűnik, hogy a következőknek lehet szerepe az aneurysmák életciklusában: 1p34.3 – 36.13, 2p13, 7q22.1, 11q25, 14q22, és 19q13.3 (Nahed et al., 2007). Egy több stádiumú, a teljes genomot felölelő asszociációs vizsgálatban, ahol a finn, japán és holland lakosságot vizsgálták, összesen három locus esetében találtak erős összefüggést az agyi aneurysmák jelenlétével kapcsolatban, éspedig a 2q, 8q and 9p kromoszómákon, amelyek az aneurysma előfordulásának valószínűségét 1.24-1.36-szorosára növelték (Bilguvar et al., 2008). Egy viszonylag újabb genetikai vizsgálatban a következő három locus esetében 18q11.2, 13q13.1, és 10q24.32 kb. 1.2-1.3-szoros esélyt mértek az aneurysmák jelenlétére (Yasuno et al., 2010).
3.3.A hemodinamika szerepe az artériás rendszer patológiájában Az elmúlt néhány évtizedben végzett kutatások számos kockázati tényezőt azonosítottak, amelyek az artériákon kialakuló kórképekkel, nevezetesen az atherosclerosissal és az artériás saccularis aneurymsa képződéssel kapcsolatban állnak. Mindkét megbetegedéssel leggyakrabban összefüggésbe hozott rizikótényezők közé
14
tartozik a dohányzás, a hypertonia és az öröklött hajlam. Abból az egyszerű tényből kiindulva, hogy ezen tényezők elméletileg egyformán hatnak az egész artériás rendszerre, azt várhatnánk, hogy a kóros elváltozások az ütőér-rendszerben véletlenszerűen helyezkednek el. A valóság azonban az, hogy elhelyezkedésük messze áll a véletlenszerűtől, olyannyira, hogy jól meghatározható helyeken találhatók fel: az erek oszlásánál és a kanyarulatokban. Ezen egyszerű megfigyelés vezetett ahhoz az feltevéshez, hogy a hemodinamikának fontos szerepe lehet az ütőerek patológiás elváltozásainak kialakulásában. Az agyalapon elhelyezkedő Willis-körben a hemodinamikai helyzet merőben más, mint a szervezet egyéb részein található artériás oszlásokban, itt ugyanis három, jelentős vérárammal rendelkező ér, a két a. carotis interna és az a. basilaris kapcsolódik össze. A Willis-kör anatómiája ráadásul egyénenként változik, ami a kört alkotó erek (pl. az a. communicans anterior vagy az a. communicans posteriorok, az a. cerebri anterior A1-es szakaszának vagy az a. cerebri posterior P1-es szakaszának hypo- vagy atrophiája, átmérője, eredési szöge) különböző tulajdonságainak változékonyságából adódik. Egy nagy mintaszámú vizsgálatban azt találták, hogy a Willis-kör csak az esetek 45%-ában volt tipikus (ami azt jelenti, hogy az anatómiai rendszere szimmetrikusan fejlett, és a kapcsolatot alkotó erek legalább 1 mm-es átmérőjűek), míg az esetek többségében valamelyik résztvevő, többnyire az a. communicans posterior, vagy az a. communicans anterior valamilyen eltérést mutatott (Kapoor, Singh, & Dewan,
2008).
Ez
az
anatómiai
változékonyság
következésképpen
jelentős
hemodinamikai változékonysággal jár, ami magyarázatot adhat arra, hogy az egyéb külső vagy öröklött kockázati tényezők megléte mellett miért alakulhat ki egyes egyéneknél aneurysma az agyalapi ereken, másoknál pedig nem.
3.4. Hemodinamikai alapfogalmak Az artériás rendszerben zajló hemodinamikai jelenségek pontosabb megértése végett röviden áttekintjük az alapvető hemodinamikai alapfogalmakat.
15
Viszkozitás, nyírássebesség, nyírófeszültség
Viszkozitáson az egymáshoz képest elmozduló folyadékrészecskék közötti ún. „belső súrlódást” értjük. A folyadéknak e belső, az elmozdulással szembeni rezisztív tulajdonságát a viszkozitási koefficienssel (η) lehet jellemezni, amely a nyírófeszültség (τ) és a nyírássebesség (shear rate, γ) hányadosa. A nyírássebesség az egyik folyadékréteg
másikhoz
viszonyított
relatív
elmozdulását
jelenti
(Westerhof,
Stergiopulos, & Noble, 2005). Általánosan, a nyírássebesség az áramló folyadék parabola alakú sebességprofiljának meredekségét jelenti (3.1. ábra), és mértékegysége 1/s.
3.1. ábra Egy bizonyos sebesség eléréséhez szükséges erő arányos az érintkező felülettel, ennélfogva több értelme van nyíró feszültségről beszélni erő helyett, amelyet erő/felületként határozhatunk meg, és mértékegysége Pa vagy N/m2. A nyírófeszültség fiziológiás értéke 10-20 dyne/cm2, vagy 1-2 Pa között mozog. A viszkozitás képlete a következőképpen alakul: η = τ/γ, tehát mértékegysége Pa•s, vagy Ns/m2. A viszkozitási koefficiens alatt tehát azt az egységnyi felületre érintőlegesen ható erőt (ez a nyírófeszültség) értjük, amely ahhoz kell, hogy egységnyi sebességkülönbséget tartson fenn két, egységnyi távolságban lévő folyadékréteg között.
16
A nyírássebesség és a nyírófeszültség között egyenes összefüggéssel rendelkező folyadékokat Newtoni folyadékoknak nevezzük, ezekben a viszkozitás nem függ a nyírófeszültségtől vagy a nyírássebességtől. A vér plazmából és vérsejtekből tevődik össze, amelyek 99%-át vörösvérsejtek teszik ki. Ennek megfelelően a vörösvérsejtek határozzák meg a teljes vér és a plazma viszkozitása közötti különbséget. A vér viszkozitását tehát a plazma viszkozitása valamint a hematokrit és a vörösvérsejtek deformálhatóságának kombinációja adja meg. Ez azt jelenti, hogy magasabb hematokrit vagy kevésbé deformálható sejtek magasabb viszkozitással járnak (Monos, 2004). A vér viszkozitása az áramlási sebességének függvénye, pontosabban, amikor a nyírássebesség emelkedik, a viszkozitás csökken. Magasabb nyírássebesség esetén a vörösvérsejtek az áramlás irányába állnak, és a viszkozitás alacsonyabb lesz. Ez annyit jelent, hogy az egymás mellett más-más sebességgel elcsúszó molekuláris folyadékrétegek olyan pördületet adnak a véletlen eloszlású vörösvértesteknek, amely azokat az ér tengelye irányába tereli. A vörösvértestek így, kellően nagy áramlási sebesség mellett, plazmával körülvett oszlopokban “olajozottan” haladnak a tengelyáramban. A széli áramlásban tehát a hematokrit alacsony lesz. A nagy és közepes méretű artériákban ennek megfelelően a viszkozitás lényegében állandó. A vér nem Newtoni jellege tehát gyakorlati szempontból csak a mikrocirkulációban játszik szerepet, és a hemodinamikában elfogadhatjuk, hogy a viszkozitás független az ér átmérőjétől és a nyírássebességtől. A viszkozitás a hőmérséklettől is függ, olyannyira, hogy 1° C-os hőmérsékletcsökkenés 2%-os viszkozitás növekedéshez vezet (a takaró alól kilógó hideg lábban a vér viszkozitása magasabb, mint az agyban).
A Poiseuille-törvény A Poiseuille-törvény az állandó áramlási körülmények között kialakuló nyomásgradiens (∆P) és a véráram közötti összefüggést írja le. Egy nem változó átmérőjű csőben, amelynek rádiusza r, a keresztmetszeti sebességprofil parabola alakú. A tengelyáramban az áramlási sebesség a legnagyobb (vmax), míg a fal mellett az áramlási sebesség nulla. Az áramlási középsebesség képlete
17
Vkp = ∆P•r2/8•η•l, ahol l a cső hosszát jelöli. A véráram (Q) az átlagsebesség és a cső keresztmetszetének szorzata, vagyis Q= ∆P•π•r4/8•η•l. A Poiseuille-törvény legfontosabb feltételei, hogy a cső merev falú, egyenes és egyenletes, a vér Newtoni folyadéknak tekinthető (vagyis viszkozitása állandó), és az áramlás lamináris és állandó, és nem pulzatilis.
A felületi nyírófeszültség Azáltal, hogy a vérnek van viszkozitása és az erekben áramlik, óhatatlanul és folyamatosan súrlódik az ér belfelszínén, vagyis elsősorban az endotheliumon. Az ér fiziológiás működése szempontjából különösen jelentős szerepe van ezen viszkózus vongáló erőnek, amellyel az áramló vér tangenciális irányban deformálja, „nyírja” az endotheliumot. Ennek a nyíróerőnek az egységnyi falfelületre eső részét felületi nyíró feszültségnek (WSS) nevezik, melynek nagysága arányos a vér viszkozitásával és az áramlási sebesség gradiensével. A WSS meghatározását a Poiseuille-törvényre visszavezetve azt kapjuk, hogy a nyírófeszültség egyenesen arányos a vér viszkozitásával és fordítottan arányos az ér belső rádiusza harmadik hatványával: τ = 4•η•Q/π•r3, vagyis magas viszkozitás mellett nő a WSS, míg a rádiusz kismértékű változása mellett a felületi nyírófeszültség erőteljesen változik (Malek, Alper, & Izumo, 1999; Monos, 2004; Westerhof et al., 2005).
18
Lamináris és turbulens áramlás Lamináris áramlásnak nevezzük, ha egy egyenes hengerben, viszonylag alacsony áramlás mellett a folyadékrészecskék koncentrikus rétegekben áramolnak, azaz az áramló vérrészecskék sebességprofilja az érkeresztmetszetre nézve parabola alakú, az áramvonalak nem keresztezik egymást, és turbulenciák (örvények) nem képződnek. Ez a vérre leképezve azt jelenti, hogy a vérrészecskék egymással párhuzamos rétegekben áramolnak. Ha az áramlás megemelkedik, a rétegek párhuzamos áramlása felborul, és az áramlás turbulenssé válik, aminek eredményeként az egyes rétegekben lévő részecskék véletlenszerűen és előre nem látható módon átkerülhetnek más rétegekbe. Ezt a szabálytalan és randomszerű áramlást turbulenciának nevezik. A turbulens áramlás több energiát igényel, mint a lamináris áramlás, mivel az áramlás, vagyis a nyomásgrádiens
fenntartásához
szükséges
mechanikai
energia
egy
részét
a
folyadékrészecskék rendezetlen mozgása emészti fel. Az áramlási ellenállás ennél fogva magasabb lesz. Az áramlás lamináris vagy turbulens jellegének megítélésére leggyakrabban használt paraméter a Reynolds-szám (Re). A Reynolds-szám értéke a következőképpen alakul: Re = ρ•v•D/η, ahol ρ a folyadék sűrűsége, v az áramlási sebesség, D a henger belső átmérője, és η a folyadék viszkozitását jelöli. A Reynolds-szám tehát a tehetetlenség és a viszkozitás közötti arányt jelöli. Ennek megfelelően, alacsony Reynolds-szám esetén a viszkozitás dominál, és ennek megfelelően az áramlás lamináris. Azt, hogy az áramlás egy adott érszakaszban lamináris lesz vagy sem, nem csak a véráramlás sebesség határozza meg, hanem az függ az ér átmérőjétől, a viszkozitásától és a vér sűrűségi együtthatójától is. Egy egyenes érszakaszban, ha a Reynolds-szám eléri a 2200-at (ezt nevezik kritikus Reynolds-számnak), az áramlás turbulenssé válik. Amennyiben a Reynoldsszám kiszámításához átmérő helyett sugarat használunk, értelemszerűen a Reynoldsszámot meg kell felezni, így a kritikus érték 1100-nak felel meg.
19
Fiziológiás körülmények között a vér áramlása az artériákban lamináris, és az aortában például nyugalmi helyzetben a Reynolds-szám kb. 1300-1400 (illetve kb. 700, ha átmérő helyett sugarat használunk a kiszámításához). Az artériás elágazások mentén egyrészt csökken az erek átmérője, másrészt az áramlás sebessége, így a Reynolds-szám csökkenése mellett a turbulenciák valószínűsége is csökken (Monos, 2004; Westerhof et al., 2005). Turbulencia később alakul ki, ha az áramlás gyorsul, és gyorsabban jelentkezik, amennyiben az áramlás lassul. A turbulencia jellegzetes példája az érszűkületek utáni szakaszban alakul ki, ahol a folyadékrészecskék, amelyeknek a beszűkült szakaszon való átjutásukhoz fel kellett gyorsulniuk, a szűkület utáni tágabb szakaszon hirtelen lelassulnak, decelerálódnak, aminek eredményeképpen az áramlási rétegek szétválnak, és turbulencia alakul ki. Súlyos szűkületek esetén turbulencia már nagyságrenddel alacsonyabb Reynolds-szám esetén is kialakulhat. A turbulencia és a vele járó hemodinamikai változások nem közömbösek az érfal számára, amint azt a későbbiekben látni fogjuk.
Az artériás rendszeren ható hemodinamikai erők
Az érrendszer artériás oldala, amely elasztikus és muszkuláris elemeket tartalmazó nagy erekből, arteriolákból és precapillaris erekből tevődik össze, folyamatos hemodinamikai erők hatásának van kitéve, amelyek nagysága, frekvenciája és iránya jelentős mértékben változó, és fontos szerepet játszanak az érfal struktúrájának alakulásában, a myogén tónus kialakításában és a vazoaktív anyagokra adott reakcióban. Ezen erők legfontosabbika a pulzatilis nyomás, amely az érfalra elemeinek periodikus megnyúlása merőlegesen hat, és kb. megfelel a vérnyomásnak; a ciklikus feszültség, vagyis az érfal elemeinek periodikus, körkörös irányú megnyúlása, amit a transmuralis nyomáskülönbség periodikus növekedése okoz. A harmadik az érfallal tangenciálisan, az endothelsejteken ható felületi nyírófeszültség (WSS).
20
3.1. Táblázat
Artériás hemodinamikai alapfogalmak és jelentésük Endothelialis
Az áramló vérnek az endothelium felszínére gyakorolt
nyírófeszültség
súrlódása. A nyírássebesség és a vér viszkozitásának a
(WSS)
szorzata.
Nyírássebesség
A véráramlási sebesség térbeli gradiense, ami azt írja le, hogy milyen gyorsan növekszik az áramlási sebesség az artéria falától a lumen belseje felé (dv/dy, ahol dv az áramlási sebesség egységbeni változását, dy pedig az érfaltól való távolság egységbeni változását jelenti). Élettani körülmények között a nyírássebesség a lumen közepén a legalacsonyabb, majd a fal irányába haladva egyre emelkedik.
Vér viszkozitás
A
vér
belső
súrlódásából
adódó
tulajdonság,
aminek
következtében a vér ellenáll az áramlásnak. A viszkozitás legfőbb meghatározója a hematokrit. A
vér
Newtoni Nyírássebességtől független állandó vérviszkozitás. A nagy
viselkedése
erekben (pl. aortában) a vér Newtoni folyadékként viselkedik.
A vér nem Newtoni A nyírássebességgel fordított összefüggésben álló, nem állandó viselkedése
vérviszkozitás.
A
vér
nem
Newtoni
tulajdonságokkal
rendelkezik különösképpen vénákban, kisméretű artériákban és a mikrocirkuláció szintjén Lamináris áramlás
Sima, áramvonalas áramlás, amelyben a viszkózus erők dominálják a tehetetlenségi erőket
Zavartalan
Sima, áramvonalas áramlás, amelyben a vér koncentrikus
lamináris
rétetegkben áramlik az ér fő tengelyével párhuzamosan. A
véráramlás
legmagasabb sebesség a lumen közepén található, míg a legalacsonyabb sebesség a fal mentén fordul elő. Egyenletes lamináris áramlás elsősorban az egyenes artériás szakaszokban található.
21
Zavart
lamináris A lamináris áramlás zavart, és visszafelé irányuló áramlás
áramlás
jellemzi (vagyis az áramlás szétválik, recirkulál, majd újra csatlakozik az előre felé haladó áramláshoz). Zavart lamináris áramlás
jelentkezik
geometriai
szabálytalanságokkal
rendelkező érszakaszokban (elágazódásoknál, ág-eredéseknél vagy kanyarulatokban. Turbulens
Olyan áramlási forma, amelyben a vér áramlás sebessége
véráramlás
bármely adott pontban az időben folyamatosan változik, még akkor is, ha az áramlás összességében állandónak tekinthető. Turbulens áramlásban a tehetetlenségi erők jelentékenyebbek a viszkozitási erőknél. Turbulens áramlás ritkán fordul elő, csúcs szisztoléban az aortában előfordulhat, továbbá a nagy erek többségében fokozott fizikai aktivitás esetén, szignifikáns szűkületektől disztálisan valamint aneurysmákban.
Reynolds-szám (Re)
A vér tehetetlenségi erői és viszkózus erői közötti hányados. Egy adott alakzatban a Re-szám fogja meghatározni, hogy az áramlás lamináris vagy turbulens lesz. Alacsony Re-szám esetén az áramlás lamináris, magas szám esetén (2200 fölött) az áramlás turbulens lesz.
Állandó véráramlás
Olyan véráramlás, amelyben a sebesség nem változik az időben. Ilyen típusú áramlás in vivo nem létezik, ugyanakkor sokat
alkalmazták
áramlásdinamikai
szimulációkban
a
számítási idő csökkentése érdekében. Pulzatilis
A szívciklus alatt periodikusan változó sebességű véráramlás
(egyenetlen) véráramlás Állandó
Időben nem változó WSS (állandó az iránya és a nagysága)
endothelialis nyírófeszültség Pulzatilis
Egyirányú, azonban nagyságában változó nyírófeszültség, ami
endothelialis
egy szívciklus alatt tipikusan 15-70 dyne/cm2 között változik,
nyírófeszültség
ami pozitív időbeni átlagot eredményez.
22
Alacsony WSS
Egyirányú WSS, amelynek nagysága a szívciklus alatt változik, de az időbeni átlaga kifejezetten alacsony (kisebb, mint 10-12 dyne/cm2 ).
Oszcillatorikus WSS Kétirányú WSS, amelynek nagysága a szívciklus alatt periodikusan változik, aminek eredményeképpen az időben átlag nagyon alacsony, 0 közeli. Térbeli gradiens
WSS- A WSS változása kis távolságon belül. Magas térbeli gradiensek általában a szabálytalan geometriával rendelkező szakaszokon fordulnak elő.
3.5.A hemodinamika biológiai hatásai
Bár a hemodinamikai hatásokat, mint az aneurysmák kialakulásának és fejlődésének motorját még nem említette, Crawford már 1959-ben közvetve utalt rá (Crawford, 1959). Elmélete szerint az aneurysma, mihelyt elkezd kialakulni, attól kezdve lassan de folyamatosan növekszik, és növekedése közben gyakran válik szabálytalan alakúvá amit a környezetében lévő idegek, a csontos koponyaalap és egyéb tényezők határoznak meg. Már ő is megfigyelte, hogy az aneurysmák gyakran lebenyes alakot mutatnak, és azok, amelyek első pillantásra gömbszerűnek, vagy oválisnak tűnnek, közelről elemezve gyakran tartalmaznak falukon kisebb kiöblösödéseket, amelyek fala rendkívül vékony. Elmélete szerint az aneurysmák kialakulásában az érfalban jelenlévő defektusok mellett a magas vérnyomás, és az atherosclerotikus elváltozások játszanak szerepet, amely mindkét tényező hemodinamikával kapcsolatos. A hemodinamikai erők közül a leginkább tanulmányozott, és az artériás patológiák kialakulásában a legfontosabb szerepűnek tartott tényező az endotheliumon ható felületi nyírófeszültség (WSS). Az ciklikus feszültségnél és a hidrosztatikus nyomásnál nagyságrendekkel alacsonyabb WSS-nek a kutatások szerint nagyon fontos szerepe van, ugyanis úgy tűnik, hogy az érfalban lévő endothelsejtek és sima izomsejtek elsősorban a WSS hatásainak megfelelően reagálnak. Ez a szabályozás hatékony, a
23
nyírófeszültségnek
megfelelő,
endothelsejtekből
származó
faktorok,
így
nitrovasodilatátorok, prosztaglandinok, lipoxygenázok, hyperpolarizáló faktorok, növekedési faktorok és más molekulák révén történik
(Davies, 2009). Az akut
vazoreguláció során tapasztalható, az érfalban végbemenő azonnali változásokkal szemben a tartós hemodinamikai hatások az artériák falának ehhez alkalmazkodó, strukturális átalakulásához, átépüléséhez (remodeling) vezetnek, endothel-függő gén és fehérje-expresszió révén (Davies, 2009). A vérárammal érintkező és az áramlásból adódó felületi súrlódásnak kitett endothelsejtek tehát mintegy „mechanotranszduktorként“, közvetítőként működnek a hemodinamika erők és az érfal között, és a felületi nyírófeszültség (WSS) elsődleges szenzoraiként a hemodinamikai ingereket biokémiai válasszá alakítják és továbbítják az érfal többi szerkezeti elemei felé (Davies, 2009; Hsiai, 2008). A mechanotranszdukció létrejöttéhez több egymást követő lépésre van szükség. Első lépésben a sejt felülete fizikailag deformálódik, második lépésben a stressz hatás intracellulárisan továbbítódik, és harmadik lépésben a mechanikai hatás kémiai aktivitássá alakul át (ez a valós mechanotranszdukció). A folyamat időbeni lezajlása még nem teljesen egyértelmű, de az első két lépés akár egyidejűleg is végbemehet. A mechanotranszdukció első lépése a mechanoreceptorok aktiválódása. Az endothelium
felszínén
ható
lokális
felületi
nyírófeszültséget +
2+
+
érzékelő
-
mechanoreceptorok közé tartoznak az ioncsatornák (K , Ca , Na és Cl ), G-fehérjék, caveolák, tyrosin-kinase receptorok (TKR), nikotinamid adenin dinukleotid foszfát (NADPH) oxidase és xanthin oxidase (XO) és heparan szulfát proteoglycanok. A mechanoreceptorok aktiválódása után számos intracelluláris folyamat indul be, amelyek szimultán aktiválódnak, és egymással kapcsolatban állnak. Nagy többségük végül a mitogén-aktivált protein kinase (MAPK) kaszkádba torkollik, ami a MAPK alapvető szerepét jelzi a mechanotranszdukciós folyamatban (Nixon, Gunel, & Sumpio, 2010). A cytoskeleton az endothelialis felületi nyírófeszültség központi mediátor szerepét is ellátja, mivel egy keretet képez számos szignálmolekula képződéséhez és transzlokációjához, továbbá összeköttetést képez a felszín (ahol a nyírófeszültség hat) és számos luminális, bazális vagy junkcionális képződmény között, ahol a szignalizációs folyamatok
elindulnak.
Ezen
folyamatok
számos
transzkripciós
faktor
foszforliációjához vezetnek, amelyek pozitív vagy negatív felületi feszültségre reagáló
24
tényezőt kapcsolnak a mechanoszenzitív gének promotereihez, aminek eredményeként ezek szupresszióját vagy expresszióját idézik elő, és végül a sejt működését és morfológiáját modulálják. Ennek eredményeként az artériákban, ahol az áramlás szabályos és a felületi nyírófeszültség fiziológiás határok között tartózkodik, az endothelsejtek számos, atheroprotektív gént expresszálnak és pro-atherogen gént szuprimálnak, ami az adott érszakasz stabilitásának és nyugalmi állapotának a feltétele. Ezzel szemben, lassú vagy zavart áramlású területeken, ahol az endothelialis felületi nyírófeszültség alacsony, a pro-atherogen gének felfelé szabályozódnak, ami az atheroscleroticus folyamatok beindulásához vezet (Chatzizisis et al., 2007).
Az alacsony endothelialis nyírófeszültség biológiai hatásai Az alacsony WSS gyengíti a nitrogén-oxid (NO) dependens atheroprotekciót A NO, a normál értónus egyik kulcstényezője erőteljes gyulladásgátló, antiapoptotikus, anti-mitogén, és anti-thrombotikus tulajdonságokkal rendelkezik. A fiziológiás, pulzatilis WSS a legerőteljesebb stimulus az endothelium NO termelésére; ez a hatás transzkripciós szinten az endothelialis nitrogén-oxid szintáz (eNOS) gén expressziójának fölfelé szabályozása révén, vagy poszttranszkripciós szinten, az eNOS fehérje foszforilációja és aktivációja révén érhető el. A zavart áramlással és ennélfogva alacsony WSS-szel rendelkező területeken a NO biológiai hozzáférhetősége csökken, az eNOS messenger RNS és fehérje expressziója révén, ami által az endothelium a lokális és szisztémás atherogén hatásoknak lesz kitéve. Az alacsony WSS emellett a prosztaciklin alulregulációjában is szerepet játszik, ami szintén hatékony értágító hatású, továbbá fölfelé szabályozza az enothelin-1-et (ET-1), ami hatékony vasokonstriktív és mitogén molekula, tovább fokozva az atherosclerosis kialakulásának kockázatát (Chatzizisis et al., 2007). Az eNOS expressziójáról kimutatták, hogy a WSS nagysága befolyásolja, azonban a WSS-gradiens nem hat rá (LaMack & Friedman, 2007). Az alacsony felületi nyírófeszültség elősegíti az alacsony denzitású lipoprotein (LDL) felvételét, szintézisét és permeabilitását. Az alacsony WSS hatására az endothelsejteken belül végbemenő folyamatok eredményeként az LDL-receptort, a
25
koleszterol-szintaset és a zsírsavszintaset kódoló gének fölfelé szabályozódnak. Szisztémás hyperlipidaemia esetén ennek következtében fokozódik az LDL felvétele és termelése az endothelsejtek által, ami végül az LDL subendothelialis felgyülemléséhez vezet. Az LDL fokozott felvétele és termelése mellett a zavart áramlás és az abból adódó alacsony WSS hatására fokozódik az endothelium permeabilitása az LDL számára. Ilyen hemodinamikai körülmények között egyrészt az endothelsejtek fokozott mitotikus és apoptotikus aktivitást mutatnak, emellett az alakjuk is megváltozik, és az egyébként a véráram irányában rendeződött fusiformis alak helyett poligonális formát vesznek fel. Ezen hatások következtében az endothelsejtek közötti kapcsolatok fellazulhatnak. Az így kialakult „rések” mellett a meglassult áramlás miatt a vérben lévő, keringő LDL molekulák érintkezési ideje az érfallal is megnő. A két folyamat eredményeként a LDL subendothelialis infiltrációja is könnyebben végbemegy. Az alacsony WSS elősegíti az oxidatív stresszt és gyulladáskeltő hatású Az alacsony WSS hatására reaktív oxigéngyökök képződnek az intimában, ami akár az LDL molekulák subendothelialis akkumulációja után azok oxidatív átalakulását is okozhatják, ugyanakkor bontják a NO-t és annak ko-faktorait, aminek eredményeként tovább csökken az atheroprotektív NO biológiai hozzáférhetősége, ami tovább fokozza a reaktív oxigéngyökök termelődését. Az atherosclerosis folyamatának egyik fontos lépése a gyulladásos sejtek (monocyták, T-lymphocyták, eosinophilok, dendritikus sejtek) az intimába való belépése, az oxidált LDL molekulák eltakarításának érdekében. Az alacsony WSS alapvető szerepet játszik ezen sejtek megtapadásában és infiltrációjában, amiben egyik legfontosabb szerepe a nukleáris faktor κβ-nak (NF-κβ) van (Nixon et al., 2010). Az alacsony WSS indukálta NF-κβ aktivációja következtében fokozódik bizonyos gének fölfelé regulációja, amelyek adhéziós molekulák, így például a vascularis sejt adhéziós molekula (VCAM)-1, az intercellularis adhéziós molekula (ICAM)-1, az E-szelektin, valamint pro-inflamatorikus cytokinek, mint pl. a tumor necrosis faktor (TNF)-α, interleukin (IL)-1 és interferon (IFN)-γ molekulákat kódolják. Ezen molekulák az endothelsejtek felszínén expresszálódnak, és mediálják a keringő fehérvérsejtek megtapadását és az intimába való transzmigrációját. Az intimális infiltrációt tovább segíti a szintén alacsony WSS következtében meglazult
26
endothelsejtek közötti kapcsolat, valamint a meglassult áramlás. Mihelyt a monocyták elözönlötték a subendothelialis réteget, strukturális és funkcionális átalakuláson mennek keresztül, és makrofágokká differenciálódnak, amelyek aztán fenntartják a gyulladást, az oxidatív stresszt és a dinamikus mátrix-átépülést (Chatzizisis et al., 2007). Az alacsony WSS hatására, a bennük végbemenő folyamatok következtében az endothelsejtek stimulálják a simaizomsejteket, aminek eredményeként azok a tunica mediából az intimába vándorolnak a lamina elastica internán lévő réseken keresztül. Itt aztán „szintetikus” fenotípussá alakulnak, majd kollagént és egyéb extracelluláris mátrix-fehérjét kezdenek termelni, valamint proliferálódnak. Az alacsony WSS az extracelluláris mátrix degradálódását segíti A proteoglykánok és glycosaminoglykánok ágyában lévő, kollagén és elasztikus rostok komplex szövevényéből álló extracelluláris mátrix degradációját is előidézi az alacsony WSS. Az alacsony WSS fölfelé szabályozza a mátrix metalloproteinázok (MMP), elsősorban az MMP-2 és az MMP-9 expresszióját és aktivitását. A pro-inflamatorikus citkokinek (IL-1, TNF-alfa, IFN-gamma) képezik a legfontosabb stimulust az MMP-k sejtekből (az endothelsejtekből, a makrofágokból, a simaizomsejtekből, a Tlymphocytákból) való felszabadulására. Az MMP-k mellett más enzimek, így cystein proteázok (cathepsin S, K, L), serin proteasek (így pl. a t-PA, szöveti plazminogén aktivátor) is szerepet játszanak az extracelluláris mátrix degradációjában (Chatzizisis et al., 2007). Az alacsony WSS thrombogén hatású Az alacsony WSS fokozza az érfal thrombogenitását az eNOS és a prosztaciklin alulregulációja révén, amelyek mindketten antithrombogén hatással rendelkeznek. Az alacsony WSS emellett nincs hatással a thrombomodulinra, amely az endothelialis felszín egyik legfontosabb antikoaguláns molekulája, és amely fiziológiás körülmények között a lamináris áramlás hatására fölfelé szabályozódik. Csökkenti továbbá a t-PA expresszióját, ami tovább fokozza a thrombosis hajlamot (Chatzizisis et al., 2007). Mindezen thrombogén tényezőknek szerepe lehet abban, hogy alacsony WSS mellett az ér- vagy aneurysmafal mentén thrombus képződjön, aminek az érfalra gyakorolt hatását a későbbiekben fogjuk látni.
27
A magas endothelialis felületi nyírófeszültség biológiai hatásai A magas WSS hatásai sokkal kevésbé tisztázottak kísérleti körülmények között, mint az alacsony WSS következményei. Ismert, hogy az artériák fala a megnövekedett áramlás és következetesen magasabb WSS jegyében strukturális átalakuláson, átépülésen megy keresztül, aminek lényege az endothelsejtek és a simaizom sejtek proliferációja, az extracellularis elemek újraszerveződése, és rések kialakulása
a lamina elastica
internában (Kamiya & Togawa, 1980; Masuda, Bassiouny, Glagov, & Zarins, 1989), mely utóbbi az első lépés lehet az artéria kitágulásának folyamatában (Masuda et al., 1999). In vivo vizsgálatban igazolták, hogy a krónikusan magas WSS az endothelsejtek proliferációját indítja el a normál adaptív artériás tágulás jegyében (lásd Poiseuilletörvény). Nyulakon művileg kialakított arterio-venosus fistula modelljében azt találták, hogy a megemelkedett áramlás és WSS hatására növekedett az MMP-2 és MMP-9 aktivitása. A vizsgálat azt igazolta, hogy ezen két enzimet elsősorban az endothelsejtek választják ki, és az MMP-2 aktivitása tartósabb és erőteljesebb volt, mint az MMP-9-é. Ezen enzimeket a folyamat előrehaladtával a simaizomsejtek is kiválasztották, de a folyamatot az endothelsejtek által triggerelt tényezők közvetítették. A magas WSS hatására az endothelsejtekben emelkedett a transzformáló növekedési faktor béta 1 (TGF-β1) aktivitása, amely egy multifunkcionális szabályozó faktor, amelynek a termelődését szintén az endothelsejtek szabályozzák. Bár a TGF-β1 általában csökkenti a proteinázok aktivitását és fokozza a proteináz-inhibitorok és a kollagén termelődését (ami a fibrosis irányában hat), bizonyos körülmények között – és ilyen a fokozott WSS hatása – képes fokozni az MMP-k aktivitását (Sho et al., 2002). A vizsgálat tehát azt igazolta, hogy magas WSS mellett létrejövő artériás átépülés a fokozott MMP-2 és MMP-9 aktivitásának következménye, aminek első lépése a lamina elastica interna sérülése. In vitro vizsgálatokban azt találták, hogy a 30 dyne/cm2 alatt maradó, de emelkedett WSS gátolja az endothelsejtek proliferációját, azonban a 30 dyne/cm2-t meghaladó WSS esetén az endothelsejtek proliferációja beindul (Metaxa et al., 2008), ami NO dependens folyamatok következménye. A magas WSS stimulálja a NO termelődését az eNOS fölfelé regulációja révén. Ismeretes, hogy az eNOS génnek van egy nyírófeszültségre reagáló komponense. A nyírófeszültség indukálta eNOS RNS
28
termelődés fokozódására Ca2+-beáramlásra van szükség, ami felveti a nyúlás által aktivált Ca-csatornák szerepét a folyamatban. Mivel a fokozott WSS fokozottan súrlódik az endothelsejtek felszínén, és mivel emelkedett WSS esetén növekszik a nyúlás-érzékeny Ca-csatorna receptorok száma és érzékenysége, a hatás fokozottan fog jelentkezni
(Metaxa et al., 2008). Az emelkedett WSS önmagában nem okozott
endothelsejt-sérülést.
A magas endothelialis nyírófeszültség és térbeli gradiensének biológiai hatásai Egy közelmúltban közölt in vitro vizsgálatban az endothelsejtek reakcióját vizsgálták magas WSS és növekvő (pozitív) vagy csökkenős (negatív) térbeli WSSG hatására. A magas WSS gátolta az endothelsejtek áramlás irányába való rendeződését, fokozta proliferációjukat és apoptosisukat. A magas WSS ezen hatásait a SWSSG térbeli változásai fokozták, vagy enyhítették. A pozitív SWSSG gátolta az áramlás irányába való rendeződést és stimulálta a prolierációt és apoptosist, míg a negatív WSSG az irányba rendeződést segítette, és gátolta a proliferációt és apoptosist. Ezen eredmények azt igazolják, hogy az endothelsejtek képesek a pozitív és negatív SWSSG között különbséget tenni magas WSS mellett. Ez a vizsgálat is azt mutatta, hogy az emelkedett WSS-szel együtt járó magas SWSSG hozzájárulhat ahhoz a kóros átépülési folyamathoz, amely az agyi erek bifurkációiban vagy kanyarulataiban az aneurysmák kialkulását megelőzik (Dolan, Meng, Singh, Paluch, & Kolega, 2011). Mindezekből tehát láthattuk, hogy az endothelium nem csupán az erek belsejét borító sejtréteg, amely elválasztja a véráramot az érfaltól, hanem bonyolult funkciókkal bíró szerv, amelynek fontos szerepe van a homeosztázisban, a vazoreguláció szabályozásában és a vascularis permeabilitás modulációjában.
3.6.A felületi nyírófeszültség klinikai jelentősége Az atherosclerosis, ami a mai napig a vezető halálok a fejlett országokban, a genetikai hajlam mellett számos rizikótényezővel áll összefüggésben, mint hypertonia, dohányzás,
hyperlipidaemia,
diabetes
mellitus,
29
társadalmi
stressz
stb.
Ezen
szisztematikus, az egész szervezetet érintő tényezők ellenére azonban jól ismert tény, hogy az atherosclerosis fokálisan érinti az ütőereket, és elsősorban az artériák bifurkációinak külső falát, valamint a kanyarulatok belső ívét támadja meg. Áramlásdinamikai vizsgálatok azt mutatták, hogy ezeken a területeken a vér áramlása meglassult, elveszti lamináris jellegét, turbulenssé válhat és a szívciklus alatt akár irányt is változtathat. Az artériás keringésben a felületi nyírófeszültségnek kritikus szerepe van a vascularis betegségek kialakulásában. A magas nyírófeszültség általánosan kedvező hatással bír, ugyanis endothelium által mediált mechanizmusok révén az ütőér adaptív dilatációját vagy strukturális átépülését idézi elő. Az egyirányú, lamináris felületi nyírófeszültségnek tehát protektív, antioxidáns, anti-infalamtorikus és antiproliferatív hatása van. Ezzel szemben, amint azt korábban tárgyaltuk, a zavart áramlás a lokális génexpressziót atherosclerosisra való hajlam felé képes billenteni. Zavart áramlási jelek mellett tehát atherosclerotikus elváltozások alakulhatnak ki, amihez még azonban az egyéb tipikus kockázati tényezőkre is szükség van. A felületi nyírófeszültség és az atherosclerosis közötti összefüggésre egyik legjellegzetesebb példa az a. carotis communis oszlása. Itt, az a. carotis interna eredésénél levő, tágabb bulbus laterális falán, az plaque-képződés és sclerotikus szűkületek kialakulásának jellegzetes helyén az áramlás meglassult, elveszti lamináris jellegét, és alkalmasint, a szívciklus diasztolés fázisa alatt akár retrográd irányú, recirkuláló áramlást is mutathat. Ezzel szemben, a bifurkáció belső falán, ott, ahol az ACI és az a. carotis externa elválik egymástól, az áramlás mindkét ér egymáshoz közel eső falán felgyorsult, és lamináris jelleget mutat. Az atherosclerotikus elváltozások a bifurkációnak ezen részét csak igen előrehaladott stádiumban érintik (3.2. ábra). Hasonló, jellegzetes keringési viszonyok, (alacsony áramlási sebesség, örvényképződés, és alacsony WSS) mutathatóak ki a koszorúerekben is és az aortában is.
30
3.2. ábra. Az a. carotis communis oszlásában, a carotis hátsó faláról a lumenbe domborodó, elmeszesedett, exulcerált plakk okozta súlyos szűkület az ACI eredésénél. Látható, hogy a belső ACI fal viszonylag jó állapotú.
Takeuchi és mtsai. humán cadaverekből kipreparált, az a. carotis internát és ágait tartalmazó agyalapi ereket készítettek elő áramlásdinamikai elemzésre úgy, hogy az erek falát transzparenssé tették (Takeuchi & Karino, 2009). Mikrorészecskéket tartalmazó folyadék áramoltatásával elemezték az áramlási formákat, az áramlási sebességeket és a felületi nyírófeszültséget. A kipreparált erek többsége tartalmazott atherosclerotikus elváltozásokat, és az áramlásdinamikai kép elemzése azt mutatta, hogy az atherosclerotikus elváltozások majdnem kizárólag a kanyarulatos szakaszok belső ívén, vagy az oszlási pontoknál az elágazó ágak külső falán helyezkedtek el. Ezeken a területeken az áramlás vagy lassú volt (alacsony felületi nyírófeszültséggel), vagy zavart jelleget mutatott, lassú másodlagos vagy recirkulációs áramlási jelleggel. Ezen adatok megfeleltek ugyanezen munkacsoport humán koszorúereken végzett vizsgálata eredményeinek,
amelyben
azt
találták,
hogy
az
atherosclerotikus
plakkok
kialakulásának elsődleges hemodinamikai tényezői az alacsony áramlási sebesség, és az ebből adódó alacsony felületi nyírófeszültség (Asakura & Karino, 1990). Ugyanebben a vizsgálatban az aneurysmák predilekciós helyeit is alávetették az áramlásdinamikai elemzéseknek (Takeuchi & Karino, 2009). Az a. communicans posterior eredésénél, ami jellegzetesen gyakori lokalizáció az aneurysmák kialakulására, azt találták, hogy
31
nagyobb átmérőjű a. communicans posterior esetén a folyadékrészecskék nagy energiával ütköztek a bifurkációnak, magasabb dinamikus nyomást és magasabb felületi nyírófeszültséget hozva létre. Ezen hemodinamikai eredmények, amelyek egybevágnak az általunk mért eredményekkel, a szerzők szerint magyarázatot adhatnak ezen lokalizációban előforduló aneurysmák gyakoriságára valamint az a. communicans posterior eredésének gyakran látható infundibuláris tágulatára. Érdekes módon, az ACI bifurkációjában ennél jóval alacsonyabb nyomást és felületi nyírófeszültségeket mértek, ami magyarázatot adhat arra az érdekes tényre, hogy miért fordulnak elő viszonylag alacsony számban aneurysmák ebben a lokalizációban, annak ellenére, hogy magasabb áramlási rátával, és éles szögű bifurkációval állunk szemben. Az a. cerebri media bifurkációjában jelentősen magasabb nyomás- és felületi nyírófeszültség-értékeket találtak, mint az attól proximalisabban elhelyezkedő ACI oszlásban, ami szintén megmagyarázhatja az e lokalizációban előforduló magasabb aneurysma-incidenciát.
3.3.ábra. Az aneurysmák és az atherosclerotikus plakkok tipikus lokalizációja az agyalapi ereken azt sugallja, hogy ezen folyamatok más-más hemodinamikai hatások kapcsán indulnak útnak. (Forrás: Nixon et al., J Neurosurg 112:1240–1253, 2010)
32
Azt már 1893-ban feltételezték, hogy az ér átmérőjét a benne lévő áramlás határozza meg, viszont az érfal vastagságát a vérnyomás által gyakorolt feszítő erők szabályozzák (Lehoux, Castier, & Tedgui, 2006). Ez utóbbira jellegzetes példa a vénás graftbetegség, amelynek során a véna graft falszerkezete teljesen megváltozik a simaizomsejtek proliferációja miatt, amit a pulzatilis feszülés vált ki (Lehoux et al., 2006). A WSS ér rádiuszával egyenes arányú összefüggése jól látható a carotis bulbusban, ahol az ér külső falon kiöblösödik, illetve az arteriovenosus malformációk (AVM) esetén, ahol az artériák és a vénák között közvetlenül kialakuló shuntök miatt az áramlás jelentősen megemelkedik. Ebből kifolyólag megnő a WSS is, amit az érfal úgy próbál kompenzálni, hogy átépül, megnöveli belső rádiuszát, így csökkentve végeredményben a WSS-t (3.4. ábra). Ezzel szemben csökkent WSS, ami alacsonyabb áramlásból vagy alacsonyabb viszkozitásból adódik, az ér belső rádiuszának csökkenését, vagy az ér beszűkülését válthatja ki (Malek et al., 1999).
3.4. ábra. Bal a. carotis interna oldalirányú DSA-felvételén agyi arteriovenosus malformáció jellegzetes képe látható. Jól érzékelhető az AVM-t tápláló fő a. cerebri media ág jelentős tágassága a többi, ép agyállományt ellátó ághoz képest. A tágasság a megnövekedett áramlás következménye.
33
4. Az agyi aneurysmák életciklusában szerepet játszó hemodinamikai tényezők 4.1.Az agyi aneurysmák kialakulásában szerepet játszó hemodinamikai tényezők Az agyi aneurysmák kialakulásában az emelkedett áramlásból adódó hemodinamikai erők és az artériák fala közötti kölcsönhatásnak már korábban szerepet tulajdonítottak bizonyos klinikai és kísérleti megfigyelések alapján. Az agyi aneurysmák gyakran társulnak a Willis-kör ereinek anatómiai variációival, vagy egyes szakaszainak valamilyen pathologiás folyamat eredményeként való kiesésével (pl. hypoplasia, aplasia, vagy valamelyik érszakasz elzáródása) (Matsuda, Handa, Saito, Matsuda, & Kamijyo, 1983). Kayembe és mtsai. pl. kimutatták, hogy az aneurysmák a „tipikus”, vagyis a szimmetrikus Willis-körrel rendelkező mintákban szignifikánsan ritkábban fordultak elő, mint a valamilyen aszimmetriával rendelkezőknél (Kayembe, Sasahara, & Hazama, 1984). A Willis-körön belüli elágazódások, oszlások eltérnek az optimalitás elvétől (Ingebrigtsen et al., 2004). Az optimalitás elve alapján meg lehet jósolni, hogy egy éroszlás milyen geometriai alakzatnak feleljen meg ahhoz, hogy minimális legyen az energiavesztés. Ezt a Murray-féle törvény alapján lehet meghatározni, amely szerint a szülőér rádiuszának a négyzete egyenlő kell, hogy legyen az oszlásból származó erek rádiusza négyzeteinek összegével. A Willis-kör felépítésének jellegzetessége miatt szükségszerű, hogy egy másfajta optimalitási elv érvényesüljön a szervezet ezen részén. A Willis-kör elágazásaiban azt találták, hogy a szög növekedésével nőtt az oszlási ponton a felületi nyírófeszültség mértéke is (Nixon et al., 2010). A Willis-körtől distalisan lévő artériás oszlások ugyanis már újra megfelelnek az optimalitási elvnek (Ingebrigtsen et al., 2004). A megnövekedett áramlás és ezáltal a hemodinamika szerepére utal az a tény is, miszerint az arteriovenosus malfromációk esetén, a malformációt tápláló ütőereken kialaluló, ún. áramlásfüggő aneurysmák jelenhetnek meg, amelyek, az AVM kiiktatása után visszafejlődhetnek és eltűnhetnek. (Kondziolka et al., 1988; Lasjaunias, Piske, Terbrugge, & Willinsky, 1988)
34
A hemodinamika szerepét feltételezve az aneurysmák pathogenesisében Hashimoto és mtsai. már 1978-ban kifejlesztettek egy olyan patkánymodellt, amelyben az a. carotis communis nyaki szakaszának lekötésével, indukált hypertonia mellett, sikerült aneurysmákat kialakítani az agyi ereken (Hashimoto, Handa, & Hazama, 1978; Hashimoto, Handa, & Hazama, 1979; Nagata, Handa, Hashimoto, & Hazama, 1980). Az agyi aneurysmák életciklusában szerepet játszó hemodinamikai tényezők tanulmányozása sokat fejlődött az elmúlt évtizedben, és egyre több adat ismert a már kialakult aneurysmák növekedését vagy vérzését befolyásoló tényezők közül. Arról azonban, hogy milyen hemodinamikai környezet szükséges ahhoz, hogy egy aneurysma elinduljon a fejlődés útján, szinte egyáltalán nincs adat, és a rendelkezésre álló adatok is torzítottak, vagy ellentmondásosak. Tekintettel arra, hogy az agyi aneurysmák leggyakrabban az agyalapi erek bifurkációiban találhatók, amely pontok, mint korábban erről szó volt, erőteljeseb hemodinamikai stresszhatásnak vannak kitéve, Meng és mtsai. egy állatkísérleti bifurkációs modellt fejlesztettek ki annak érdekében, hogy az ezáltal megváltozott hemodinamikai körülményeket összefüggésbe hozzák az érfalban esetlegesen lezajló pathologiás és molekuláris következményekkel és átalakulásokkal (Meng et al., 2006). Egy ilyen művi bifurkáció kialakításának lényege abban rejlik, hogy ily módon okokozati összefüggést lehet megállapítani a megváltozott hemodinamikai környezet (különösképpen a véráramnak a bifurkációval való ütközése) és a szöveti szinten végbemenő változások között (ui. a művileg kialakított bifurkációban újonnan szereplő érfal korábban nem volt ilyen hemodinamikai környezetben). A így nyert bifurkációkban aztán áramlásdinamikai szimulációkat végeztek, és ezek eredményeit összevetették a szövettani leletekkel. Az áramlásdinamikai szimulációk azt mutatták, hogy a véráram a bifurkáció egy pontján ütközött az oszlás áramlással szemközti falával (ezt ütközési zónának nevezték, „impingement region”). Ezen a ponton az áramlás stagnált (itt a WSS nagyon alacsony), majd a két elágazó érbe felgyorsulva áramlott tovább úgy, hogy a felületi nyírófeszültség egy igen kis szakaszon erőteljesen megemelkedett. Ennek következtében a térbeli felületi nyírófeszültség gradiense (SWSSG) megnőtt. Így tehát, egy kis szakaszon emelkedett felületi nyírófeszültség (WSS) és emelkedett pozitív térbeli nyírófeszültség-gradiens együttesen jelen volt. A szövettani leletet a hemodinamikai térképpel egybevetve azt találták, hogy az ütközési
35
zónának megfelelően az érfal hyperplasztikus, „konstruktív” átalakulás révén alkalmazkodott, és egy intimapárnát hozott létre, amelynek magas sejtszám és magas extracellularis mátrixtartalma volt, valamint a tunica media is megvastagodott. Ez az intima párna megfelelhet az egészséges bifurkációkban talált párnának (lásd 10. oldal).Ebben a régióban a jellemző hemodinamikai tényezők a következő voltak: emelkedett felületi nyomás, alacsony felületi nyírófeszültség és emelkedett SWSSG. Ezen régió mellett található „gyorsulási” szakasz ezzel szemben destruktív szöveti átalakuláson ment keresztül, és egy kiöblösödés alakult ki, amelyben az endothelium és a lamina elastica interna megszakadt, és a a tunica media elvékonyodott, a simaizomsejtek száma pedig csökkent. Ezen szövettani jellemzők megfelelnek az agyi aneurysmák
kialakulásához
szükséges
szövettani
tulajdonságoknak,
kísérleti
körülmények között és humán alanyokon egyaránt. Ebben a régióban tehát magas WSS és magas pozitív SWSSG kombinációja volt jelen. A szerzők azt feltételezték, hogy ezen kombináció hatására az endothelsejtek és simaizomsejtek metalloproteinase termelő aktivitása megnő, aminek eredménye a destruktív átalakulás. Emellett endothelsejtek hiányát is észlelték ebben a zónában, ami a sejt belfeszínének denudációjához vezethet. Az lamina elastica interna megszakadása, az endothelium sérülése mellett kimutatott simaizomsejt-fogyás is hozzájárul a tunica media elvékonyodásához, és az érfal kiöblösödéséhez, ami az aneurysma-képződés előstádiuma lehet. Annak érdekében, hogy ezen morfológiai változásokat követik-e az aneurysmák pathophyziológiájára jellemző molekuláris változások, megvizsgálták az aneurysmák életciklusára jellemző kulcs-molekulák jelenlétét is
(Wang et al., 2009). Az
eredményeik emelkedett mátrix metallpoproteinase expresziót, peroxy-nitrit-képződést, és iNOS indukciót, valamint csökkent eNOS expressziót mutattak, amelyek újfent alátámasztották, hogy a bifurkációban az érfallal ütköző véráram által okozott destruktív átalakulás lényegében az aneurysma-képződéshez szükséges mikrokörnyezetre hasonlít. Hasonló elváltozásokat találtak patkány aneurysma modellben csökkent eNOS expresszió mellett (Aoki et al., 2011; Jamous et al., 2007; Tamura et al., 2009). Abból az elgondolásból kiindulva, hogy fokozott véráramlás esetén nő az aneurysmák kialakulásának kockázata (lásd áramlásfüggő aneurysmák AVM-k esetén), egy nyulakon végzett modellen mindkét a. carotis internát lekötötték annak érdekében,
36
hogy az a. basilarison megfigyeljék esetleges szövettani változások létrejöttét. Az a. basilaris csúcsát a műtét után 5 nappal, illetve 3, 12 és 27 héttel preparálták ki és vetették alá szövettani vizsgálatnak. Az eredmények azt mutatták, hogy már 5 nappal a műtét után kialakult a lamina elastica interna sérülése, és helyenként már a tunica media gyengülése is megmutatkozott, majd ezen folyamatok a hetek során tovább progrediáltak kisméretű, széles nyakú aneurysmákká alakulva (Meng et al., 2010a). Egy korábbi vizsgálatukban már kimutatták, hogy az a. carotisok lekötése után az a. basilaris csúcsán megemelkedik a WSS és a térbeli WSSG, ami hozzájárul az aneurysma indukcióhoz. A lamina elastica interna ebben a vizsgálatban minden esetben sérült, ha a WSS meghaladta a 120 Pa-t, illetve a SWSSG meghaladta az 530 Pa/mm-t (Metaxa et al., 2010). Az ereknek a megemelkedett áramláshoz és ennélfogva a magasabb WSS-hez való adaptációja következtében (lásd Poiseuille-törvény) az a. basilaris és ágai alkalmazkodtak a magasabb követelményekhez, és 4 héttel a műtét után a WSS már visszatért a normál értéktartományba (Hoi et al., 2008). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a magas WSS és SWSSG által elindított destruktív folyamat nem áll meg a WSS és SWSSG értékeinek normalizálódása után, hanem legalább 6 hónapon át (ennyi volt a leghosszabb követés a nyulaknál) folytatódik. A folyamat legfontosabb része a lamina elastica interna gyors sérülése volt, ami már 5 nap után jelentkezett, és aminek oka a magas WSS és SWSSG kombinációja okozta fokozott MMP termelés és extracelluláris mátrixdestrukció lehet. Bár ezen eredmények erőteljesen sugallják a magas WSS és SWSSG kombinációjának szerepét az aneurysma-képződés elindításában, de ezt szerepét virtuális modelleken még nem sikerült bizonyítani. Oldalfal-aneurysmával rendelkező, valós humán agyi ereken végzett áramlásdinamikai vizsgálatok ugyanis ezt az összefüggést
nem
támasztották
alá.
Ezekben
a
néhány
esetre
korlátozódó
vizsgálatokban megpróbálták az aneurysma képződés előtti stádiumot rekonstruálni úgy, hogy számítástechnikai módszerekkel virtuálisan eltávolították az aneurysmát a 3 dimenziós modellről, és rekonstruálták az érfalat annak feltételezett korábbi „egészséges” formájára. Mantha és mtsai azt sugallták, hogy a stagnáló zónák, ahol a WSS alacsony és akár rotációs jelleget is mutat, megfelel azoknak a területeknek, ahol az aneurysma kialakult. Ez a feltételezés azonban nincs összhangban az emelkedett WSS és SWSSG kombinációjával, és nincs összhangban az atherosclerotikus
37
elváltozások és aneurysmák lokalizációjával az agyi ereken (3.3. ábra).Ezen területek kimutatásra bevezették az Aneurysm Formation Indicator (AFI) mutatót. Ezzel szemben, Shimogonya és mtsai.-nak nem sikerült sem az AFI szerepét, sem az emelkedett SWSSG és WSS kombinációjának jelenlétét kimutatni egy hasonló vizsgálatban, ahol szintén oldalfal-aneurysmák utólagos virtuális eltávolításával rekonstruálták a szülőeret annak feltételezett eredeti állapotába. Ebben a vizsgálatban vezették be a Gradient Oscillatory Number (GON) mutatót, mint az aneurysmaképződés egyetlen valós hemodinamikai mutatóját, ami nem más, mint a SWSSG fluktuációja egy pulzus ciklus alatt. Tény és való, hogy ezekben a számítástechnikai vizsgálatokban csak oldalfal-aneurysmákat tanulmányoztak, és a tanulmányozott érfalak geometriáját – ami jelentősen befolyásolja a hemodinamikai környezetet – művileg alakították vissza annak aneurysma-előtti stádiumára, és csak nagyon kevés esetet tanulmányoztak.
4.1.1. Célkitűzés Ezen látszólagos ellentmondások tükrében célunk tehát az volt, hogy az aneurysmák természetes lefolyását tanulmányozzuk az aneurysma megjelenése előtti stádiumtól egészen azok kifejlődéséig és adott esetben vérzéséig, valós betegeken tett megfigyelések
és
ehhez
társított
számítógépes
áramlásdinamikai
szimulációk
segítségével. A korábbi, ehhez hasonló vizsgálatokkal ellentétben az általunk tanulmányozott valós esetekben az aneurysma a klinikai követés során alakult ki, és a beteg érszakaszról az aneurysma kialakulási stádiuma előtt készült 3D angiográfia lehetővé tette az áramlásdinamikai szimulációk elvégzését, arra az érfal szegmensre összpontosítva, ahol később az aneurysma megjelent. A vizsgálat eredetisége és egyedisége tehát abból is adódik, hogy az aneurysma képződés folyamatát igen nehéz teljesen felkészülve tetten érni. Ennek oka egyrészt az, hogy jelenleg nagyon ritkán fordul elő, és többnyire a véletlennek köszönhető, hogy egy beteg angiográfiás vizsgálaton esik át két különböző időpontban, amely időintervallum alatt az egyik vizsgált érszakaszon aneurysma fejlődik ki. Ha ilyen betegeket találunk is, az esetükben is a véletlen összjátéka lehet, hogy az adott érszakaszról 3D rotációs angiográfia is készül az első vizsgálatkor, ami lehetővé tenné később az áramlásdinamikai szimulációk
38
elvégzését az adott érszakaszon. Ha ez a feltétel is teljesül, akkor még mindig szükségünk van megfelelő áramlásdinamikai szakértelemre ahhoz, hogy ezeket a vizsgálatokat el tudjuk végezni, és az eredményeket a biológiai hatásokkal összevetve értékelni tudjuk. Ezen tényezőknek köszönhető, hogy a szakirodalomban a mai napig nem szerepel ehhez való eseteken alapuló ilyen irányú vizsgálat, valamint az, hogy a mi vizsgálatunk is alacsony esetszámmal készült.
4.1.2. Anyagok és módszerek A három dimenziós angiográfia (3D-DSA) 2001-es bevezetése óta, az elmúlt tíz évben az Intézetünkben előforduló aneurysmával diagnosztizált betegek anyagát áttekintve három beteget találtunk alkalmasnak az elemzésre. A klinikai követés során ezen betegeknél aneurysma alakult ki egy olyan érszakaszon, ahol a korábban elvégzett vizsgálatok során, amely 3D-DSA-sorozatot is tartalmazott az adott artériáról, nem volt aneurysma kimutatható (n=2), vagy csak egy aneurysma szerű kezdeményre emlékeztető parányi kiöblösödés volt ábrázolható (n=3). Az eredeti vizsgálatokat más anatómiai lokalizációban található vérzett (n=2) és nem vérzett (n=1) aneurysmák miatt végeztük. A vizsgálatban szereplő betegek klinikai kórtörténetét, kockázati tényezőit és az eredeti angiográfia és a kifejlődött aneurysma kimutatása között eltelt időt rögzítettük az analízishez. Az áramlásdinamikai szimulációkat mindhárom beteg esetében elvégeztük az aneurysma kialakulása előtti stádiumban, illetve két beteg esetében az aneurysma kimutatásakor elvégzett vizsgálat során nyert 3D angiográfia alapján is. A harmadik beteg az eredeti angiográfiás vizsgálatok után további követéses érfestéses vizsgálatba nem egyezett bele, így a kifejlődött aneurysma diagnosztizálása és követése az ő esetében MR-angiográfiával történt, ami nem tette lehetővé áramlásdinamikai szimulációs vizsgálatok elvégzését.
Áramlásdinamikai szimulációk Az eredeti, 3D rotációs angiográfiás sorozatok GE LCV+ (GE Healthcare, Nagy Britannia) típusú digitális szubtrakciós angiográfiás berendezéssel készültek, a
39
felvételeket ezt követően Advantage Windows munkaállomáson rekonstruáltuk ADW 4.2 rekonstrukciós program, segítségével. A 3D képadatbázist ezután három dimenziós felszínné konvertáltuk. Ezt követően a kereskedelmi forgalomból elérhető ANSYS ICEM CFD 11.0 szoftver (ANSYS, Pennsylvania, USA) segítségével generáltunk tetraéderes hálót a felületnek megfelelően. Az áramlás megfelelő felbontása érdekében az érfal mentén prizmatikus elemeket hoztunk létre 5 rétegben. A háló mérete kb. 350.000, 550.000 illetve 800.000 elemből állt a három beteg esetében. A legnagyobb elemméret kb. 0.3 mm volt mindhárom esetben. Az így elkészült hálót alkalmaztuk szimulációinkban melyeket az ANSYS CFX 11.0 (ANSYS) kereskedelemben hozzáférhető véges térfogatok elvén működő szoftver segítségével végeztük. A szimulációk során a folyadékot Newtoninak és összenyomhatatlannak tekintettük, 1.050 kg/m3 sűrűséggel és 0,003 kg/m s viszkozitással. Az érfalat és az aneurysmafalat merevnek tekintettük a számítási idő csökkentése érdekében. Az áramlást pulzatilisnak tekintettük, szintetikus beáramlási sebességfunkcióval. Az analitikus szívciklust 0.8 mp időtartamúnak tekintettük, és 0,02 s-os időlépésekből tevődött össze a szimulációk során, aminek eredményeként egy ciklus 40 lépésből állt. Összesen 3 ciklust szimuláltunk annak érdekében, hogy a kezdeti tranziensek eltűnjenek. A időlépések további finomítása nem változtatott az eredményeken. A beáramlási átlagsebesség a szívcikluson belül 1 és 0.37 m/s között változott, térbeli parabolikus eloszlással. A kiáramlási peremfeltételként állandó nyomást alkalmaztunk, amit egy művi rezisztencia előzött meg. A rezisztenciát porózus rétegként modelleztük, és csak azt a nyomásesést vettük figyelembe, ami a sebességgel lineárisan arányos. A kiáramlási peremfeltételeket a perifériás ellenállás jellege, és a kapillárisok szintjén lévő majdnem állandó nyomás alapján állítottuk be. A paramétereket úgy választottuk meg, hogy a vizsgált szegmentumokban lévő nyomás változása 80 és 120 Hgmm között változzék. Ezen módszer eredményeként a vizsgált érszegmentumban a nyomás és az áramlási sebesség mezők azonos fázisban fluktuálnak. A szintetikus beáramlási sebességfunkció a következő ábrán látható.
40
s e b e s s é g idő (s) 4.1. ábra
Az érintett artériás szegmentumok, nevezetesen az a. basilaris bifurkációjában (1. eset), az a. carotis interna C2-es szegmentumának felső falán (2. eset) valamint az a. communicans posterior (3. eset) eredésénél lévő helyi áramlásdinamikai paramétereket komputerizált áramlásdinamikai szimulációval határoztuk meg. A CFD alapján számoltuk ki az áramlási sebességeket, a relatív felületi nyomások eloszlását, az endothelialis felületi nyírófeszültséget, és a felületi nyírófeszültség térbeli gradienseit. Az eredeti és a követéses angiográfiás vizsgálatokat összehasonlítva meghatároztuk azokat a részletesebben tanulmányozni kívánt érfal-szegmentumokat, amelyeken később az aneurysmák kialakulását tapasztaltuk. Ezeken
a szegmentumokon az
véráram irányának megfelelően egy virtuális vonal mentén meghatároztuk a felületi nyírófeszültséget és a felületi nyírófeszültség térbeli gradiensét. Ezen túlmenően a helyi áramlási jellemzőket azon két modellen is feltérképeztük, amelyeken később a kifejlődött vagy éppen vérzett aneurysmát is kimutattuk.
4.1.3. Eredmények Betegek és hemodinamika környezet
1. eset
41
Egy 52 éves nőbeteg, akinek anamnesiséből súlyos obezitás és gyógyszeresen nem kontrollált hypertonia emelhető ki, subarachnoidealis vérzéssel került kórházba, aminek hátterében egy kb. 6 mm-es, az a. basilaris oszlásában elhelyezkedő aneurysmára derült fény. Az aneurysma endovascularis kezelésére tett előkészületek közben, valószínűleg a diagnosztikus angiográfiás vizsgálat következtében az a. basilaris csúcsa, az aneurysmával együtt elzáródott. Az a. communicans posteriorokon keresztüli megfelelő kollaterális keringése révén ezt követően nem végeztünk rekanalizációs kísérletet, és a beteg tünetmentesen ébredt az altatásból. Az egy hét múlva elvégzett ellenőrző angiográfia az a. basilaris teljes rekanalizációját mutatta úgy, hogy az aneurysma továbbra sem ábrázolódott. A 3 hónapos kontroll DSA-vizsgálat során a basilaris bifurkáció teljes visszaépülését találtuk, és az aneurysma továbbra sem ábrázolódott. Ez az állapot tehát megfelelt egy aneurysma kialakulás előtti állapotnak, és az eredeti, áramlásdinamikai szimulációs modell alapjául szolgált. Az aneurysma a következő 20 hónapos követési idő alatt nem mutatott kiújulásra vagy újranövekvésre utaló jeleket, ezért azt feltételezzük, hogy az aneurysma endogen thrombosisát az aneurysma fokozatos zsugorodása és az a. basilaris bifurkációjának átépülése követte, bár természetesen a valós szövettani szerkezetről nincs információnk. A 20 hónapos kontroll MR- és MR-angiográfiás vizsgálaton a korábbi aneurysma helyén egy kisméretű, kb. 3 mm-es aneurysma jelent meg, amely a követési időszak következő 5 éve során méretében és alakjában érdemi változást nem mutatott. Ennél a betegnél a követés MR-vizsgálattal történt (Kulcsár, Berentei, Marosfői, Vajda, & Szikora, 2010). Az a. basilaris csúcsán a felületi nyomáseloszlás a környező szegmentumokban mért értékekhez viszonyítva viszonylag magas volt. A felületi nyírófeszültség időbeni középértéke az a. basilarisban 7 Pa volt. Az előre meghatározott mérési vonal mentén érzékelt WSS kiemelkedően magas értékeket mutatott, megközelítve a 40 Pa-t a szívciklus szisztolés csúcsán, ami az a. basilarisban mért középérték majdnem hatszorosa. A WSS görbe csúcsa előtti közvetlen 1 mm-es szakaszon a térbeli WSSgradiens pozitív csúcsot mutatott, meghaladva a 40 Pa/mm értéket. Érdekes módon, a későbben
kialakuló
aneurysma
proximalis
széle
megfelelt
hemodinamikai stressznek kitett parányi területnek (4.2. ábra).
42
ennek
a
magas
4.2.ábra. PA irányú felvétel az a. basilarisról az első betegnél (A), amelyen az a. basilaris oszlásában nem látható aneurysma (nyíl). A felületi nyomáseloszlási (bal) és nyírófeszültség eloszlási térkép (jobb) szerint (B) jelentős hemodinamikai erők összpontosulnak az oszlás felső falán (nyíl). Az itt meghatározott vonal mentén mért WSS és az SWSSG-t ábrázoló diagram azt mutatja, hogy hogy az 5-ös pont szintjében (vékony nyíl) az SWSSG kiugrik (vastag nyíl), majd ezt a WSS kiugrása követi (C). A piros görbe a SWSSG, a kék a WSS szisztolés alakulását ábrázolja. Ez a kiugró értékeket mutató terület megfelel az aneurysma újonnani kialakulásának, amint az a 3D TOF MR-angiográfiás felvételen látható (nyíl)
2. eset. Egy 44 éves, dohányos nőbeteget egy vérzett a. communicans anterior aneurysma és egy nem vérzett a. basilaris csúcsi aneurysma miatt kezeltünk. Az első kezelés után 25
43
hónappal, a klinikai követés során egy 8 mm-es, a korábbi vizsgálatokhoz képest újonnan
kifejlődött
aneurysmát
mutattunk
ki
az
a.
carotis
interna
C2-es
szegmentumának felső falán. Ezen az érszakaszon korábban aneurysmának vagy aneurysma kezdeménynek nyoma sem volt. Az áramlásdinamikai vizsgálatokhoz szükséges 3D-DSA vizsgálatokat az a. communicans anterior aneurysma kezelésekor, amikor a C2-es szegmentumon még nem volt jelen aneurysma, valamint 25 hónappal később, a már kialakult aneurysma kivizsgálása során készítettük. A vizsgált szegmentumon mért felületi nyomáseloszlás viszonylag magas volt az a. carotis internában jelenlévő átlaghoz képest. A felületi nyírófeszültség időbeni átlaga a szülőérben 9,5 Pa volt. Az előre meghatározott mérési vonal mentén mért WSS oszcilláló jelleget mutatott, és az 5 mm-nél lévő mérési pontnál 60 Pa-t meghaladó csúcsot ért el, ami a szülőérben mért átlagnak kb. hatszorosát jelenti. Ez a pont megfelelt a későbben kialakuló aneurysma proximalis szélének. A WSS csúcsot közvetlenül megelőzte egy magas SWSSG csúcs is kb. a 3 mm-es mérési pontnál, amely elérte a 40 Pa/mm-es értéket. Az SWSSG görbéje is hullámzó jellegű volt, és a 7mm-es mérési pontnál egy második, 60 Pa/mm-t meghaladó csúcsot mutatott, amelyhez szintén társult egy, a korábbihoz képest kisebb WSS csúcs. E két utóbbi WSS és SWSSG csúcs a később kialakult aneurysma nyakának területére estek (4.3. ábra). A kialakult aneurysmát tartalmazó modell áramlásdinamikai analízise az aneurysma fala mentén egy viszonylag egyenletes nyomáseloszlást mutatott, ami viszont alacsonyabb volt a proximalis szülőérben mért átlagértéknél. A felületi nyírófeszültség emelkedett volt az aneurysma nyakának proximalis és distalis szélénél. A WSS térkép az aneurysma zsák beáramlási és kiáramlási régiói mentén, a szívciklus alatt amplitúdó kiugrásokat mutatott, azonban időbeni és térbeli oszcilláció nélkül. Az áramlási mező egyetlen domináns vortexet mutatott az aneurysma belsejében, és az áramlásnak nem volt az aneurysma falával való jól meghatározható ütközési pontja (4.4 ábra).
44
4.3. ábra. A jobb ACI oldalirányú DSA-képe a 2. esetben, amelyen az ACI supraclinoidealis szakaszán, a felső falon aneurysmának nyoma sem látszik (nyíl) (A). A felületi nyomáseloszlási (felső) és nyírófeszültség eloszlási térkép (alsó) szerint (B) jelentős hemodinamikai erők összpontosulnak az aneurysma későbbi lokalizációjának megfelelő felső carotis-falon (nyíl). Az előre meghatározott vonal mentén a diagramon kb. a 7-8-as pont szintjében látható egy kombinált, kiugróan magas SWSSG-t és WSS-t magába foglaló csúcs (nyilak) (C), ami megfelel a később kialakult aneurysma nyaki régiójának, amint az a 3D rekonstrukciós felvételen látható (D).
45
3. eset Az 58 éves nőbeteget egy 4-mm-es, fejfájásos panaszok kapcsán felfedezett, a jobb a. carotis interna C3-as szegmentumán, az ún. carotid cave-ben elhelyezkedő aneurysma miatt kezeltük. Az aneurysma kezelése kapcsán készült 3D-DSA alapján derült fény a hagyományos
DSA-felvételeken
egyébként
nem
látható
parányi
aneurysma
kezdeményre az a. communicans posterior eredésénél. A klinikai követés során, 23 hónappal az első beavatkozás után a betegnek erős fejfájásai alakultak ki, majd a kivizsgálás során subarachnoidealis vérzést szenvedett. Ennek hátterében az a. communicans posterioron időközben 8-mm-esre növekedett aneurysma megrepedése és vérzése állt. Az aneurysma kifejlődése előtti stádium áramlásdinamikai szimulációi alapjául szolgáló 3D-DSA felvételek az a. carotis interna aneurysma kezelése során készültek, amikor csupán egy parányi aneurysma-kezdemény volt az érintett érszakaszon kimutatható. A kifejlett és vérzett a. communicans posterior aneurysmáról készült 3D-DSA felvételeket is felhasználtuk áramlásdinamikai szimulációkra. Tekintettel arra, hogy ebben az esetben az a. communicans posterior viszonylag vastagnak bizonyult, az eredését az a. carotis internából nem egy kisebb ér leágazásának, hanem inkább egy valódi bifurkációnak tekintettük, amelyben a véráram két tovahaladó ágra oszlik. A mérési vonalat ezen bifurkáció felső fala mentén határoztuk meg úgy, hogy az áthaladt a parányi aneurysma-kezdemény kiöblösödő falán (4.5.ábra). A felületi nyomáseloszlás viszonylag emelkedett volt ebben a régióban, és többnyire egyenletes eloszlást mutatott a bifurkáció felső falán, beleértve az aneurysmakezdemény falát is. A felületi nyírófeszültség időbeni átlagértéke a szülőérben 14 Pa volt. A mérési vonal mentén a WSS görbéje két csúcsot mutatott: egy kisebbet a 3,5 mm-es mérési pontnál, kb. 50 Pa értékkel, és egy 80 Pa-t meghaladó nagyobb értékűt a 7 mm-es pontnál, amely utóbbi 5-szörösen meghaladta a szülőértékben mért átlagot. Mindkét csúcsérték megfelelt az aneurysma-kezdemény szélének. Mindkét WSScsúcsot megelőzte egy rendkívül magas térbeli WSS-gradiens, amelyeknek értéke 90 Pa/mm körül volt. A WSS és a SWSSG egyaránt rendkívül magas volt tehát a 7 mm-es mérési pontnál, ami megfelelt az aneurysma-kezdemény anatómiailag distalis, azonban figyelembe véve az áramlás irányát a bifurkációban, az aneurysma-kezdemény
46
4.4. Ábra. A felületi nyomást (A) és felületi nyírófeszültséget ábrázoló szimulációs térképek a 2. esetben viszonylag egyenletes eloszlást mutatnak mindkét paraméter esetében, kiugró értékek nélkül. Az áramlási sebességvektorok szimulációja egyszerű, szabályos áramlási jelleget mutat, egyszerű vortexképződéssel, distalis be- és proximalis kilépési áramlással, ütközési zóna nélkül. Ezen aneurysma stabil maradt a követés során. proximalis szélének (az áramlás ezen a ponton oszlott ketté az a. carotis interna distalis szakaszába és az a. communicans posteriorba).
47
Az kifejlett és vérzett aneurysma áramlásdinamikai elemzése az aneurysma falának belfelszínén egyenletes eloszlású, kissé emelkedett nyomásértékeket mutatott. A felület nyírófeszültség térképe szerint a WSS magasabb volt az aneurysma nyak proximalis és distalis szélén, és időbeni oszcillációt mutatott az aneurysma zsák belfelszínén az szívciklus alatt, a szisztolés szakaszban magasabb értékekkel. Az áramlási mezőt tanulmányozva az aneurysma-nyak környezetében kifejezetten instabil áramlási régiót találtunk. Az áramlási sebességek aneurysmán belüli eloszlása egy viszonylag keskeny beáramlási sugarat mutatott, változó és kisméretű ütközési zónával, és a szívciklus alatt váltakozó vortexekkel (4.6. ábra).
4.1.4. Az eredmények értékelése Az aneurysma kifejlődése előtti stádiumtól követve az aneurysmák természetes kórlefolyását, az aneurysmával még nem rendelkező artériák 3D rekonstrukciója alapján áramlásdinamikai
szimulációkat
végeztünk
olyan
oldalfali-
és
bifurkációs
szegmentumokon, amelyeken később aneurysma alakult ki. Az aneurysmák kialakulási helyének megfelelően emelkedett felületi nyírófeszültség és azt térben megelőző magas térbeli WSS-gradienst találtunk, amelyek – összhangban az állatkísérleti bifurkációs modellel – az aneurysmák kialakulásának potenciális hemodinamikai előidézői lehetnek. Az emelkedett felületi nyírófeszültséget már korábban összefüggésbe hozták az agyi aneurysmák kialakulásával, azonban feltételezhető, hogy önmagában nem elegendő ezen összetett folyamat elindításában. A SWSSG-vel való együttes jelenlétének hatását, mint előidéző tényezőket cáfolták egy virtuálisan rekonstruált modelleken végzett vizsgálatban, és a szerzők azt sugallták, hogy az SWSSG fluktuációja egy szívciklus alatt erőteljesebb prognosztikai értékkel bírhat ebben a folyamatban (Shimogonya, Ishikawa, Imai, Matsuki, & Yamaguchi, 2009). Ezen eredmények közötti ellentmondás oka lehet részben az, hogy míg az állatkísérleti modell bifurkációkra szorítkozott, a humán ereken végzett
48
4.5. ábra. Az ACI oldalirányú DSA-felvételén látható egy kisméretű aneurysma az a. ophtalmica magasságában a mediális falon (carotid cave), de az a. communicans posterior eredésénél (nyíl) nem látható elváltozás (A), ami viszont a 3D rekonstrukciós felvételen apró kezdemény formájában megmutatkozik (nyíl) (B).
49
A felületi nyomáseloszlási (felső) és nyírófeszültség eloszlási térkép (alsó) szerint (C) jelentős hemodinamikai erők összpontosulnak az aneurysma kezdemény széli részein (nyíl). Az előre meghatározott vonal mentén végzett mérések diagramja egy első SWSSG kiugrást mutat a 3-as pont szintjén, amit magasabb WSS érték követ, majd a 6-os és 7-es pontnak megfelelően ismét (vastag nyíl) (D). Ezen pontok megfelelnek az aneurysma kezdemény proximalis és distalis szélének, ami aztán egy nagyméretű, vérzett aneurysmát eredményezett (nyíl) (E).
áramlásdinamikai vizsgálatok kizárólag oldalfal-aneurysmákra korlátozódtak, ráadásul már kialakult aneurysmával rendelkező ereket rekonstruáltak feltételezett eredeti állapotukra, ami nem feltétlenül tükrözi a valóságot. A szülőér geometriája ugyanis jelentős mértékben befolyásolja az áramlási mezőket (Alnaes et al., 2007), és így annak virtuális rekonstrukciója önmagában is az eredmények torzításához vezethet, nem beszélve arról, hogy az aneurysma fejlődése során, térfoglaló hatása révén és a környező struktúrákkal való kontaktusa révén változtathat az eredeti, kialakulás előtt fennálló térbeli érgeometrián. Az általunk végzett vizsgálatban talált eredmények, amely bifurkációs és oldalfal aneurysmákat egyaránt tartalmazott, egyrészt összecsengtek az állatkísérletes modellben talált eredményekkel, másrészt a virtuális áramlásdinamikai vizsgálat eredményével sem állnak ellentmondásban. Mindhárom esetben egyértelműen kiderült, hogy az SWSSG szisztolés és diasztolés görbéjének amplitúdója között jelentős nagyságbeli különbség van, ami közvetve a SWSSG értékének szívciklus alatti fluktuációjára utal. Ez pedig egybehangzik a Shimogonya és mtsai. által javasolt GON mutatóval. Az érintett érszakaszon, ahol később az aneurysma kifejlődött, a felületi nyomás mindegyik esetben viszonylagosan magas volt. Abban a két esetben, amelyben eredetileg nem volt jelen aneurysma vagy aneurysma-kezdemény, a felületi nyírófeszültség kiugrása és az SWSSG kiugrása pontosan megfelelt a később kialakult aneurysma proximalis szélének.
50
4.6. ábra. Felületi nyomáseloszlási és nyírófeszültség eloszlási térkép a 3. esetben (A és B) viszonylag magasabb nyomásértékekkel és egyenetlen WSS értékekkel az aneurysma zsák fala mentén. Az áramlási sebességvektorok szimulációja (C) az aneurysma csúcsán változó ütközési zónát mutatnak a szívciklus alatt, valamint a
51
zsák belsejében változó vortexeket, amelyek instabil belső áramlási jellegre utalnak. Az aneurysma vérzett.
A WSS értékek ezeken a pontokon legalább ötszörösen meghaladták a szülőérben mért átlagértéket. Kézenfekvő azt feltételezni, hogy az érfalban végbemenő kezdeti destruktív változások, mint a lamina elastica interna szakadása, az endothelsejtek pusztulása és a muscularis réteg elvékonyodása a hemodinamikai stressz hatásoknak leginkább kitett részeken jönnek létre (Dolan et al., 2011; Meng et al., 2010b; Metaxa et al., 2010). Amennyiben ezek a hatások egy viszonylag kis területre összpontosulnak, mint pl. az általunk tanulmányozott esetekben, ezen hemodinamikai tényezők biológiai hatásai felfokozottan jelentkezhetnek, nem adva lehetőséget az érfalnak a konstruktív, védekező átalakulásra. Mindezek mellett felmerül a kérdés, hogy egészséges, aneurysmával nem rendelkező egyénekben a bifurkációk és kanyarulatok mentén lévő hemodinamikai mikrokörnyezet
miben
különbözik
ettől
a
patológiás
kombinációtól.
Ennek
tanulmányozására összehasonlító vizsgálatokra lenne szükség hosszú követési idővel, ami rendkívül megnehezíti a lebonyolítását. Másrészt egészen apró geometriai különbségeknek óriási jelentősége lehet a hemodinamikai mikrokörnyezet jellegének meghatározásában (Castro, Putman, & Cebral, 2006). És bár az agyalapi erek anatómiája nagyrészt hasonló az egyének között, az Willis-körben résztvevő erek lefutása, vastagsága egyénenként igen jelentős változékonyságot mutat, ami egyénre szabott hemodinamikai környezetet von maga után. És mindez az aneurysma-betegség csupán hemodinamikai összetevőjét jelenti, amire rátevődnek a genetikai és egyéb rizikótényezők is, amelyeknek szintén óriási jelentőségük van. Mihelyt
az
aneurysma-kezdemény
kifejlődött,
mint
a
3.
esetben,
a
hemodinamikai mikrokörnyezet megváltozik. A legnagyobb erőhatások áttolódnak az aneurysma nyakra, amint azt a kifejlett aneurysmákkal rendelkező modelleknél is kimutattuk. Ezek az erők (magas WSS és nyomás az aneurysma nyaki régiójában) (Szikora et al., 2008), az aneurysmában uralkodó, összességében általában a szülőérhez viszonyított alacsony WSS-el együtt az aneurysma zsák és az aneurysma nyak növekedését idézik elő (Boussel et al., 2008; Jou, Lee, Morsi, & Mawad, 2008). Abban
52
a két esetben, amelyben a kialakult aneurysmákról sikerült hemodinamikai térképet készíteni, az eredmények egybecsengtek korábbi vizsgálatok adataival (Cebral et al., 2005). A vérzett a. communicans posterior aneurysma (3. eset) áramlásdinamikája keskeny beáramlási sugarat mutatott, amely váltakozó ütközési területeken érte el az aneurysma fundusát a szívciklus alatt, és az aneurysma zsákban több, változó vortexet hozott létre. Ezt a fajta áramlást Cebral féle IV-es típusnak felel meg, ami egyben az a. communicans posterior aneurysmákban talált leggyakoribb forma is, és úgyszintén emelkedett vérzési kockázattal állt összefüggésben (Cebral et al., 2005)(lásd lentebb, a 4.3.1. fejezetben). Ezzel szemben a nem vérzett a. carotis interna aneurysma (2. eset) stabil, a szívciklus alatt alig változó áramlást mutatott a zsákon belül, egyetlen vortexszel rendelkezett, és nem volt az aneurysma fallal azonosítható ütközési zóna. Ez a Cebral féle I-es típusnak megfelelő áramlás a legegyszerűbbnek felel meg, és a nem vérzett aneurysmákra specifikus (Cebral et al., 2005). Jelen vizsgálat tehát alátámasztotta a bifurkációs aneurysma képződés állatkísérleti modelljében találtakat, miszerint a kis területen ható emelkedett WSS és ezt megelőző SWSSG együttesen az érfal szerkezetének a destrukciójához, és aneurysma kialakulásához vezetett, és mindezt oldalfal-aneurysmák esetére is érvényesnek találta. A vizsgálat ugyanakkor nem áll ellentmondásban a Shimogonya és mtsi. által kialakított virtuális modellel szemben (Shimogonya et al., 2009), ugyanis láthattuk, hogy a SWSSG a szívciklusnak megfelelően, a szisztole és diasztoleban jelentős mértékben változott, ami a térbeli WSS-gradiens időbeni gradiensére utal, vagyis a felületi nyírófeszültség térben és időben egyaránt változott az adott lokalizációban. Bár a korábban felvázolt okok miatt ezen eredmények alátámasztása nehézségekbe ütközik, és időigényes, optimizmusra ad okot, hogy a nem túlságosan távoli
jövőben
olyan
járulékos
számítógépes
munkaállomások
állhatnak
rendelkezésünkre, amelyek minden egyes 3D rotációs angiográfia elvégzése esetén azonnal, és rövid idő alatt lehetővé teszik áramlásdinamikai szimulációk elvégzését. Ilyenformán,
ha
tudjuk,
hogy
mely
hemodinamikai
paramétereket,
milyen
lokalizációban, és milyen nagyságrendben keressük, az aneurysmák kialakulásának kockázatát a Willis-körön belül alaposabban mérlegelhetjük.
53
4.2. Az aneurysma morfológiájának hatása az aneurysmán belüli áramlási viszonyokra
A már kialakult aneurysmán belüli áramlási viszonyokat számos tényező befolyásolja. A szülőér geometriája, az aneurysma lokalizációja (oldalfalon vagy oszlásban való elhelyezkedése), és az aneurysma morfológiai tulajdonságai (nyakméret, zsákméret, alaki elváltozások stb.) mind meghatározó szerepet játszanak a zsákban előforduló áramlásdinamika paraméterekre. Annak érdekében, hogy a morfológiai jegyek és az áramlásdinamikai jellegzetességek közötti összefüggést felmérjük, áramlásdinamikai vizsgálatot végeztünk 21 agyi aneurysmán.
4.2.1. A szülőér és az aneurysma morfológiájának jelentősége az áramlásdinamika szempontjából
Az agyalapi ereken végzett áramlásdinamikai szimulációk eredményeit, azok megbízhatóságát és a szimulációk során fellépő hibák nagyságrendjét elsősorban a peremfeltételek megszabása, azok pontossága, és a fiziológiás értékekhez való közelsége határozza meg. Egy másik alapvető tényező az erek 3 dimenziós morfológiájának pontos leképezése, szegmentációja a szimulációk elvégzése előtt. Ehhez jó minőségű, nagy kontraszttartalmú, és mozgásból adódó műtermékeket nélkülöző rotációs angiográfiára van szükség, ami alapján a valósághoz legközelebb álló módon képezhető le az érstruktúra 3 dimenziós modellje. A kontrasztanyag elégtelen befecskendezése, vagy nagyobb aneurysmák esetén az aneurysma lumenének kontrasztanyaggal való kitöltésének elégtelensége esetén a 3D modell alul fogja értékelni a valós űrtartalmat, és jelentős részek kimaradhatnak belőle, továbbá a zajos rekonstruált modell olyan adatokat adhat a modellhez, amik a valóságban nem léteznek. A mozgásból adódó műtermékek tovább torzíthatják a 3 dimenziós rekonstrukciót, ami szintúgy az áramlásdinamikai szimulációk eredményeinek jelentős torzításához vezethet (Castro et al., 2006; Karmonik, Yen, Grossman, Klucznik, & Benndorf, 2009). Nagyon fontos továbbá, hogy az angiográfia során nyert 3D modell szegmentációja hogyan
54
történik. Abban az esetben, ha az aneurysmától proximalisan elhelyezkedő szülőér szakaszt nem megfelelő hosszúságban vesszük figyelembe, a megadott áramlási határparaméterek, az áramlás lamináris jellege jelentős mértékben befolyásolhatja az aneurysmában szimulált hemodinamikai eredményeket. Ilyenformán az agyalapi artériákon eleve distalisan elhelyezkedő aneurysmák esetében a legvalószínűbb a valósághoz közeli állapotot szimulálni, míg proximalis, pl. az a. ophtalmica körüli aneurysmák esetén megfelelő pontosság eléréséhez kellően hosszú proximalis artériás érszakaszt kell figyelembe venni (Castro et al., 2006). Alnaes és mtsai. az egész Willis-körön végzett szimulációi alapján azt vizsgálták, hogy bizonyos tényezők variációi, így pl. az erek átmérőjének a változása, és a leágazási szögek változása hogyan befolyásolja a felületi nyomásértékek és a felületi nyírófeszültség, a WSS alakulását. Az eredményeik azt mutatták, hogy a normál anatómiától
való
eltérés
a
fali
nyomások
átrendeződéséhez,
és
a
WSS
megemelkedéséhez vezetnek az elágazódási pontokon. Így például egy szimmetrikus a. basilaris oszlásnál, vagyis ahol az a. cerebri posterior P1-es szegmentumának eredési szöge és az érátmérője is szimmetrikus, a szimulációk a fali nyomás szimmetrikus eloszlását, és a felületi nyírófeszültség normál tartományban való eloszlását mutatták. Abban az esetben viszont, ha a P1 szegmentum átmérőjét egyik oldalon megnövelték, míg a másikon lecsökkentették, a nyomásértékek átrendeződése mellett a vékonyabb P1 ág eredésénél megemelkedtek a WSS értékei. A WSS becsült értéke meghaladta a 30 Hgmm-t, ami elégséges lehet a lamina elastica interna megszakadásához, ahogy az általunk végzett vizsgálatból is kiderült (Kulcsár et al., 2011b). A hemodinamikai paraméterek erőteljesebb változását tudták elérni az eredési szög változásával is, vagyis magasabb WSS értékeket mértek a kisebb átmérőjű és nagyobb eredési szöggel rendelkező ág esetén.
Ezek a megfigyelések egybevágtak azokkal a klinikai
megfigyelésekkel, amelyek szerint az aneurysmák nagyobb arányban fordulnak elő az optimális oszlásoktól eltérő bifurkációkban (Ingebrigtsen et al., 2004). A már kialakult aneurysmákban jelenlévő áramlásdinamikai elemzések több szempontból
is
fontosnak
bizonyultak.
Az
aneurysmák
Willis-körön
belüli
elhelyezkedését a bennük mért áramlásdinamikai tulajdonságokkal összehasonlító vizsgálatban Chien és mtsai. azt találták, hogy az aneurysmák lokalizációtól függő áramlásdinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, és az a. basilarisban volt a
55
legalacsonyabb az áramlás, majd az a. communicans anterior, az ACI és az ACM aneurysmák következtek (Chien et al., 2009a). Egy oldalfal-aneurysmát szimuláló áramlási modellen végzett vizsgálaton, a valós anatómiai helyzeteknek megfelelően a szülőér kanyarulatának rádiuszát változtatva figyelték az aneurysmában változó áramlási viszonyokat. Azt találták, hogy a zsákot érő ütközés a görbülettel együtt növekedett. A görbület fokozódásával az aneurysma distalis nyakát és a közvetlen szomszédságában lévő falát nagyobb volumennel és erőteljesebben érte az ütközés. Azt mutatták ki továbbá, hogy a becsapódási zóna mérete a szülőér kanyarulatával együtt lineárisan növekedett, és összefüggésben állt az aneurysma nyakának méretével. Ennek eredményeként ebben a régióban megemelkedett a WSS is. Az emelkedett WSS pedig, mint arról korábban szó volt, fokozza a NO, a prosztaciklin,és a metalloproteinázok termelődését, aminek következtében sérül az ECM, az izomsejtek ellazulnak ezen a területen, ami az érfal és az aneurysmafal tágulását készíti elő. Az emelkedett pulzatilis nyomás az aneurysmafal feszülését előidézve az aneurysma tágulását közvetlenül is előidézi. Az aneurysmafal degradálódásának és feszülésének eredményeként, akárcsak folyó a partot, az aneurysma is distalis irányban haladva fogja az egészséges érfalat fogyasztani. Emiatt az aneurysma zsák és a nyak mérete is folyamatos képes növekedni. A szerzők azt is felvetették, hogy az éles kanyarulatokban elhelyezkedő aneurysmák növekedésének üteme gyorsabb, mint az egyenes szakaszokon elhelyezkedő oldalfal aneurysmáké (Hoi et al., 2004). Chien és mtsai az ACI-a. ophtalmica eredésénél elhelyezkedő vérzett és nem vérzett aneurysmák áramlásdinamikai tulajdonságait összehasonlítva azt találták, hogy a vérzett aneurysmák többsége összetett áramlási mintát mutatott, míg a nem vérzettek mindegyikében egyszerű vortex volt tapasztalható (Chien et al., 2009b). Ebben a sorozatban nem találtak összefüggést a beáramló sugárnak az aneurysma fallal való ütközési terület mérete, a sugár mérete és a vérzés előfordulása között. A felületi nyírófeszültséggel kapcsolatban azt találták, hogy a vérzett aneurysmákban a WSS magasabb volt és egyenlőtlenebb eloszlást mutatott, mint a nem vérzett aneurysmákban, és a szülőérben mért felületi nyírófeszültséghez képest kevésbé volt alacsony, mint a nem vérzett aneurysmákban. Ezzel szemben egy nagyobb mintaszámú vizsgálatban
56
egyértelmű összefüggést találtak a keskeny sugár, kis ütközési zóna és szabálytalan áramlási jelleg valamint a vérzés kockázata között (Cebral et al., 2005).
4.2.2. Anyag és módszer Összesen 21 aneurysmát választottunk ki retrospektív módszerekkel a 3D adatbázisunkból olyan kritériumok alapján, hogy a sorozatban különböző morfológiájú és lokalizációjú aneurysmák (oldalfal és bifurkációban elhelyezkedő) egyaránt képviselve legyenek. Az aneurysmák kiválasztásakor a betegek klinikai kórtörténetét nem vettük figyelembe. Az áramlásdinamikai szimulációk értékelhetősége érdekében a kisméretű (<6 mm) aneurysmákat szándékosan kihagytuk az elemzésből.
Áramlásdinamikai szimulációk Az áramlásdinamikai szimulációkat a 4.1.2. fejezetben leírtaknak megfelelően végeztük, a továbbiakban csak az eltérő lépéseket taglaljuk. A rotációs sorozatokból rekonstruált 3D modellekből az aneurysmát valamint a szülőér megfelelő hosszúságú proximalis és distalis szakaszait kivágtuk. Az így nyert, jóval kisebb volument tartalmazó modellt véges elemes modellé alakítottuk, majd áramlásdinamikai
szimulációkat
végeztünk
a
korábban
leírt
paraméterek
felhasználásával. Az áramlást ANSYS CFX 10.0, kereskedelemben hozzáférhető szoftver segítségével végeztük. A művi alakzatokon végzett alapos hálóvizsgálat alapján kevesebb mint 5%-os tipikus hibát találtunk, ami a háló legrosszabb helyein maximum 10%-ot ért el. A szegmentációs modellek átlagosan 300.000 elemből álltak. Az összes aneurysmát elemeztük két standard vetületben a hagyományos angiográfiák, a 3D rekontrukciós modellek és az áramlásdinamikai szimulációk alapján. Az adatbázisba minden modell esetében bekerült a beteg kórtörténetete, az aneurysma átmérője két különböző síkban, a zsák magassága/nyakátmérő (ún. aspect ratio) hányados, az aneurysma morfológiai besorolása, az aneurysma-szülőér közötti szög, az áramlási paraméterek, és az aneurysma fala mentén szimulált nyomás- és felületi nyírófeszültség értékek. Az aneurysma két legnagyobb átmérőjét a 3D modelleken minden esetben két egymásra merőleges síkban mértük.
57
Az aneurysmákat oldalfali vagy bifurkációs csoportba soroltuk a morfológiájuk alapján. Korábbi áramlásdinamikai vizsgálatainkból szerzett tapasztalataink alapján az oldalfal aneurysmákat tovább csoportosítottuk: az egyik csoportba kerültek azok, amelyek a szülőér falát annak csak fokális, nem kiterjedt részén érintették (ezeket egyoldali aneurysmáknak neveztük, lásd 4.7. ábra), míg a másik csoportba kerültek azok, amelyek a szülőért teljes körfogatában érintették (körkörös típusoknak neveztük)(4.8.ábra).
4.7. ábra. Egyoldali típusú oldalfal-aneurysma sematikus ábrázolása. Az aneurysma tengelye (h) és a szülőér fő tengelye (p) egymással jelen esetben 90°-os szöget (δ) zárnak be, vagyis ez egy merőleges típusú aneurysma konfiguráció. Hasonló megfigyelések alapján a bifurkációs aneurysmákat szimmetrikus és aszimmetrikus típusba soroltuk a zsáknak a szülőér tengelyéhez viszonyított szimmetriája alapján a két lelépő ág síkjában.
4.8. ábra. Körkörös típusú aneurysma, amely esetében a nyak az ér körfogatának több, mint 1/4-ét magába foglalja.
58
A 3D rekonstrukciós modelleken meghatároztuk a szülőér utolsó, közvetlen aneurysma előtti szakaszának fő tengelyét, valamint az aneurysma két fő tengelyét (amelyek az aneurysma két legnagyobb átmérőjének feleltek meg) egymásra merőleges síkokban. Meghatároztuk a szülőér tengelye és az aneurysma tengelyei közötti szögeket. Ezek alapján párhuzamos típusúnak tekintettük azon aneurysmákat, amelyek axiális szöge 45°-nál kisebb volt mindkét síkban, míg azokat, amelyeknél az egyik axiális szög meghaladta a 45°-ot, merőleges típusnak tekintettük (lásd 4.9., 4.10ábra).
4.9. ábra. Merőleges típusú bifurkációs aneurysma. Az aneurysma fő tengelye (h) 45°-osnál nagyobb szöget zár be a szülőér tengelyével (p).
4.10. ábra. Párhuzamos típusú aneurysma. Az aneurysma fő tengelye (h) párhuzamos, vagy 45°-osnál kisebb szöget zár be a szülőér fő tengelyével (p).
59
Az aneurysmán belüli áramlási formákat a következőképpen soroltuk be: szabályos vortex áramlásról beszéltünk abban az esetben, ha a beáramlás az aneurysma distalis nyakánál, a kiáramlás pedig a nyak proximalis részénél történt, és a zsákon belül egyetlen vortex mutatkozott; szabálytalan vortex áramlásnak minősült, ha a be- és kiáramlási zóna felcserélődött, és/vagy a zsákban több vortex is kialakult;sugárszerű („jet-típusú“) áramlásról a zsákba irányuló sugárszerű beáramlás esetén. A felületi nyírófeszültséget vagy egyenletes eloszlásúnak tekintettük, vagy csúcsértékekkel jellemeztük a nyaki régióban vagy a zsák egyéb részein.
4.2.3. Eredmények A 21 kiválasztott aneurysma közül 16 még nem vérzett, és 5 beteg anamnesisében szerepelt subarachnoidealis vérzés. Az aneurysmák legnagyobb átmérője 6.5 – 20 mm között, és a magasság/nyakátmérő hányados 0.75 – 3.75 között változott. Összesen tíz oldalfal-, és 11 bifurkációs aneurysma szerepelt az elemzésben. Az oldalfal-aneurysmák közül 5 az egyoldali típusba, és öt a körkörös típusba tartozott. A bifurkációs aneurysmák közül hat aszimmetrikus, és öt szimmetrikus volt. Az aneurysma/szülőér szöget tekintve 14 aneurysma tartozott a merőleges, és 7 a párhuzamos csoportba. Nyolc aneurysmában találtunk szabályos vortex áramlást, szabálytalan vortex áramlást hat esetben, és sugártípusú beáramlást hét esetben. A nyomáseloszlás tizenegy aneurysma esetében egyenletes volt, és tíz aneurysma esetében mutatott helyenként kiugró értéket. A felületi nyírófeszültség hét aneurysmában volt egyenletes eloszlású, kilenc esetben mutatkozott kiemelkedő érték a nyak magasságában, és öt esetben a zsák falán. Nem találtunk összefüggést az aneurysma mérete, a nyak mérete, az aneurysma magasság/nyakátmérő hányadosa, és a nyomás és WSS eloszlás között.
60
4.11 ábra. Az a. ophtalmica eredésénél egyoldali
elhelyezkedő típusú (a, b) (az
aneurysma
nyak/szülőér
érintettség
alapján
(nyilak))
oldalfal
aneurysma
3D
rekonstrukciós képe oldal (c) és PA nézetből (c). Az aneurysma magassági tengelye (h) és a szülőér tengelye (p) közötti szög az oldalnézeti síkban 70°, a PA nézeti síkban 65°, vagyis az aneurysma a merőleges csoportba tartozik. Az áramlási sebesség vektorokat ábrázoló szimuláció szerint a beáramlási zóna a distalis nyak régióban (D), a kiáramlás a proximalis nyak régióban (P) található (üres nyilak).
A
felületi
nyomás-
eloszlás (g) homogén, továbbá csak
a
distalis
nyak
és
beáramlási zóna mentén látható emelkedett WSS (h).
Az aneurysmák morfológiája azonban összefüggést mutatott az elhelyezkedésükkel. A 10 oldalfal-aneurysma közül kilenc az a. carotis interna supraclinoidealis szakaszán helyezkedett el, és egy az a. basilaris törzsén. Nem találtunk összefüggést az aneurysmák elhelyezkedése valamint azon tényező között, hogy egyoldali vagy körkörös típusú aneurysmáról volt éppen szó. A bifurkációs aneurysmák közül három
61
az a. basilaris oszlásán, kettő az a. cerebri medián, kettő az a. carotis interna bifurkációján, három az a. communicans anterioron és egy a fenesztrált vertebrobasilaris
összeömlésen
helyezkedett
el.
Erős
összefüggést
találtunk
az
aneurysma/szülőér közötti szög és az áramlási karakterisztikák között. Az összes, merőleges típusú 14 aneurysma esetében (amelyek közül 10 oldalfal- és 4 bifurkációs aneurysma volt) vortex típusú áramlást találtunk. A 7 párhuzamos típusú aneurysmánál minden esetben „jet-típusú“ áramlást találtunk, és ezek mindegyike bifurkációban helyezkedett el. A morfológiai altípusok is befolyásolták az áramlás jellegét: az egyoldali típusú 5 oldalfal aneurysmából 4 esetben szabályos vortexet találtunk, és a körkörös típusú 5 aneurysmából négy esetében szabálytalan vortex mutatkozott a zsákon belül. A bifurkációs típusoknál a szimmetrikus morfológia (hatból öt esetben) többnyire „jettípusú“ áramlással járt, míg az aszimmetrikus morfológia inkább a szabályos vagy szabálytalan vortexre hajlamosított (három esetben az ötből). A nyomáseloszlás összefüggésben állt az áramlás jellegével: az egyenletes nyomáseloszlást mutató 11 aneurysma mindegyikében vortex típusú áramlás volt kimutatható (hat esetben szabályos, öt esetben szabálytalan vortex), míg a zsák falán helyenként kiugró nyomást mutató 10 aneurysma közül hét aneurysmában „jet-típusú“ áramlás volt mérhető. A felületi nyírófeszültség eloszlása és az áramlás jellege között gyengébb volt az összefüggés: az egyenletes WSS eloszlást mutató hét aneurysma közül hat esetben, míg a nyak szintjében kiugró értékeket mutató kilenc aneurysma közül hét esetben volt az áramlás vortex jellegű. A zsák falának adott részein kiugró WSS értékeket mutató öt aneurysma közül négy esetében találtunk „jet-típusú“ áramlást. Mind az öt vérzett aneurysma falán kiugró és egyenetlen nyomáseloszlást találtunk, és az ötből négynek volt párhuzamos geometriája. Általánosságban az aneurysma/szülőér közötti szög volt a legszignifikánsabb áramlási jelleget, és következésképpen a nyomáseloszlást meghatározó tényező. Ennek a tényezőnek erőteljesebb hatása volt az áramlási formára, mint a morfológiai típusbesorolásnak.
62
4.12 ábra. Körkörös típusú (a, b) oldalfal aneurysma az a. carotis interna parophtalimcus szakaszán.
A
3D
rekons-
trukciós felvételen oldal- (c) és PA nézetben (d), jól látható, hogy
a
nyak
körkörösen
ráterjed az a. carotis interna falára.
Az
tengelye
aneurysma
(h)
és
a
fő
szülőér
tengelye közötti szög oldalnézetben 70°, PA nézetben pedig 65°, vagyis az aneurysma a merőleges típusba tartozik. Az áramlási sebességvektorok szerint
azonban
a
nyak
proximalis részén (P) található a beáramlás, és distalisan a kiáramlás
(D)
a
szagittális
síkban (d), illetve frontális síkban (f) a nyak laterális részén (l) található a be- és mediális részén (m) a kiáramlási zóna (f). A nyomáseloszlás a zsák falán egyenletes (g), míg a
zsákon,
a
distalis
nyak
közelében enyhén emelkedett WSS értékek láthatóak (h).
63
4.2.4. Az eredmények értékelése A vizsgálatunkban az aneurysmák bizonyos geometriai tulajdonságait hoztuk összefüggésbe az áramlásdinamikai jellemzőkkel azzal a céllal, hogy jobban megérthessük azokat a hemodinamikai jellegzetességeket, amelyek aztán a betegség természetes lefolyását befolyásolhatják. A vizsgálatba az aneurysmákat retrospektív módon választottuk ki elsősorban a morfológiai jellemzőkre összpontosítva, különös hangsúlyt fektetve arra, hogy az előzetesen meghatározott morfológiai altípusok, így az oldalfal- és bifurkációs aneurysmák egyenlő arányban legyenek képviselve. Korábbi vizsgálatainkban már rámutattunk arra, hogy a szülőér falának az érintettsége az aneurysma nyakát tekintve jelentősen befolyásolja az aneurysmában kialakuló áramlási viszonyokat, ezért az oldalfal aneurysmákat további két csoportra osztottuk, egyoldaliés körkörösen érintett típusokra. A szimulációk során a szülőér- és az aneurysmafalat merevnek tekintettük. Bár elméletileg az érfal pulzációs mozgása jelentős mértékben befolyásolhatja az áramlást, kísérleti körülmények között ezt nem sikerült megerősíteni. Az áramlási kimenet esetében állandó nyomást alkalmaztunk a perifériás rezisztencia állandó jellegét véve alapul. Elméletileg azonban a tanulmányozott szegmentum és a kapilláris szint közötti artériás
rendszer
teljes
rezisztenciáját
figyelembe
kellene
venni.
Korábbi
tanulmányainkból azonban arra a következtetésre jutottunk, hogy összenyomhatatlan folyadék és merev érfal alkalmazása esetén a kapilláris rezisztencia porózus közegként való szimulálása csak egy, a nyomáshoz hozzáadott állandót jelent, ami azonban nem változtat az áramlási sebességen. Ennek alapján – annak érdekében, hogy a szimulációs számítási időt csökkentsük – a szimulációkból kihagytuk a kapilláris rezisztenciát helyettesítő porózus anyagot. Hagyományosan az oldalfal-aneurysmákban az áramlást vortex-jellegűnek, a bifurkációs aneurysmáknál sugár jellegűnek, „jet-típusúnak“ szokták tekinteni. Az ilyen típusú áramlási jelleget leíró vizsgálatok többségében üvegből vagy szilikonból készült aneurysmamodelleket, vagy állatkísérleti modelleken készült oldalfal-aneurysmákat vettek alapul, amelyek általában egyszerű morfológiai konfigurációkkal, szabályos alakkal és nyakmérettel rendelkeztek. Az oldalfal-aneurysma modellek általában az „szülőér“ körkörös falának csak egy jól meghatározott szegmentumát érintik, és nem
64
4.13. ábra. merőleges típusú bifurkációs aneurysma (a, b) a jobb oldali a. carotis interna oszlásában.
A
3D
rekonstrukciós felvételeken (c, d) látható, hogy az aneurysma tengelye
(h)
és
a
szülőér
tengelye (p) által bezárt szög 90° a PA vetületben, és 60° az oldalirányú szagittális látható vektorok
vetületben. síkú
metszeten
áramlási az
A
sebességaneurysma
proximalis nyakának magasságában (P) lépnek be, és szabályos vortexet alkotnak a zsákban.
Az
áramvonalas
ábrázoláson a frontális síkban (f) a belépési zóna a nyak laterális
részén
(l),
míg
a
kilépési zóna a mediális részen (m) található (üres nyilak). A zsákban ebben a vetületben is szabályos vortex látható. A felületi nyomáseloszlás és a WSS térkép (g és h) egyenletes eloszlást mutat a zsák fala mentén esetében.
65
mindkét
paraméter
terjednek körkörösen az egész falra
(Foutrakis, Yonas, & Sclabassi, 1999).
Hasonlóképpen, a bifurkációs aneurysma modellekben az aneurysma a szülőér fő tengelyének a folytásában helyezkedik el, és a leágazó ágak általában szimmetrikusan viszonyulnak egymáshoz és a fő tengelyhez. Az előzetes vizsgálatainkban ezzel szemben viszont azt találtuk, hogy az oldalfal aneurysmák esetében a be- és kiáramlási zónák nem feltétlenül az aneurysma nyakának distalis illetve proximalis részén helyezkednek el minden esetben, továbbá, hogy a bifurkációs aneurysmák nem minden esetben mutatnak sugár típusú beáramlást. Ezen megfigyelésekre alapozva feltételeztük, hogy amennyiben a szülőér körkörösen érintett az aneurysma nyakának magasságában, a vortex síkja, valamint a be- és kiáramlási zónák is megváltozhatnak. Feltételeztük továbbá, hogy az aneurysma fő tengelyének a szülőér tengelyétől való eltérése befolyásolhatja az aneurysmában kialakuló áramlás jellegét. Ezen
felvetések
vizsgálata
érdekében,
az
oldalfal
aneurysmák
3D
rekonstrukcióinak elemzése alapján egyoldali oldalfal-aneurysmáknak neveztük, ha a nyak a szülőér körfogatának kevesebb, mint egynegyedét foglalta magába. Azokat pedig, amelyek a körfogat egynegyedénél nagyobb részét ölelték fel, körkörös típusú oldalfal-aneurysmáknak neveztük. Az egyoldali típusú öt vizsgált aneurysma közül négy esetében találtunk szabályos vortex típusú áramlást és a körkörös típusú 5 oldalfal aneurysmából négy esetében találtunk szabálytalan vortex típusú áramlást az aneurysma belsejében, továbbá a be- és kiáramlási zónák a „szokványoshoz“ képest felcserélődtek, vagy egyéb komplex jelleget mutattak. A
nyak méretének hatását az áramlási sebességre már korábban leírták, vagy az
aneurysma zsák magasságával összefüggésben (Ujiie et al., 1999), vagy mint olyan tényezőt, amely befolyásolja rotációs mozgás nagyságát a vortexen belül (Paál, Ugron, Szikora, & Bojtár, 2007). Ezen vizsgálatokban azonban csak az aneurysma nyakának hosszanti, vagyis a szőlőér fő tengelyének mentén mért átmérőjét vették figyelembe. A jelen megfigyeléseink azonban azt sugallják, hogy a nyaknak szülőér tengelyére merőleges síkban mért mérete, vagyis azon tulajdonsága, hogy a szülőér körfogatából mekkora részt foglal magába, igen fontos szerepet játszik az aneurysmában kialakuló áramlási viszonyokra nézve. Ilyen esetben az aneurysma zsák nem feltétlenül szimmetrikusan helyezkedik el a szülőéren, és ha aszimmetrikus a pozíciója, az aneurysmán belül kialakuló vortex nem csak a szülőér fő tengelyével és értelemszerűen
66
4.14. ábra. Párhuzamos típusú bifurkációs aneurysmának (a és b) megfelelő elváltozás a bal a. carotis interna bifurkációján. A 3D rekonstrukciós felvételek PA (c) és felül-oldalnézetből (d) azt mutatják, hogy az aneurysma fő tengelye (h) és a szülőér fő tengelye (p) közötti szög 0° PA, illetve 35° oldalnézetben, vagyis párhuzamos
típusú.
Az
áramlási sebességvektorok (e) és az áramvonalas ábrázolás (f) szerint a beáramlási zóna a nyak mediális részén található, majd a zsák csúcsán az áramlás két részre bomlik (csillag), és két vortex alakul ki (nyilak), majd a kiáramlás a mediális nyaki zónában történik (üres nyíl).
Ugyanazon
aneurysma
felületi nyomáseloszlási térképe kiugró nyomásértéket mutat az áramlási görbék szétválásának pontján (csillag)
a
zsák
csúcsában
(g).
A
felületi
nyírófeszültség
a
nyak
magasságában volt magasabb (h).
67
a szülőérben lévő áramlási síkokkal párhuzamosan, hanem attól eltérő szögben, akár merőlegesen is kialakulhat. Ez megmagyarázhatja, hogy a „szabályos“ be- és kiáramlási zónák miért cserélődnek fel, ugyanis a főtengelyre merőleges síkban már nincs többé proximalis vagy distalis beáramlási zóna. A fentiekhez hasonlóan a bifurkációs aneurysmákat a zsák fő tengelye és a szülőér fő tengelye közötti szög alapján osztályoztuk. Azokat az eseteket, amelyekben a szög meghaladta a 45°-ot, merőleges típusnak, amelyeknél viszont a bezárt szög ennél kisebb volt, párhuzamos típusnak neveztük. Amint az várható volt, az összes oldalfal aneurysma merőleges típusba tartozott, azonban a bifurkációs aneurysmák nem mind tartoztak a párhuzamos típusok közé. A 11 bifurkációs aneurysma közül négy esetében az aneurysma fő tengelye jelentős mértékben eltért a szülőér fő tengelyétől. Az összes merőleges aneurysmában vortex típusú áramlást mutattak a szimulációk (szabályos vagy szabálytalan), beleértve a négy ilyen típusú bifurkációs aneurysmát is. Ezzel szemben az összes párhuzamos típusú aneurysmában (amelyek mindegyike bifurkációs aneurysma volt) sugár típusú áramlást találtunk. A korábbi feltételezések szerint a vortex típusú áramlást az oldalfal aneurysmák jellegzetességének tartották, míg a sugár típusú áramlást a bifurkációs aneurysmákkal hozták összefüggésbe (Graves, Strother, Partington, & Rappe, 1992; Kerber & Heilman, 1983). Az eredményeink ezzel szemben azt sugallják, hogy az aneurysmában kialakuló áramlás jellegét, vagyis hogy az a folyadék belső súrlódásából vagy a folyadékoszlop sugarából adódik-e, a szülőér és az aneurysma fő tengelye által bezárt szög jelentős mértékben befolyásolja, és nem attól függ, hogy az aneurysma oldalfalon vagy bifurkációban helyezkedik el. Az a tény, hogy az általunk vizsgált oldalfal aneurysmákban nem találtunk sugár típusú áramlást, még nem jelenti azt, hogy ilyen típusú áramlás ilyen lokalizációban nem lehet jelen. Abban az esetben ugyanis, ha egy aneurysma egy éles kanyarulatban helyezkedik el, mint például egy széles nyakú aneurysma a. ophtalmica közvetlen eredésénél, könnyen előfordulhat, hogy az áramlás a zsákba sugár típusú lesz; ez viszont szintén összefüggésbe hozható a tengelyek közötti szögeltéréssel, és egy ilyen esetben is első sorban párhuzamos típusú morfológia vetíthető előre. Akárcsak korábbi vizsgálatokban (Cebral et al., 2005), erőteljes összefüggést találtunk az áramlás jellege és a felületi nyomás eloszlása között: az összes, sugár típusú áramlással rendelkező aneurysma esetében a felületi nyomáseloszlás egyenetlennek
68
mutatkozott az aneurysma fala mentén. A vortex típusú áramlással rendelkező 14 aneurysma közül 11-ben a nyomáseloszlás viszonylag egyenletesvolt. Ez utóbbi csoportban az áramlásban adódó szabálytalanságok látszólag nem befolyásolták a felületi nyomáseloszlást. Ezen eredményünk jelentősége azonban vitatható. Egy idealizált 2D aneurysma modelleket alkalmazó vizsgálatban például azt találták, hogy az aneurysma csúcsán mért nyomás akár két-háromszorosan is meghaladta a szülőérben mért értékeket
(Foutrakis et al., 1999). Más esetben az aneurysma falán mért
nyomásértékek az intravascularis nyomás csupán 1-2%-át érte el (Shojima et al., 2005). Az általunk vizsgált esetekben a nyomás eloszlása általában nem mutatott különleges egyenetlenségeket, és az adott esetekben mért csúcsértékek nem haladták meg az szülőérben meghatározott nyomásokat. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a nyomáseloszlás térbeli és időbeli egyenetlensége, vagy ezek kombinációja nem járulhat hozzá az aneurysma falának a fáradásához, és adott esetben a megrepedéséhez. Az öt vérzett aneurysma közül négynek volt párhuzamos tengelye, mutatott sugár típusú áramlást, és felületi nyomáskiugrást. A felületi nyírófeszültség esetében az eredményeink nem mutattak összefüggést a klinikai lefolyás és a WSS eloszlása között.
4.2.5. A vizsgálat eredményeinek összefoglalása és következtetések Az aneurysma geometriája jelentős mértékben befolyásolja az aneurysmán belül alakuló áramlás jellegét. Amennyiben az aneurysma a szülőér körfogatának jelentős részét magába foglalja a nyak szintjén, a jellegzetesnek gondolt áramlási viszonyok megváltoznak, a be- és kiáramlási zóna felcserélődésével. Ennek jelentős szerepe lehet a kezelés megtervezésében, ugyanis az endovascularis kezelés során egyik legfontosabb szempont a beáramlási zóna gátlása. Ebben a vizsgálatban az aneuyrsma/szülőér közötti szög volt a legfontosabb tényező az aneurysmán belüli áramlási viszonyok meghatározásában. A szülőérre merőleges tengellyel rendelkező aneurysmák belső súrlódásból adódó („shear driven flow”) és vortex típusú áramlással rendelkeztek, függetlenül attól, hogy oldalfalon vagy bifurkációban helyezkedtek-e el. A szülőérrel párhuzamos tengelyűek viszont „jet”típusú áramlással bírtak. A sugár típusú áramlás továbbá egyenetlen felületi
69
nyomáseloszlásra hajlamosított, és nem zárható ki, hogy összefüggésben áll a vérzés kockázatával.
4.3.Az agyi aneurysmák növekedésében és vérzésében szerepet játszó tényezők 4.3.1. A hemodinamika szerepe degenerációjában és vérzésében
az
agyi
aneurysmák
növekedésében,
Az aneurysmák növekedésében és végső esetben vérzésében szerepet játszó hemodinamikai tényezők, a biológiai és szövettani tényezőkkel ellentétben még nincsenek teljesen tisztázva. Bár abban nagyjából egyetértés született, hogy a hemodinamikai tényezők hatnak az aneurysma falszerkezetére, és szerepet játszanak annak szerkezete elgyengülésében, abban viszont, hogy a fal elgyengülését a magas vagy az alacsony áramlás okozza, nincs megegyezés, és bőven találunk ellentmondásos eredményeket és fejtegetéseket egyik vagy másik mechanizmus javára. Mint korábban tárgyaltuk, az aneurysma falának mechanikai tulajdonságaiért elsősorban a kollagén a felelős. Az aneurysmafal mechanikai tulajdonságait vizsgálva kiderült, hogy a szöveti szakító szilárdsága a szisztolés stresszhatásokat alig haladja meg, míg az ép artériák fala legalább 10-es nagyságrenddel nagyobb ellenállást mutat (Steiger, Aaslid, Keller, & Reulen, 1989). A kérdés tehát az, hogy mely hemodinamikai hatások játszanak szerepet az aneurysma falának elgyengülésében.
Az alacsony WSS az aneurysma növekedését okozza Az aneurysmában, míg a szokványosnál magasabb WSS az aneurysma képződés elindításában játszik valószínűleg fontos szerepet, a rendkívül alacsony felületi nyírófeszültség ezzel szemben a már kialakult aneurysma degenerálódásában és akár vérzését eredményezheti. Bousel es mtsai. 7 nem vérzett aneurysma evolúcióját vizsgálták átlag 16 hónapos intervallummal, és azt találták, hogy az aneurysmák fala azokban a régiókban
70
kezdett tágulni a követési időszak alatt, ahol a szívciklus alatt átlagolt felületi nyírófeszültség a legalacsonyabb tartományban volt, átlagosan 2.55Pa nagyságrendben. (Boussel et al., 2008). Ezen eredményekkel összhangban 20 a. cerebri media aneurysma áramlásdinamikai vizsgálatában azt találták, hogy bár a vérzett aneurysmákon belül a felületi nyírófeszültség szívcikluson belüli időbeni átlagértéke magasabb volt, mint a nem vérzett aneurysmák esetében, a vérzett aneurysmák azon pontján, ahol a fal megrepedt, általánosságban nagyon alacsony volt a WSS. A vizsgálat másik fontos eredménye az volt, hogy az aneurysmán belül általánosságban jóval alacsonyabb a WSS átlagértéke, mint a szülőérben, és a felületi nyírófeszültség aneurysmafalra gyakorolt hatása egyáltalán nem mechanikai, hanem az endothelsejtekre gyakorolt hatásából adódó biológiai falátalakulások következménye (Shojima et al., 2004). A feltételezések szerint az 1.5 Pa-nál alacsonyabb WSS-ről feltételezhető, hogy az endothelsejtek apoptoticus sejthalálát idézi elő (Malek et al., 1999). Ebben a vizsgálatban az átlagos felületi nyírófeszültség az aneurysmák falán 1.6 Pa volt, ami alacsonynak tűnik ahhoz, hogy a megfelelő endothelsejt-működést fenntartsa. A szerzők elmélete szerint ezen rendkívül alacsony WSS értékek állhatnak az aneurysma falának degenerációja és az ebből következő strukturális fragilitása mögött (Shojima et al., 2004). Hasonló
eredményt
mutatott
egy
másik
klinikai
követéssel
társított
hemodinamikai vizsgálat is, amely szerint az aneurysmák falán a követés során kialakult kiöblösödések, „bleb“-ek azokon a terülteken jelentkeztek, ahol a WSS a fiziológiáshoz képest alacsonyabb értékeket mutatott, és a kiöblösödés határán a nyírófeszültség
térbeli,
csökkenő
gradienssel
rendelkezett.
Ezen
vizsgálat
következtetése is az volt, hogy az aneurysmák progressziója és vérzése az alacsony felületi nyírófeszültség következménye (Shojima et al., 2010). Az aneurysma-falon lévő kis kiöblösödések valójában az aneurysmafal fokális meggyengülését jelentik, és erős összefüggésben állnak a vérzés kockázatával. Ezzel szemben, a falukon kiöblösödésekkel rendelkező agyi aneurysmák áramlásdinamikai vizsgálatában Cebral és mtsi. azt találták, hogy a kiöblösödések többsége azon régiókban vagy ezek közvetlen szomszédságában jelentkezett, ahol az aneurysma fala a legmagasabb felületi nyírófeszültségnek volt kitéve a kiöblösödés kialakulása előtt. Ez a magas WSS a „bleb“ képződésének folyamán egyre csökkent (Cebral, Sheridan, & Putman, 2010). Bár megállapításuk szerint a magas, a szülőérben
71
mért értékekhez hasonló, vagy magasabb WSS értékek vezettek ezen kiöblösödések kialakulásához, a korábban említett vizsgálatokkal szembeni ellentmondás nem feltétlenül áll fenn, ugyanis a beáramlási sugár fallal való ütközése óhatatlanul egy térbeli WSS-grádienst fog létre hozni ezen zóna szomszédságában, ami szintén az endothelsejtek diszfunkciójához vezet (Cebral et al., 2010). Ugyanez
a
munkacsoport
az
a.
communicans
anterior
aneurysmák
hemodinamikai vizsgálatában azt találta, hogy a kis ütközési zónával és a nagyobb áramlási rátával rendelkező aneurysmák nagyobb valószínűséggel voltak vérzett aneurysmák, mint a széles ütközési zónával rendelkezők. A felületi nyírófeszültség tekintetében viszont érdekes módon azt találták, hogy a vérzett aneurysmák esetében az aneurysma mentén mért átlagos WSS nagyságrenddel magasabb volt, mint a nem vérzett aneurysmák esetében (Castro, Putman, Sheridan, & Cebral, 2009). Ez nem feltétlenül jelent ellentmondást a fentiekkel szemben, ugyanis ebben a vizsgálatban nem elemezték a felületi nyírófeszültség eloszlását az aneurysma fala mentén, és nem tudni, hogy a vérzett aneurysmák megrepedési pontja az aneurysma mely részén található, vagyis hogy az alacsony vagy a magas WSS zónákkal esik-e egybe. A szerzők továbbá azt találták, hogy az aneurysmák többségében a beáramlás aszimmetrikus volt az aneurysma zsák tengelyéhez viszonyítva, és a zsákon belüli áramlás vagy változó, instabil jelleget mutatott, vagy többszörös vortex képződésével járt, vagyis a Cebral-féle csoportosítás szerint (Cebral et al., 2005) a III-as és IV-es kategóriába tartozott. A fentiekkel szemben parophtalmicus aneurysmák hemodinamikai vizsgálatában nem találtak különbséget a vérzett és nem vérzett aneurysmákban mért felületi nyírófeszültség között, ugyanakkor azt is megfigyelték, hogy a vérzett aneurysmák esetében az aneurysma fal nagyobb területei voltak alacsony felületi nyírófeszültségnek kitéve (Jou et al., 2008), ami újra az alacsony WSS falra gyakorolt degeneratív hatását erősíti. Tatheshima és mtsai. egy, a falán atheroscleroticus elváltozásokat mutató a. cerebri media aneurysmán végzett áramlásdinamikai vizsgálatban azt találták, hogy a plaque lokalizációjának megfelelően a felületi nyírófeszültség nem mutatott oszcillációs jelleget, azonban mértéke jóval alacsonyabb volt, mint az aneurysma egyéb területein mért értékek, ami szintén megfelel az erekben tapasztalt jelenségeknek (Tateshima et al., 2008).
72
Az aneurysmán belüli áramlási formák szerepe az aneurysma vérzésében Az aneurysmákban zajló hemodinamikai jelenségek és az aneurysma vérzett vagy nem vérzett jellegét kapcsolatba hozó vizsgálatban Cebral és mtsai. az aneurysmákat négy csoportba sorolta az áramlás komplexitása és stabilitása alapján: I. típus: nem változó beáramlási sugár, egyetlen társuló vortexszel; II típus: változatlan irányú beáramló sugár több társuló vortexszel, amelyek száma nem változik a szívciklus alatt; III. típus: változó irányú beáramlási sugár egyetlen vortexszel; IV típus: változó irányú beáramlási sugár több vortex képződésével vagy megszűnésével. Az I-es típusú áramlás volt a leggyakoribb, a másik három többnyire hasonló arányban fordult elő. A vérzést tekintve a nem vérzett aneurysmák többsége az egyszerűbb, I-es és II-es típusú áramlással rendelkeztek, míg a III-es és IV-es áramlási típusba tartozó aneurysmák többsége vérzett. Érdekes módon, minden aneurysma, amely változó ütközési zónával rendelkezett, vérzett, továbbá a kis ütközési zónával bíró aneurysmák 80%-a ugyancsak vérzett. A legtöbb vérzett aneurysma keskeny beáramlási sugárral rendelkezett. A vizsgálat következtetése az volt, hogy az egyszerű, stabil áramlási forma, a széles ütközési zóna és beáramlási sugár a nem vérzett, míg a komplex áramlási forma, keskeny beáramló sugár és kis ütközési zóna a vérzett aneurysmákra jellemző (Cebral et al., 2005). Ugyanezt a tendenciát figyelték meg egy sokkal nagyobb mintaszámú, 210 aneurysmát vizsgáló sorozatban is (Cebral, Mut, Weir, & Putman, 2011).
4.3.2.Az agyi aneurysmák kórszövettani vonatkozásai
Az agyi aneurysmák jellegzetes strukturális érfal változásokkal járnak. Az aneurysma fala gyakran a közel érintetlen stádiumból kiindulva, a nyak felől a zsák fundusa irányában haladva a szöveti szerkezetének degenerálódását mutatja. Az aneurysma falában létrejövő degeneratív elváltozások jellemzője a sejtes elemek, elsősorban a simaizomsejtek számának csökkenése, valamint a myointimális kötőszövet felszaporodása, és végül a fal elvékonyodása (Tulamo et al. 2010). Csökken a kollagénrostok mennyisége, aminek eredményeként vékonyodik a tunica media. A
73
simaizomsejtek
hálózata károsodik,
és
egyes
sejtek
hypertrophizálnak
vagy
atrophizálnak (Krex et al., 2001). A simaizomsejtek hiánya az aneurysma fundusán lesz a legkifejezettebb, ahol akár teljesen is hiányozhatnak (Tulamo et al., 2010). Egy parányi aneurysma fala ily módon akár egyetlen endothelsejt-rétegből és egy vékony kötőszöveti rétegből állhat (Krex et al., 2001). Az elasztikus rostok lényegében eltűnnek az aneurysmafalból, és a lamina elastica internának az aneurysma kezdetén vége szakad, vagy éppen kissé benyúlik az aneurysma falába, de ott tovább nem folytatódik. Az aneurysma növekedésével aztán fala újra vastagodni, erősödni kezd, és akár egy szekunder lamina elastica interna is kialakulhat a falban (Krex et al., 2001). Az aneurysma fala, az életciklus során azonban egy folyamatos adaptációs, átépülési (remodeling) folyamaton megy keresztül, amire a fal szöveti szerkezetében látható rendezetlenség, a myointimaális hyperplasia és a simaizom-sejtek proliferációja utal (Tulamo et al., 2010). Az aneurysma falában végbemenő szövettani változások az aneurysma vérzési hajlamával állnak összefüggésben (Frösen et al., 2004). Frösen és mtsai az aneurysma fal szövettani osztályozása során azt találták, hogy a legalacsonyabb vérzési kockázat „épnek” tűnő aneurysmafal szerkezet esetén áll fenn, és fokozatosan növekszik a myointimalis hyperplasiát mutató vastagabb fal esetén. Vastagabb, de thrombussal fedett, kevés celluláris elemet tartalmazó falszerkezet esetén ennél magasabb, és legkifejezettebb a vékony, hypocellularis falszerkezet esetén, amelyet thrombus fed. Ezen vizsgálatból kiderült, hogy az aneurysma vérzésre való hajlama szoros összefüggésben van a szöveti szerkezetével (Frösen et al., 2004). A nem vérzett aneurysmák fala éveken keresztül ép maradhat, ennek érdekében azonban erőteljes fenntartó és javító mechanizmusokra van szüksége (Frösen et al., 2004; Tulamo, Frösen, Hernesniemi, & Niemelä, 2010). A vérzés előtt azonban az aneurysma fala instabillá válhat, és morfológiai változásokon mehet keresztül, amelyek a vérzés előtt nem ismert idővel kezdődnek, és valószínűleg teljesen egyénfüggőek. Végeredményben felbomlik az egyensúly az aneurysma falat épen tartó, védekező, újraépítő mechanizmusok, és a vérzés irányába ható kockázati tényezők között. A Frösen és mtsai. által végzett szövettani vizsgálatban a vérzett aneurysmákban decellularizációt, apoptosist, a fal mátrixának degenerációját, de-endothelizációt, thrombus képződést és gyulladásos folyamatot találtak, ami lényegében az érfal
74
sérülésre adott reakciójára, a myointimalis hyperplasiára jellemző (Frösen et al., 2004). Az elképzelés szerint myointimalis hyperplasia külső behatásra, vagy fokozott hemodinamikai stressz hatásra alakul ki. A simaizomsejtek proliferációja és migrációja eredményeként az érfal luminalis felszínén egy megvastagodott fibroid réteg jön létre, ami egy védekező reakciót képvisel a stresszhatással szemben (Frösen et al., 2004; Tulamo et al., 2010). A myointimalis hyperplasia alakulása során a simaizomsejteknek át kell vándorolniuk az érfal mátrixán, és ehhez mátrix metalloproteinase-kat termelnek, amelyek felbontják az mátrix-akadályokat a sejtek útjában (Zempo et al., 1994). A myointimalis hyperplasiával és az érfal mátrix-szerkezetének felbomlásával járó változásokat nevezik az érfal átépülésének. Ennek eredményeként, míg helyenként az érfal megerősödik a bizonyos hemodinamikai hatásokkal szemben, máshol éppen meggyengül, és teret adhat az aneurysma növekedésének.
Gyulladás az aneurysma falában Az aneurysmák többsége (>80%) az aneurysma fundusánál reped meg, és a maradék a zsák proximalisabb részein; a nyak szintjén csak csak kb. 2%-ban fordul elő a vérzés (Crawford, 1959; Crompton, 1966). Érdekes módon, a gyulladásos sejtes infiltráció hasonló arányban és hasonló lokalizációban volt a legkifejezettebb: az esetek többségében a gyulladásos sejtes infiltráció az aneurysma fundusán jelentkezett, és minden esetben fibrosissal járt együtt (Crompton, 1966). Ugyanakkor fibrosist sosem volt jelen gyulladásos sejtek nélkül az aneurysma falában, ami azt sugallja, hogy a fibrosis a gyulladásos sejtek inváziójának a következményeként jön létre (Crompton, 1966; Tulamo et al., 2010). A gyulladásos folyamatok kezdete és alakulása az aneurysma életciklusában nem ismeretes, és az sem egyértelmű, hogy mely folyamatok válthatják ki a gyulladásos reakció beindulását. Ugyanakkor ezen vizsgálatok arra is rámutattak, hogy a nem vérzett, és emellett kevésbé degenerált fallal rendelkező aneurysmák kevesebb gyulladásos elemet tartalmaznak (Crompton, 1966; Frösen et al., 2004; Kataoka et al., 1999). Többségében nem vérzett aneurysmák falának vizsgálatában gyulladásos folyamatokra jellemző emelkedett komplement szintet (C3 és C9), IgG és IgM szintet, T-lymphocytákat és makrofágokat találtak, ami a szerzők szerint az aneurysma
75
evolúciójában és vérzésre való előkészítésében játszhat szerepet
(Chyatte, Bruno,
Desai, & Todor, 1999; Tulamo et al., 2010). A falban zajló gyulladás és következményeinek tehát fontos szerepe lehet abban a folyamatban, ami az aneurysma megrepedéséhez és subarachnoidealis vérzéshez vezet. A vérzett aneurysmák falában gyulladásos elemeket is kimutattak T-sejtek és makrofágok formájában (Frösen et al., 2004). Kataoka és mtsai. szintén jelentős szövettani különbségeket talált a vérzett és nem vérzett aneurysmák között (Kataoka et al., 1999). Mindkét vizsgálatban emelkedett makrofág, T-sejt és leukocytainfiltrációt találtak, ami egyértelmű összefüggésben állt a vérzési kockázattal. Az általuk vizsgált aneurysmák jelentős részében az endothelium hiányzott a belfelszínről, valamint az aneurysmák falát hyalinszerű struktúra alkotta. Az endotheliummal nem borított részekre vérsejtek tapadtak, és ugyanezen
mechanizmus révén fokozódhat az
fehérvérsejtek aneurysma-falba való inváziója is. Kataoka és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy ezen folyamatok már a vérzés, vagyis az aneurysma megrepedése előtt elkezdődnek az aneurysma falában, és fontos szerepet játszanak a folyamat előrehaladtában. Aneurysma állatkísérleti modellben azt találták, hogy a tunica media falát alkotó simaizomsejtek apoptosisa jelentős mértékben szerepet játszik az aneurysma kialakulási és növekedési fázisában (Kondo et al., 1998). Vérzett aneurysmák fali szerkezetét vizsgáló humán tanulmányban hasonlóképpen észlelték, hogy az aneurysmafal megrepedésének közvetlen környezetében a falszerkezetben résztvevő sejtek, elsősorban a simaizomsejtek apoptosison mennek keresztül, ami hozzájárulhat az aneurysma növekedéséhez és vérzéséhez (Hara, Yoshimi, & Mori, 1998). Hypertoniával indukált aneurysma-modellben azt találták patkányokon, hogy kialakulóban lévő aneurysmafalat az endothel-diszfunkció után elsőként a makrofágok infiltrációja követte (Jamous et al., 2007). A makrofágok falgyengítő hatása az extracelluláris mátrix-bontó proteolytikus enzimek kiválasztása révén, illetve a simaizomsejtek apoptosisának indukciója révén történik. Szerepük van a fibrosis kialakulásában is különböző faktorok, mint pl. a TGF-ß,
TNF-α, IL-1 és reaktív
oxigén-gyökök termelése révén (Tang, Boyle, Dixon, & Varty, 2005). A TNF-α a humán aneurysmák falában is kimutatható volt , és a TGF-β receptorok expresszióját az aneurysma falának átépülésével és a vérzéssel is összefüggésbe hozták (Frösen et al.,
76
2006). Humán aneurysmákban a TNF-α expressziója a proapoptotikus folyamat indukciójához vezetett (Jayaraman et al., 2005; Jayaraman et al., 2008). A makrofágok és a simaizomsejtek által termelt reaktív oxigéngyökök is fontos szerepet játszanak az aneurysmák növekedésében, gyulladáskeltő oxidált lipoproteinek és phospholipidek képződése révén (Aoki et al., 2009). Az aneurysmák kialakulásában és vérzésében ismert kockázati tényezők, mint pl. a hypertonia és a dohányzás is összefüggésbe hozható a gyulladásos folyamatokkal. Hypertoniában pl. az endothelsejtekben megemelkedik a Ca2+ és TNF-α szint, ami az enothelium elhalását eredményezheti, utat nyitva a folyamat tovahaladásának. A dohányzás esetében pedig kimutatták, hogy az aneurysma-vérzés kockázata a naponta elszívott cigaretták számával áll összefüggésben, és nem annyira a dohányzás időbeni tartósságával, ami arra utal, hogy a napi dohányzás mértékével együtt nő a gyulladásos küszöb is. A dohányzásnak anti-ösztrogén hatásai is vannak, ami közvetve a TNF-α fölfelé regulációjához vezet. A dohányzás ugyanakkor csökkenti a kollagéntermelést, ami szintén hozzájárulhat az aneurysmafal strukturális instabilitásához (Jayaraman et al., 2008). Az aneurysma falának húzószilárdságát (tensile strength) elsősorban az I-es és III-as típusú kollagénrostok biztosítják (Canham, Finlay, & Tong, 1996; Mimata et al., 1997; Whittaker, Schwab, & Canham, 1988). Az MMP-k olyan proteolytikus enzimek, amelyek a vascularis átépülésben, a sejtek migrációjában, neointimaképződésben és az extracelluláris mátrix fehérjéinek olyan irányú átalakításában játszanak szerepet, amelyek az érfal homeosztatikus hatását biztosítják. Az MMP-aktivitás fokozódik hemodinamikai tényezők, érfalsérülés, gyulladásos cytokinekés reaktív oxigéngyökök hatására (Tulamo et al., 2010). Az aneurysmák falában emelkedett az MMP-2 és MMP9 expressziója, ami az aneurysma fal strukturális gyengítésében játszott szerepükre utalhat (Aoki, Kataoka, Morimoto, Nozaki, & Hashimoto, 2007). Az MMP-k mellett más proteolytikus enzimek expressziója is emelkedett az aneurysmák falában, ilyen pl. a kathepsin G, amit a simaizomsejtek és a makrofágok termelnek (Kataoka et al., 1999). Úgy tűnik továbbá, hogy a proteolytikus enzimek aktiválódása mellett a degradációs folyamatok előrehaladtában az is szerepet játszik, hogy ezen enzimek gátlásának természetes folyamatai sem működnek megfelelően, ami az egyensúly felborulásához vezet (Tulamo et al., 2010).
77
Mint korábban említettük, az aneurysmában jelenlévő organizálódó thrombus összefüggésben áll az aneurysmák vérzésével. Természetes körülmények között, az érintetlen és egészséges endothelium védi az érfal belső felszínét a thrombosistól és a vérlemezkék adheziójától és aktivációjától. Leegyszerűsítve a dolgot, az endothelium diszfunkciója és az aneurysmaképződés között összefüggést találtak, továbbá az aneurysmák falának teljes endotheliumvesztése az aneurysma megrepedésével áll szoros összefüggésben (Frösen et al., 2004; Kataoka et al., 1999; Tulamo et al., 2010).
4.4. A hemodinamikai összefoglalása
hatások
–
szövettani
következményeinek
Az aneurysmák életciklusát röviden kórélettani szempontból a következőképpen foglalhatjuk össze. Az aneurysma a lamina elastica interna megszakadásának helyén kezd el fejlődni. Az endothel-dysfunkció eredményeként gyulladásos sejtek inváziója kezdődik meg az aneurysma falába. Ezzel egyidőben fokozódik a mátrix-szintézis az aneurysma-fal feszítő szilárdsága csökkenésének kompenzációja érdekében, pl. a makrofágok által termelt növekedési faktorok következtében. A gyulladásos sejtek azonban cytotoxikus környezetet is létrehoznak. A megnövekedett mátrix és a megvastagodott fal miatt csökken a szöveti környezet oxigénellátása. Ezen két tényező együtt a fali sejtek (többnyire a simaizomsejtek) pusztulásához vezet. A sejtvesztés vagy decellularizáció eredményeként lelassul a mátrix turnover, ráadásul a MMP-ok aktivitása következtében fokozódik a mátrix lysise. A folyamatban annak is jelentős szerepe van, hogy az endothelium súlyos dysfunkción megy keresztül, és akár el is pusztulhat az aneurysma belfelszínéről, így a vér a subendothelialis rétegekkel érintkezve thrombusképződést okozhat. A thrombus neutrophileket vonz, amelyek igen jelentős szerepet töltenek be a proteolytikus enzimek termelésében, amelyek tovább gyenegítik az aneurysmafal mátrixát. A sejthalál és a lelassult mátrix-turnover következtében az aneurysma fala sérülékenyebbé válik, és amikor az intraluminális nyomás meghaladja a tensilis erőt, az aneurysma megreped (Isaksen et al., 2008). Mindezen kórélettani folyamatok azonban pontosan megfelelnek azoknak a folyamatoknak, amelyekről kiderült, hogy a hemodinamikai hatások következtében, és elsősorban az endotheliumon ható felületi nyírófeszültségnek következtében indultak el.
78
Láthattuk, hogy kiugróan magas WSS és térbeli grádiense hatására megtörténhet az áttörés az aneurysma megszületéséhez, és a hemodinamika biológiai hatásának meg lesz a szövettani következménye, vagyis meggyengül az érfal struktúrája, és elindulhat a tágulásos átépülés útján. Mihelyt azonban az aneurysma növekedésnek indul, nagy valószínűséggel csökkenni fog benne az áramlás, ami egy ellentétes folyamattal szembesíti a falát: a csökkent felületi nyírófeszültség hatásaival. Ekkor már, mint az alacsony WSS biológiai hatásait tárgyaló részben kifejtettük, az atherosclerosisra jellemző folyamatok fogják uralni a képet, a falban (ami ezúttal nem egy egészséges struktúra) zajló atherosclerotikus és gyulladásos folyamatokkal, ami a szerkezetét tovább fogja gyengíteni. A zsákban természetesen előfordulhatnak magas WSS-szel rendelkező területek is, ez azonban, ha összességében nem homogén eloszlást mutat, nem fogja az aneuyrsmát megvédeni. Mindezek alapján legszerencsésebbnek mondhatók azok az aneurysma morfológiák, amelyekben egyszerű áramlási jelleg található, a falán egyenletesen megoszló, nem túl alacsony WSS-szel, ami megóvja az endothelsejteket attól, hogy működésükben nem a tőlük elvárható legjobbat nyújtsák.
79
5. Az aneurysma szöveti környezetének szerepe Az intracranialis saccularis aneurysmák a subarachnoidealis térben növekednek, ami subarchnoidealis ciszternákra tagolódik, amit az arachnoidea maga, a benne lévő trabeculák, a rajta keresztül áthaladó agyidegek és érképletek, továbbá a csontos koponyaalap, a dura és az agy állománya határolnak. Ez a subarachnoidealis tér képezi az aneurysmák bölcsőjét, és ezért óhatatlanul befolyásolnia kell egy aneurysma életét. Az aneurysma növekedése közben a környezetének egy vagy több elemével találkoznia kell. Például egy zsákjával cranialis irányba néző a. basilaris csúcsi aneurysmának a pedunculus cerebrik között kell magának utat találnia a harmadik agykamra feneke felé, miközben a cysterna interpeduncularis határai és trabeculái módosíthatják formáját. Ugyanígy egy caudal felé álló a. communicans anterior aneurysma a chiasma opticummal vagy a planum sphenoidaleval találhatja szemben magát a növekedése közben. Bár jól ismert, hogy a nem vérzett aneurysmákat felfedő tünetek jelentős része a környezetükkel adódó konfliktusból adódik (az agyidegekre gyakorolt pulzatilis nyomás, a durára gyakorolt feszítő hatás stb.), az kevésbé világos, hogy az aneurysmák mikrokörnyezete befolyásolja-e életciklusukat, és ha igen, hogyan. Ha csak arra gondolunk, hogy egy csontos képlettel vagy agyideggel való kapcsolat képes módosítani az aneurysma alakját (lásd 5.1. ábra), és az alakváltozásnak – mint azt igazoltuk– hemodinamikai következményei is vannak, eléggé egyértelműnek tűnik arra következtetni, hogy egy oda-vissza hatásról van szó: a hemodinamikai hatások következtében növekszik az aneurysma, ami környezetével kapcsolatba kerülve kénytelen alakjával alkalmazkodni, aminek eredményeként a belső hemodinamikai megváltozik, ami az aneurysmát ezentúl más módon fogja növekedésre késztetni. A
környezetből
adódó
mechanikai
korlátok
emellett
az
aneurysma
biomechanikai stabilitását is befolyásolhatják. A klinikai gyakorlat és tapasztalat szerint a tünetképző, pl. agyidegekre nyomást gyakorló aneurysmákat érdemes kezelni: részben a tünetek visszafordítása miatt, részben pedig abból a megfontolásból, hogy egy hirtelen jelentkező agyidegtünet (pl. a n. oclomotorius paresise egy a. communicans posterior aneurysma esetén) az aneurysma viszonylag rövid idő alatt vagy akár hirtelen megnövekedésére utalhat, ami egy instabil állapotnak számít. Ezen megfontolásokkal
80
szemben azonban egy matematikai szimulációs tanulmányban megvizsgálták, hogy az aneurysma fundusára ható merev ellenállás hogyan befolyásolja az aneurysma falának feszülését. Azt találták, hogy a majdnem pontszerű behatásoktól eltekintve a rigid ellenállás csökkentette a fundus feszülését az ellenállás környezetében. A szerzők (akik matematikusok) arra a következtetésre jutottak, hogy a korlátokkal körülvett aneurysmák egy csoportjában legalábbis a vérzésveszély alacsonyabb lesz, mint a fizikai korlátokkal nem rendelkező társaiknál (Seshaiyer & Humphrey, 2001). A fizikai korlátok jelentőségére és azoknak az aneurysma stabilitására való hatására utalhat az a tény is, hogy az aneurysmák az intracranialis nyomás hirtelen változása
esetében
vérezhetnek.
Ennek
a
folyamatnak
leginkább
elfogadott
mechanizmusa az, hogy Valsalva-manőver (erőlködés, szexuális kielégülés) esetén az emelkedett intracranialis nyomás hirtelen leesése esetén az aneurysma falán ható transmuralis nyomás hirtelen megugrik. Elméletileg azonban felmerül az a lehetőség is, miszerint a vénás kiáramlás gátlása révén az agy megduzzad, a subarachnoidealis tér zsugorodik, aminek eredményeként az aneurysma környezete és ebből kifolyólag a rá ható erők egyensúlya óhatatlanul megváltozik. Egy másik érdekes felvetés az is, hogy a 80-90. életév után az aneurysma vérzések száma csökken, aminek egyik oka akár az is lehet, hogy az agyi atrophia miatt megnövekedett subarachnoidealis terekben az aneurysmák kedvezőtlen fizikai korlátai eltűnnek (San Millán Ruíz et al., 2006). Az aneurysmák szöveti mikrokörnyezetének vizsgálatára lehetőséget biztosít a CT-angiográfia és nagyobb anatómiai felbontás mellett a 3D MR-cysternográfia (San Millán Ruíz et al., 2006; Satoh et al., 2005b). Vérzett és nem vérzett aneurysmák mikrokörnyezetének
vizsgálatában
azt
találták,
hogy
a
vérzett
aneurysmák
környezetében gyakrabban volt valamilyen fizikai barrier, mint a nem vérzettek esetében. Továbbá, a vérzett aneurysmák gyakrabban találták szemben magukat ún. nem kiegyensúlyozott korláttal, ami alatt a szerzők a korlát aszimmetrikus jellegét értették. A vérzett aneurysmák többnyire szabálytalan alakúak voltak, míg a nem vérzettek általában szabályosak. Érdekes módon, az ún. aneurysma fal kiöblösödések („blebek“) olyan részeken jelentkeztek, ahol az aneurysma a subarachnoidealis térrel állt kapcsolatban. A vérzett aneurysmák jellegzetesen olyan környezetben helyezkedtek el, ahol a subarachnoidealis tér szűkebb volt, és különböző képletekkel gazdagon
81
övezett (San Millán Ruíz et al., 2006). Egy másik vizsgálatban hasonlóképpen azt találták, hogy pl. az a. communicans posterior aneurysmák jellegzetesen szabálytalan alakja annak tulajdonítható, hogy az aneurysma környezetében kemény struktúrák találhatók, így a csontos koponyaalap, a tentorium szabad széle, a petroclinoidalis dura-áthajlás, a processus clinoideus posterior (Satoh et al., 2005a). Olyan esetekben, amikor azaneurysma puhább környezeti elemekkel került kapcsolatba, mint pl. az agyállomány (a temporalis vagy frontalis lebeny, az agytörzs vagy a diencephalon), vagy agyidegekkel (látóideg, chiasma, n. oculomotorius), a zsák kevésbé deformálódott (Satoh et al., 2005a).
5.1. ábra. Jobb oldali ACI aneurysma az a. ophtalmica eredésénél. A T1 súlyozású, kontrasztanyaggal dúsított, axiális síkú MR-felvételen látható, ahogy az aneurysma, a nyak magasságában mediálisan ráborul a látóidegre (nyíl, jobb oldali kép). Ugyanazon aneurysma 3D rekonstrukciós angiográfiás felvételén látható a látóideg virtuális helye (nyíl), amint az aneurysma nyaka és az a. ophtalmica között a carotis fölött áthalad. Az aneurysma fundusán lévő kiöblösödés környezetében azonban már a nem található fizikai korlát, az agy állományába van beágyazva.
82
Végeredményben
tehát
azt
mondhatjuk,
hogy
a
belső,
elsősorban
hemodinamikai és következményes biológiai hatások következtében növekvő aneurysmák
alakja,
mihelyt
kapcsolatba
kerülnek
a
környezetükben
találhatóstruktúrákkal, alaki deformitásokon mehetnek keresztül, aminek hatása lehet további sorsukra.
83
6. A hemodinamikai vizsgálatok jelentősége Az artériás rendszer két legfontosabb megbetegedésének, az atherosclerosis és az aneurysmák kialakulásának megértésében nagyon sokat segített a hemodinamikai viszonyok feltérképezése. Az elmúlt 10 év során sokat léptünk előre mindkét pathologiás folyamatot elindító áramlásdinamikai folyamatok megismerésében, és ebben a rohamosan fejlődő számítástechnikai háttérnek óriási szerepe van. Láttuk azt, hogy az endothelialis felületi nyírófeszültségnek jelentős szerepe van a pathologiás folyamatok előkészítésében. Szokványosnál alacsonyabb értéke képes az endotheliumot olyan folyamatok felé terelni, amelyek aztán megnyitják a kaput az érelmeszesedés ismert kórélettani folyamatai előtt. Kiugróan magas értékei esetén, pozitív térbeli gradiensével együtt, mint azt nekünk elsőként klinikai adatokkal is sikerült alátámasztanunk, képes lehet az aneurysmák kialakulásának előkészítésében. A már kialakult aneurysmákban viszont valószínűleg újra fontos szerephez jut, immár valószínűleg szintén az alacsony tartományba tartozó értékei révén, az aneurysma falának degradációjában. Mindezek eredményeként, a kórélettani folyamatokat vezérelve előkészíti az aneurysma falát a további tágulásra, növekedésre, és adott esetben, amikor az aneurysma falának szakító szilárdsága már nem tud ellenállni a zsákban
uralkodó
hidrosztatikus
nyomásnak,
az
aneurysma
megreped,
és
subarachnoidealis vérzés következik be. A rendelkezésünkre álló irodalmi adatok még távolról sem elégségesek és homogének ahhoz, hogy teljesen egyértelmű következtetéseket vonhassunk le mindezen feltételezések valós voltáról. Jelenleg világszerte viszonylag kevés centrumban foglalkoznak az agyi aneurysmák hemodinamikai környezetének vizsgálatával. Az egyes esetekben elvégzett szimulációk még mindig jelentős számítási időt vesznek igénybe, és az alkalmazott módszerek, szoftverek is eltérhetnek egymástól. A viszonylag kevés minta alapján felvetődő elméletek és eredmények valódisága joggal kérdőjelezhető meg, azonban a biológiai folyamatokkal összevetve, a jóval nagyobb irodalommal rendelkező atherosclerosisban talált folyamatokat analógiaként használva mégiscsak körvonalazódni látszanak bizonyos ok-okozati összefüggések.
84
A másik komoly gondot azt jelenti, hogy egyes elvégzett áramlásdinamikai szimulációkat validálni kellene, amire általában kevés lehetőség van. A vérzett aneurysmákon elvégzett vizsgálatokban talált hemodinamikai viszonyok nem feltétlenül felelhetnek meg minden esetben a valóságnak, ugyanis a vérzés következtében az aneurysma alakja, ha a szülőér geometriája és a nyak mérete nem is, megváltozhat, és ennek következtében a fal mentén fellépő nyírófeszültség és felületi nyomáseloszlások térképe megváltozhat, ami téves következtetésekhez vezethet a folyamatot előkészítő viszonyokra nézve. Olyan esetek pedig nagyon ritkán állnak rendelkezésünkre, amelyekben a vérzés előtti és utáni állapotot egyaránt ismerve határozzák meg az éppen aktuális áramlásdinamikai viszonyokat. A már rendelkezésünkre álló szimulációs adatok és a valós kórélettani környezet további összekapcsolásához tehát további validációs módszerekre kell törekednünk.
6.1. Gyakorlati alkalmazások A hemodinamikai viszonyok feltérképezésének egyénre szabott jelentősége van mind prevenciós, mind terápiás célból.
6.1.1.Primer prevenció Az áramlásdinamikai szimulációknak a primer prevencióban is szerepük lehet, ha pl. figyelembe
vesszük
az
általunk
végzett,
az
aneurysmák
kialakulásának
hemodinamikáját vizsgáló, klinikai adatokkal alátámasztott vizsgálat eredményeit. Elképzelhető, hogy egy adott, hajlamosító genetikai háttérrel rendelkező, külső és belső kockázati tényezőket hordozó egyén sajátos Willis-kör anatómiájának elemzése már akár nem invazív diagnosztikai módszerekkel (MR- vagy CT-angiográfiával) is elvégezhető, továbbá hemodinamikai rizikója is felmérhető. A Willis kör predilekciós pontjainak elemzése esetén megtalálhatók vagy kizárhatók azok a területek, ahol például kiugróan magas felületi nyírófeszültség és pozitív térbeli felületi feszültséggradiens kombinálódik, ami az aneurysma indukciójának egyik előfeltétele lehet. Pozitív
eredmény
esetén
a
korlátozható
rizikótényezők
kiiktatásával
vagy
csökkentésével egy aneurysma kialakulása megelőzhető vagy késleltethető lehet, és
85
adott esetben rendszeres követéses vizsgálattal fejlődése közben „tette érhető” lehet, ami preventív kezelést vonhat maga után egy katasztrofális vérzést megelőzendő. A jelenleg rendelkezésünkre álló számítástechnikai háttér mellett ezen elképzelés már nem is annyira a távoli jövőt képviseli. Egy elvégzett képalkotó vizsgálat után, akár a rendszerbe beépített szoftverek segítségével egy ilyen elemzés elvégezhető. A hozzáférhetőség növekedésével egyszerre a klinikai adatok validálása is lehetővé válhat, ami tovább növelné az ehhez kapcsolódó tudásunkat.
6.1.2. Szekunder prevenció A szekunder prevencióban a hemodinamikai vizsgálatokra a véletlenszerűen kimutatott aneurysmák esetében lenne szükség. Mint arról korábban már szó volt, jelenleg egy aneurysma vérzésének kockázata többnyire az agyalapi ereken belüli lokalizációján, méretén, esetleg zsák magassága/nyak átmérője hányadoson, a zsák morfológiáján (szabályos vagy szabálytalan, vannak-e rajta kiöblösödések), illetve a külső és belső rizikótényezők elemzésén, továbbá a kezelőorvos személyes tapasztalatain és érzésein alapul. A hemodinamikai mikrokörnyezet azonban még távolról sem tartozik a rutinszerű kockázatfelmérési módszerek közé, pedig, mint láthattuk, komoly szerepe van a folyamatok irányának meghatározásában. Hasonlóképpen a primer prevencióban leírtakhoz, egy képalkotó vizsgálaton átesett betegnél talált aneurysma esetében fel lehetne térképezni az aneurysmában jelenlévő áramlási jelleget. Arról már vannak adataink, hogy az áramlási formákból az aneurysma pillanatnyi stabilitására vagy instabilitására vonatkozó következtetéseket levonjuk: szabályos áramlási formák (pl. egyszerű vortex, sugár-áramlási jelleg nélkül) valószínűleg egy stabilabb állapotot jelképez, mint a szabálytalan jelleg (pl. keskeny sugár-áramlás, váltakozó ütközési pontokkal az aneurysma falán és több szabálytalan vortexszel a zsákban). Emellett a zsákban mért felületi nyírófeszültség feltérképezésével tovább finomítható a kockázatelemzés: extrém alacsony zónák vagy gradienssel kapcsolódó magas értékek szintén instabil állapotot sugallhatnak az egyenletes megoszlású térképpel szemben. Hasonlóképpen a primer prevencióhoz, ilyen esetek hosszú távú követése szintén jelentős mértékben hozzásegítene a pontosabb
86
hemodinamikai-patofiziológiai
korrelációk
meghatározásához
és
a
folyamatok
validálásához, ami aztán tovább pontosítaná a kockázatelemzést.
6.1.3. Invazív terápiás következmények Amennyiben kezelésre kerül a sor, a hemodinamikai helyzet ismerete szintén számos előnnyel járhat, elsősorban az endovascularis kezelés megtervezése szintjén.
Az
endosaccularis terápiás módszerek, mint pl. az aneurysma zsák mikrospirálokkal, vagy folyékony embolizáló anyaggal való kitöltése esetén alapvető fontosságú, hogy a vér beáramlási zónát megfelelően blokkoljuk, ugyanis ebből kifolyólag egyrészt jelentősen lassulni fog az aneurysmában a keringés, ami a zsák thrombotizálódásához fog vezetni, másrészt
pedig
elméletileg
csökkenti
az
aneurysma
kiújulásának
vagy
rekanalizációjának az esélyét. Mindaddig, amíg a beáramlási zóna nincs megfelelően lezárva, a beáramló vér utat fog találni magának, általában a spiráltömeg és az aneurysma fala között. Ebből kifolyólag vagy a beültetett spiráltömeg fog a zsákban összetömörödni, vagy az aneurysma fala fog tovább tágulni. Mindkét folyamat az aneurysma kiújulását vagy rekanalizációját eredményezi, ami újabb kezelést vonhat maga után, és elméletileg (elsősorban korábban vérzett aneurysmák esetén) újravérzés kockázatával jár. Lényegében az endosaccularis terápiás módszerek nem kielégítő hosszú távú eredményessége vonta maga után az endovascularis, extrasaccularis módszerek alkalmazását. A legfontosabb előrelépést ez irányban az intracranialis stentek megjelenése jelentette, amelynek elsődleges célja a széles nyakú aneurysmák kezelésében az endosaccularis obliteráció elősegítése és a mikrospirálok megtámasztása volt. A tapasztalat azt mutatta, hogy az így kezelt aneurysmák kiújulásának, recanalizációjának valószínűsége felére csökkent, ennek azonban meg volt az ára: a beavatkozásokkal kapcsolatos szövődmények aránya kétszeresére emelkedett a stent nélkül végzett beavatkozásokhoz képest (Piotin et al., 2010). Ezen tapasztalatok azt sugallják, hogy a beültetett stentek, a korábbi in vitro áramlásdinamikai vizsgálatoknak megfelelően képesek módosítani a hemodinamikai viszonyokat a szülőérben és az aneurysmában, továbbá alapot képeznek az endothelium növekedésére, ami elősegíti az aneurysma nyakának végleges elzáródást.
87
A következő lépést az olyan endovascularis protézisek kifejlesztése jelentette, amelyek
önmaguk
képesek
az
aneurysmában
lévő
áramlási
viszonyok
megváltoztatására, és ezáltal az aneurysma progresszív thrombosisát idézik elő, ami aztán szervülve és átépülve, az aneurysma végleges és teljes elzáródását okozza (Kallmes et al., 2007; Kallmes et al., 2009; Sadasivan et al., 2009). Ezen eszközök általában fonott szerkezetű, sűrű profillal rendelkező stentek, amelyek rendkívül hajlékonyak és képesek a szülőér kanyarulataihoz alkalmazkodni (6.1.ábra).
6.1.ábra. Áramlásmódosító protézis intracranialis aneurysmák kezelésére. Az eszköz 30-35µ átmérőjű szálakból van fonva, és a fonatok közötti rések 150250µ átmérőjűek. Ezen szerkezet következtében az eszköz az általa takart területnek mintegy 35-55%át képes fizikailag lefedni.
Az állatkísérletes vizsgálatok eredményei a humán aneurysmák kezelésében is visszaköszöntek, és ezen új eszközökkel egy óriási előrelépés történt az intracranialis, egyébként nehezen, vagy endovascularisan nem kezelhető aneurysmák terápiájában (Byrne, Beltechi, Yarnold, Birks, & Kamran, 2010; Lylyk et al., 2009; Nelson et al., 2011; Szikora et al., 2010; Szikora et al., 2008). Bár az áramlásmódosító, sűrű fonatú protézisek hatékonysága önmagában az eszköz szerkezetében rejlik, a klinikai tapasztalat azt mutatta, hogy egyetlen eszköz beültetése nem minden esetben elegendő az aneurysma viszonylag rövid időn belüli elzáródásához
(Byrne et al., 2010), továbbá bizonyos, nagyméretű vagy óriás
88
aneurysmák esetében az aneurysma késői megrepedéséhez és subarachnoidealis vérzéshez vezethet (Cebral et al., 2011; Kulcsár et al., 2011a). Előzetes számítógépes vizsgálataink azt mutatták, hogy az egy rétegben beültetett áramlásmódosító protézis az esetek többségében csupán az aneurysmán belüli áramlási sebességeket és a felületi nyírófeszültséget csökkenti, azonban nem, vagy csak ritkán befolyásolja az áramlás jellegét és az áramvonalakat. A csökkent áramlási sebesség és csökkent felületi nyírófeszültség a klinikai tapasztalat szerint az esetek többségében elegendő ahhoz, hogy az aneurysma progresszív thrombosisa elinduljon, azonban néhány esetben nem, vagy csak részlegesen érhető el az aneurysma elzáródása (Kulcsár et al., 2011). A másik problémát a késői vérzések jelentik, amelyek szintén összefüggésben lehetnek a nem kellő mértékben módosított áramlási formákkal (Kulcsár et al., 2011a). A sűrű fonatú protéziseket a mai napig elsősorban oldalfal aneurysmák kezelésében alkalmazzák, azonban bifurkációs értágulatok kezelésében is lehet szerepük, bár ezzel kapcsolatban még korlátozottak az eredmények. Mindenesetre az oszlásokban elhelyezkedő aneurysmák esetében különös fontosságú lehet annak a kérdésnek a beavatkozás előtti megválaszolása, hogy a beültetendő eszközt a szülőérből melyik leágazódásba vezessük. Mindezen kérdések megoldásában segíthet a beavatkozások előtt elvégzett áramlásdinamikai szimuláció olyan formája, amelyben a beültetendő specifikus protézist fizikai barrierként vagyunk képesek szimulálni az aneurysma nyakának magasságában (Augsburger et al., 2009; Kulcsar et al., 2011). Így megjósolható, hogy egy rétegben beültetett protézis elegendő lesz-e megfelelő áramlásmódosításra az aneurysma thrombotizálódása érdekében, vagy esetleg egy kiegészítő rétegre vagy endosaccularis kitöltésre is szükség van. A másik fontos szerepe a bifurkációs aneurysmák kezelésében lehet, ahol a tervezett beavatkozás előtt szimulálható, hogy az egyik
vagy
másik
leágazó
érbe
vezetett
hemodinamikai hatásai.
89
protézisnek
vannak-e
kedvezőbb
6.2.
ábra.
Az
mikrospirálokkal
a.
basilaris
kezelt,
csúcsán
majd
elhelyezkedő,
rekanalizálódott
korábban
széles
nyakú
vérzett
és
aneurysma
áramlásmódosító kezelés előtti elemzése. Áramlásdinamikai szimuláció WSS térképe
tervezett kezelése előtt (a), a sűrű fonatú protézis szimulált bal P1-es
szegmentumba ültetése esetén (b) illetve a jobb P1-es szegmentumba ültetése esetén (c). A jobb P1-es szegmentumba ültetett eszköz nyírófeszültségre
egyenletesebb
eloszlást
eredményez
hatása a felületi a
rekanalizálódott
aneurysma fala mentén, kiugró értékek nélkül, ami a másik pozícióval szemben kedvezőbb megoldást jelenthet.
Jól látható, hogy így vagy úgy, de hatására
jelentős mértékben csökken a WSS eloszlása mindkét esetben.
Az eszköz
beültetése után zajló, várható thrombosis fokozatos felépülésének sematikus ábrázolása (d).
90
6.2. A kutatás további irányvonalai Az agyi aneurysmák hemodinamikájának további kutatása a prevenció és a terápiatervezés szempontjából igen fontos. A hemodinamikai tényezők azonban nem egyedülállóan befolyásolják az aneurysmák sorsát, hanem, mint arra korábban már rámutattunk, az aneurysma körüli mikrokörnyezetnek is kiemelkedő hatása lehet. Tervünk ezért az, hogy a hemodinamikai vizsgálatokat kiegészítsük részletgazdag anatómiai információkkal az aneurysmák környezetében, annak megértése érdekében, hogy az aneurysmák növekedésének fizikai korlátai és belső késztetése hogyan viszonyul egymáshoz.
91
7. Végső következtetések
Az agyi aneurysmák életciklusában az artériás rendszeren uralkodó hemodinamikai erőknek jelentős szerepe van, az indukció fázisától kiindulva a fejlődésen át egészen a stabilitás vagy a vérzés eléréséig. A hemodinamikai folyamatok, elsősorban az endotheliumon ható felületi nyírófeszültségen keresztül erőteljesen befolyásolják az endothelium működését, ami aztán különböző kórélettani folyamatokon keresztül az egész ér- vagy aneurysmafalra hatással lesz. Való aneurysmák természetes életciklusát tanulmányozva, klinikai esetekkel alátámasztva elsőként kimutattuk, hogy a korábban állatkísérleti modellekben felvetett magas endothelialis nyírófeszültség (WSS) és magas pozitív térbeli WSS-gradiens kombinációjának valóban szerepe van az aneurysma kialakulásához szükséges kórélettani folyamatok beindításában. Kimutattuk, hogy az aneurysmák sajátos térbeli elrendeződése és szülőérhez való viszonya jelentősen befolyásolja a zsákon belüli áramlási viszonyokat, ami hasznos információkkal szolgálhat egy adott elváltozás kockázatának felmérésében bonyolult számítástechnikai vizsgálatok kivitelezése nélkül: így csupán a nyak /szülőér viszonyának és az aneurysma/szülőér fő tengelye közötti szög meghatározásával közelebb juthatunk a várható áramlási viszonyok megértéséhez. Mindezen eredmények a primer és szekunder prevencióban, valamint a terápiás lépések megtervezésében nagyon fontos szerepet játszhatnak a nem túl távoli jövőben.
92
Összefoglalás Az agyi aneurysmák kialakulását és életciklusát szabályozó pontos hemodinamikai jelenségek és ezek biológiai következményei kevéssé tisztázottak. Jelen munka célja az aneurysmák természetes életciklusának pontosabb megismerése volt– a kialakulás előtti stádiumtól a kifejlődésig vagy éppenséggel a vérzésig – a hemodinamikai folyamatok tükrében. Az Országos Idegtudományi Intézetben 2001 és 2010 között előforduló, agyi aneurysmával rendelkező betegek adatbázisát áttekintve válogattuk ki azokat a betegeket, akinek klinikai és képi diagnosztikai anyagát használtuk fel számítógépes áramlásdinamikai elemzésekhez. A vizsgálatot két részre bontottuk. Az első részben az aneurysmák kialakulását előidéző hemodinamikai tényezőket vizsgáltuk. Ezekben az esetekben, állatkísérleti modellek eredményeire hagyatkozva, a később aneurysmát mutató érfalra ható felületi nyírófeszültséget és ennek térbeli gradiensét elemeztük. Az eredmények azt mutatták, hogy a felületi nyírófeszültség értékei minden esetben legalább 5-szörösen meghaladták a szülőérben mért átlagot, továbbá a térbeli gradiense minden esetben 40Pa/mm fölött volt. Elsőként igazoltuk valós esetekben tehát, klinikai követéssel alátámasztva, hogy az aneurysmák indukciójában az érfal kis szakaszán ható kiugróan magas felületi nyírófeszültség és térbeli gradiense szerepet játszik. A vizsgálat második részében a már kialakult aneurysmák morfológiájának szerepét vizsgáltuk az aneurysmában uralkodó hemodinamikai jelenségekre oldalfal vagy bifurkációs geometria esetében. Az eredményeink szerint az aneurysma lokalizációja, szülőérhez való viszonya jelentős mértékben meghatározza az aneurysmában uralkodó áramlási formákat. A szülőér fő tengelyével párhuzamos tengellyel rendelkező aneurysmák inkább sugár típusú beáramlással és komplex áramlási formákkal rendelkeztek, ami a klinikai adatok tükrében instabilitásukat jelezheti előre azokkal az aneurysmákkal szemben, amelyek fő tengelye merőleges volt a szülőér tengelyére. Mindezen eredmények a primer és szekunder prevencióban, valamint a terápiás lépések megtervezésében nagyon fontos, konkrét szerepet játszhatnak a nem túl távoli jövőben.
93
Summary The role of hemodinamic processes and their biological consequences in the life cycle of cerebral aneurysms are not well delineated. The main goal of this work was to analyse the role of hemodynamics in the life cycle of aneurysms – from initiation through stabilization untill eventual rupture. Reviewing the database of cerebral aneurysm patients from the period between 2001 and 2010 at the National Neuroscience Institute, Budapest, we selected specific patients for clinical and hemodynamical analysis using computerized flow dynamic simulations. The study consisted of two parts. In the first part we analysed the hemodynamic circumstances of aneurysm initiation. In those cases that during the follow up developed an aneurysm at a formerly intact vessel segment, we assessed the wall shear stress and its spacial gradient on this segment. The analyzed regions of interest demonstrated significantly increased WSS, accompanied by an increased positive SWSSG in the adjacent proximal region. The WSS reached values of >5 times the temporal average values of the parent vessel, whereas the SWSSG approximated or exceeded peaks of 40 Pa/mm in all cases. All patients developed an aneurysm within 2 years, 1 of which ruptured. We could show in real human cases, that in accordance with the clinical follow-up, the combination of high WSS and high positive SWSSG focused on a small segment of the arterial wall may have a role in the initiation process of aneurysm formation. In the second part of our study we analysed the influence of aneurysm geometry on intraaneurysmal hemodynamics both for side wall and bifurcation lesions. The results showed that aneurysms with a main axis parallel to the parent artery have a tendency to have a jet flow pattern and uneven distribution of unsteady pressure. These aneurysms may have a higher rate of rupture as those with a main axis perpendicular to the parent artery. The results of both studies may have an important role in the screening, primary and secondary prevention and eventual treatment of aneurysm disease in the not very far future.
94
Irodalomjegyzék 1. Alnaes, M. S., Isaksen, J., Mardal, K. A., Romner, B., Morgan, M. K., & Ingebrigtsen, T. (2007). Computation of hemodynamics in the circle of willis. Stroke;
A
Journal
of
Cerebral
Circulation,
38(9),
2500-5.
doi:10.1161/STROKEAHA.107.482471 2. Aoki, T., Kataoka, H., Morimoto, M., Nozaki, K., & Hashimoto, N. (2007). Macrophage-Derived matrix metalloproteinase-2 and -9 promote the progression of cerebral aneurysms in rats. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 38(1), 162-9. doi:10.1161/01.STR.0000252129.18605.c8 3. Aoki, T., Nishimura, M., Kataoka, H., Ishibashi, R., Nozaki, K., & Hashimoto, N. (2009). Reactive oxygen species modulate growth of cerebral aneurysms: A study using the free radical scavenger edaravone and p47phox(-/-) mice. Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology, 89(7), 730-41. doi:10.1038/labinvest.2009.36 4. Aoki, T., Nishimura, M., Kataoka, H., Ishibashi, R., Nozaki, K., & Miyamoto, S. (2011). Complementary inhibition of cerebral aneurysm formation by enos and nnos. Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology. doi:10.1038/labinvest.2010.204 5. Asakura, T., & Karino, T. (1990). Flow patterns and spatial distribution of atherosclerotic lesions in human coronary arteries. Circulation Research, 66(4), 1045-66. 6. Augsburger, L., Farhat, M., Reymond, P., Fonck, E., Kulcsar, Z., Stergiopulos, N., & Rüfenacht, D. A. (2009). Effect of flow diverter porosity on intraaneurysmal blood flow. Klinische Neuroradiologie, 19(3), 204-14. doi:10.1007/s00062-009-9005-0 7. Bilguvar, K., Yasuno, K., Niemelä, M., Ruigrok, Y. M., von Und Zu Fraunberg, M., van Duijn, C. M., . . . Günel, M. (2008). Susceptibility loci for intracranial aneurysm in european and japanese populations. Nature Genetics, 40(12), 14727. doi:10.1038/ng.240 8. Boussel, L., Rayz, V., McCulloch, C., Martin, A., Acevedo-Bolton, G., Lawton, M., . . . Saloner, D. (2008). Aneurysm growth occurs at region of low wall shear
95
stress: Patient-Specific correlation of hemodynamics and growth in a longitudinal study. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 39(11), 2997-3002. doi:10.1161/STROKEAHA.108.521617 9. Byrne, J. V., Beltechi, R., Yarnold, J. A., Birks, J., & Kamran, M. (2010). Early experience in the treatment of intra-cranial aneurysms by endovascular flow diversion:
A
multicentre
prospective
study.
Plos
One,
5(9).
doi:10.1371/journal.pone.0012492 10. Canham, P. B., Finlay, H. M., & Tong, S. Y. (1996). Stereological analysis of the layered collagen of human intracranial aneurysms. Journal of Microscopy, 183(Pt 2), 170-80. 11. Castro, M. A., Putman, C. M., & Cebral, J. R. (2006). Computational fluid dynamics modeling of intracranial aneurysms: Effects of parent artery segmentation on intra-aneurysmal hemodynamics. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 27(8), 1703-9. 12. Castro, M. A., Putman, C. M., Sheridan, M. J., & Cebral, J. R. (2009). Hemodynamic patterns of anterior communicating artery aneurysms: A possible association with rupture. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 30(2), 297-302. doi:10.3174/ajnr.A1323 13. Cebral, J. R., Castro, M. A., Burgess, J. E., Pergolizzi, R. S., Sheridan, M. J., & Putman, C. M. (2005). Characterization of cerebral aneurysms for assessing risk of rupture by using patient-specific computational hemodynamics models. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 26(10), 2550-9. 14. Cebral, J. R., Mut, F., Raschi, M., Scrivano, E., Ceratto, R., Lylyk, P., & Putman, C. M. (2011). Aneurysm rupture following treatment with flow-diverting stents: Computational hemodynamics analysis of treatment. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 32(1), 27-33. doi:10.3174/ajnr.A2398 15. Cebral, J. R., Mut, F., Weir, J., & Putman, C. M. (2011). Association of hemodynamic characteristics and cerebral aneurysm rupture. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 32(2), 264-70. doi:10.3174/ajnr.A2274 16. Cebral, J. R., Sheridan, M., & Putman, C. M. (2010). Hemodynamics and bleb formation
in
intracranial
aneurysms.
AJNR.
Neuroradiology, 31(2), 304-10. doi:10.3174/ajnr.A1819
96
American
Journal
of
17. Chatzizisis, Y. S., Coskun, A. U., Jonas, M., Edelman, E. R., Feldman, C. L., & Stone, P. H. (2007). Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: Molecular, cellular, and vascular behavior. Journal of the American College of Cardiology, 49(25), 237993. doi:10.1016/j.jacc.2007.02.059 18. Chien, A., Castro, M. A., Tateshima, S., Sayre, J., Cebral, J., & Viñuela, F. (2009a). Quantitative hemodynamic analysis of brain aneurysms at different locations. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 30(8), 1507-12. doi:10.3174/ajnr.A1600 19. Chien, A., Tateshima, S., Sayre, J., Castro, M., Cebral, J., & Viñuela, F. (2009b). Patient-Specific hemodynamic analysis of small internal carotid arteryophthalmic artery aneurysms. Surgical Neurology, 72(5), 444-50; discussion 450. doi:10.1016/j.surneu.2008.12.013 20. Chyatte, D., Bruno, G., Desai, S., & Todor, D. R. (1999). Inflammation and intracranial aneurysms. Neurosurgery, 45(5), 1137. 21. Crawford, T. (1959). Some observations on the pathogenesis and natural history of intracranial aneurysms. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 22, 259-66. 22. Crompton, M. R. (1966). The comparative pathology of cerebral aneurysms. Brain : A Journal of Neurology, 89(4), 789-96. 23. Crompton, M. R. (1967). The natural history of cerebral berry aneurysms. American Heart Journal, 73(4), 567-9. 24. Davies, P. F. (2009). Hemodynamic shear stress and the endothelium in cardiovascular pathophysiology. Nature Clinical Practice. Cardiovascular Medicine, 6(1), 16-26. doi:10.1038/ncpcardio1397 25. Dolan, J. M., Meng, H., Singh, S., Paluch, R., & Kolega, J. (2011). High fluid shear stress and spatial shear stress gradients affect endothelial proliferation, survival, and alignment. Annals of Biomedical Engineering. doi:10.1007/s10439011-0267-8 26. Forbus, W. D. (1930). On the origin of military aneurysms of the superficial cerebral arteries. Bull Johns Hopkins Hosp, 47, 239-284.
97
27. Foutrakis, G. N., Yonas, H., & Sclabassi, R. J. (1999). Saccular aneurysm formation in curved and bifurcating arteries. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 20(7), 1309-17. 28. Frösen, J., Piippo, A., Paetau, A., Kangasniemi, M., Niemelä, M., Hernesniemi, J., & Jääskeläinen, J. (2004). Remodeling of saccular cerebral artery aneurysm wall is associated with rupture: Histological analysis of 24 unruptured and 42 ruptured cases. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 35(10), 2287-93. doi:10.1161/01.STR.0000140636.30204.da 29. Frösen, J., Piippo, A., Paetau, A., Kangasniemi, M., Niemelä, M., Hernesniemi, J., & Jääskeläinen, J. (2006). Growth factor receptor expression and remodeling of saccular cerebral artery aneurysm walls: Implications for biological therapy preventing
rupture.
Neurosurgery,
58(3),
534-41;
discussion
534-41.
doi:10.1227/01.NEU.0000197332.55054.C8 30. Futami, K., Yamashita, J., & Higashi, S. (1998). Do cerebral aneurysms originate at the site of medial defects? Microscopic examinations of experimental aneurysms at the fenestration of the anterior cerebral artery in rats. Surgical Neurology, 50(2), 141-6. 31. Graves, V. B., Strother, C. M., Partington, C. R., & Rappe, A. (1992). Flow dynamics of lateral carotid artery aneurysms and their effects on coils and balloons: An experimental study in dogs. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 13(1), 189-96. 32. Hara, A., Yoshimi, N., & Mori, H. (1998). Evidence for apoptosis in human intracranial aneurysms. Neurological Research, 20(2), 127-30. 33. Hashimoto, N., Handa, H., & Hazama, F. (1978). Experimentally induced cerebral aneurysms in rats.Surgical Neurology, 10(1), 3-8. 34. Hashimoto, N., Handa, H., & Hazama, F. (1979). Experimentally induced cerebral aneurysms in rats: Part II. Surgical Neurology, 11(3), 243-6. 35. Hoi, Y., Gao, L., Tremmel, M., Paluch, R. A., Siddiqui, A. H., Meng, H., & Mocco, J. (2008). In vivo assessment of rapid cerebrovascular morphological adaptation following acute blood flow increase. Journal of Neurosurgery, 109(6), 1141-7. doi:10.3171/JNS.2008.109.12.1141
98
36. Hoi, Y., Meng, H., Woodward, S. H., Bendok, B. R., Hanel, R. A., Guterman, L. R., & Hopkins, L. N. (2004). Effects of arterial geometry on aneurysm growth: Three-Dimensional
computational
fluid
dynamics
study.
Journal
of
Neurosurgery, 101(4), 676-81. doi:10.3171/jns.2004.101.4.0676 37. Hsiai, T. K. (2008). Mechanosignal transduction coupling between endothelial and smooth muscle cells: Role of hemodynamic forces. American Journal of Physiology. Cell Physiology, 294(3), C659. doi:10.1152/ajpcell.90643.2007 38. Inagawa, T., & Hirano, A. (1990). Autopsy study of unruptured incidental intracranial aneurysms. Surgical Neurology, 34(6), 361-5. 39. Ingebrigtsen, T., Morgan, M. K., Faulder, K., Ingebrigtsen, L., Sparr, T., & Schirmer, H. (2004). Bifurcation geometry and the presence of cerebral artery aneurysms.
Journal
of
Neurosurgery,
101(1),
108-13.
doi:10.3171/jns.2004.101.1.0108 40. Isaksen, J. G., Bazilevs, Y., Kvamsdal, T., Zhang, Y., Kaspersen, J. H., Waterloo, K., . . . Ingebrigtsen, T. (2008). Determination of wall tension in cerebral artery aneurysms by numerical simulation. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 39(12), 3172-8. doi:10.1161/STROKEAHA.107.503698 41. Jamous, M. A., Nagahiro, S., Kitazato, K. T., Tamura, T., Aziz, H. A., Shono, M., & Satoh, K. (2007). Endothelial injury and inflammatory response induced by
hemodynamic
changes
preceding
intracranial
aneurysm
formation:
Experimental study in rats. Journal of Neurosurgery, 107(2), 405-11. doi:10.3171/JNS-07/08/0405 42. Jayaraman, T., Berenstein, V., Li, X., Mayer, J., Silane, M., Shin, Y. S., . . . Berenstein, A. (2005). Tumor necrosis factor alpha is a key modulator of inflammation in cerebral aneurysms. Neurosurgery, 57(3), 558-64; discussion 558-64. 43. Jayaraman, T., Paget, A., Shin, Y. S., Li, X., Mayer, J., Chaudhry, H., . . . Berenstein, A. (2008). Tnf-Alpha-Mediated inflammation in cerebral aneurysms: A potential link to growth and rupture. Vascular Health and Risk Management, 4(4), 805-17. 44. Jou, L. D., Lee, D. H., Morsi, H., & Mawad, M. E. (2008). Wall shear stress on ruptured and unruptured intracranial aneurysms at the internal carotid artery.
99
AJNR.
American
Journal
of
Neuroradiology,
29(9),
1761-7.
doi:10.3174/ajnr.A1180 45. Kallmes, D. F., Ding, Y. H., Dai, D., Kadirvel, R., Lewis, D. A., & Cloft, H. J. (2007). A new endoluminal, flow-disrupting device for treatment of saccular aneurysms. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 38(8), 2346-52. doi:10.1161/STROKEAHA.106.479576 46. Kallmes, D. F., Ding, Y. H., Dai, D., Kadirvel, R., Lewis, D. A., & Cloft, H. J. (2009). A second-generation, endoluminal, flow-disrupting device for treatment of saccular aneurysms. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 30(6), 11538. doi:10.3174/ajnr.A1530 47. Kamiya, A., & Togawa, T. (1980). Adaptive regulation of wall shear stress to flow change in the canine carotid artery. The American Journal of Physiology, 239(1), H14-21. 48. Kapoor, K., Singh, B., & Dewan, L. I. (2008). Variations in the configuration of the circle of willis. Anatomical Science International / Japanese Association of Anatomists, 83(2), 96-106. doi:10.1111/j.1447-073X.2007.00216.x 49. Karmonik, C., Yen, C., Grossman, R. G., Klucznik, R., & Benndorf, G. (2009). Intra-Aneurysmal flow patterns and wall shear stresses calculated with computational flow dynamics in an anterior communicating artery aneurysm depend on knowledge of patient-specific inflow rates. Acta Neurochirurgica, 151(5), 479-85; discussion 485. doi:10.1007/s00701-009-0247-z 50. Kataoka, K., Taneda, M., Asai, T., Kinoshita, A., Ito, M., & Kuroda, R. (1999). Structural fragility and inflammatory response of ruptured cerebral aneurysms. A comparative study between ruptured and unruptured cerebral aneurysms. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 30(7), 1396-401. 51. Kayembe, K. N., Sasahara, M., & Hazama, F. (1984). Cerebral aneurysms and variations in the circle of willis. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 15(5), 846-50. 52. Kerber, C. W., & Heilman, C. B. (1983). Flow in experimental berry aneurysms: Method and model. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 4(3), 374-7. 53. Kondo, S., Hashimoto, N., Kikuchi, H., Hazama, F., Nagata, I., & Kataoka, H. (1998). Apoptosis of medial smooth muscle cells in the development of saccular
100
cerebral aneurysms in rats. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 29(1), 181-8; discussion 189. 54. Kondziolka, D., Nixon, B. J., Lasjaunias, P., Tucker, W. S., TerBrugge, K., & Spiegel, S. M. (1988). Cerebral arteriovenous malformations with associated arterial aneurysms: Hemodynamic and therapeutic considerations. The Canadian Journal of Neurological Sciences. Le Journal Canadien Des Sciences Neurologiques, 15(2), 130-4. 55. Krex, D., Schackert, H. K., & Schackert, G. (2001). Genesis of cerebral aneurysms--an update. Acta Neurochirurgica, 143(5), 429-449. 56. Kulcsar, Z., Augsburger, L., Pereira, V. M., Millar, J., Wanke, I., & Rüfenacht, D. A. (2011). Hemodynamic changes in supraclinoid aneurysms after flow diversion treatment with the silk-device: Flow simulation study with clinical follow up 57. . ABC-WIN meeting, val d'isere, france. 58. Kulcsár, Z., Berentei, Z., Marosföi, M., Vajda, J., & Szikora, I. (2010). Thromboembolic complication induced stable occlusion of a ruptured basilar tip aneurysm.
Case
report
and
review
of
the
literature.
Interventional
Neuroradiology : Journal of Peritherapeutic Neuroradiology, Surgical Procedures and Related Neurosciences, 16(1), 83-8. 59. Kulcsár, Z., Houdart, E., Bonafé, A., Parker, G., Millar, J., Goddard, A. J., . . . Rüfenacht, D. A. (2011a). Intra-Aneurysmal thrombosis as a possible cause of delayed aneurysm rupture after flow-diversion treatment. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 32(1), 20-5. doi:10.3174/ajnr.A2370 60. Kulcsár, Z., Ugron, A., Marosfo I, M., Berentei, Z., Paál, G., & Szikora, I. (2011b). Hemodynamics of cerebral aneurysm initiation: The role of wall shear stress and spatial wall shear stress gradient. AJNR. American Journal of Neuroradiology. doi:10.3174/ajnr.A2339 61. LaMack, J. A., & Friedman, M. H. (2007). Individual and combined effects of shear stress magnitude and spatial gradient on endothelial cell gene expression. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology, 293(5), H2853-9. doi:10.1152/ajpheart.00244.2007
101
62. de la Monte, S. M., Moore, G. W., Monk, M. A., & Hutchins, G. M. (1985). Risk factors for the development and rupture of intracranial berry aneurysms. The American Journal of Medicine, 78(6 Pt 1), 957-64. 63. Lasjaunias, P., Piske, R., Terbrugge, K., & Willinsky, R. (1988). Cerebral arteriovenous malformations (C. AVM) and associated arterial aneurysms (AA). Analysis of 101 C. AVM cases, with 37 AA in 23 patients. Acta Neurochirurgica, 91(1-2), 29-36. 64. Lehoux, S., Castier, Y., & Tedgui, A. (2006). Molecular mechanisms of the vascular responses to haemodynamic forces. Journal of Internal Medicine, 259(4), 381-92. doi:10.1111/j.1365-2796.2006.01624.x 65. le Roux, A. A., & Wallace, M. C. (2010). Outcome and cost of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery Clinics of North America, 21(2), 23546. doi:10.1016/j.nec.2009.10.014 66. Linn, F. H., Rinkel, G. J., Algra, A., & van Gijn, J. (1996). Incidence of subarachnoid hemorrhage: Role of region, year, and rate of computed tomography: A meta-analysis. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 27(4), 625-9. 67. Locksley, H. B. (1966a). Natural history of subarachnoid hemorrhage, intracranial aneurysms and arteriovenous malformations. Based on 6368 cases in the
cooperative
study.
Journal
of
Neurosurgery,
25(2),
219-39.
doi:10.3171/jns.1966.25.2.0219 68. Locksley, H. B. (1966b). Natural history of subarachnoid hemorrhage, intracranial
aneurysms
and
arteriovenous
malformations.
Journal
of
Neurosurgery, 25(3), 321-68. doi:10.3171/jns.1966.25.3.0321 69. Lylyk, P., Miranda, C., Ceratto, R., Ferrario, A., Scrivano, E., Luna, H. R., . . . Fiorella, D. (2009). Curative endovascular reconstruction of cerebral aneurysms with the pipeline embolization device: The buenos aires experience. Neurosurgery,
64(4),
632-42;
discussion
642-3;
quiz
N6.
doi:10.1227/01.NEU.0000339109.98070.65 70. Malek, A. M., Alper, S. L., & Izumo, S. (1999). Hemodynamic shear stress and its role in atherosclerosis. JAMA : The Journal of the American Medical Association, 282(21), 2035.
102
71. Masuda, H., Bassiouny, H., Glagov, S., & Zarins, C. K. (1989). Artery wall restructuring in response to increased flow. In Surg forum. 72. Masuda, H., Zhuang, Y. J., Singh, T. M., Kawamura, K., Murakami, M., Zarins, C. K., & Glagov, S. (1999). Adaptive remodeling of internal elastic lamina and endothelial lining during flow-induced arterial enlargement. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 19(10), 2298-307. 73. Matsuda, M., Handa, J., Saito, A., Matsuda, I., & Kamijyo, Y. (1983). Ruptured cerebral aneurysms associated with arterial occlusion. Surgical Neurology, 20(1), 4-12. 74. McCormick, W. F., & Acosta-Rua, G. J. (1970). The size of intracranial saccular aneurysms. An autopsy study. Journal of Neurosurgery, 33(4), 422-7. doi:10.3171/jns.1970.33.4.0422 75. Meng, H., Metaxa, E., Gao, L., Liaw, N., Natarajan, S. K., Swartz, D. D., . . . Mocco, J. (2010a). Progressive aneurysm development following hemodynamic insult. Journal of Neurosurgery. doi:10.3171/2010.9.JNS10368 76. Meng, H., Natarajan, S. K., Gao, L., Ionita, C., Kolega, J., Siddiqui, A. H., & Mocco, J. (2010b). Aneurysmal changes at the basilar terminus in the rabbit elastase aneurysm model. American Journal of Neuroradiology, 31(3), E35. doi:10.3174/ajnr.A2012 77. Meng, H., Swartz, D. D., Wang, Z., Hoi, Y., Kolega, J., Metaxa, E. M., . . . Levy, E. I. (2006). A model system for mapping vascular responses to complex hemodynamics at arterial bifurcations in vivo. Neurosurgery, 59(5), 1094-100; discussion 1100-1. doi:10.1227/01.NEU.0000245599.92322.53 78. Metaxa, E., Meng, H., Kaluvala, S. R., Szymanski, M. P., Paluch, R. A., & Kolega, J. (2008). Nitric oxide-dependent stimulation of endothelial cell proliferation by sustained high flow. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology, 295(2), H736-42. doi:10.1152/ajpheart.01156.2007 79. Metaxa, E., Tremmel, M., Natarajan, S. K., Xiang, J., Paluch, R. A., Mandelbaum, M., . . . Meng, H. (2010). Characterization of critical hemodynamics contributing to aneurysmal remodeling at the basilar terminus in a rabbit model. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 41(8), 1774-82. doi:10.1161/STROKEAHA.110.585992
103
80. Mimata, C., Kitaoka, M., Nagahiro, S., Iyama, K., Hori, H., Yoshioka, H., & Ushio, Y. (1997). Differential distribution and expressions of collagens in the cerebral aneurysmal wall. Acta Neuropathologica, 94(3), 197-206. 81. Monos, E. (2004). Hemodinamika: A vérkeringés biomechanikája. In Hemodinamika: A vérkeringés biomechanikája. Semmelweis Kiadó. 82. Nagata, I., Handa, H., Hashimoto, N., & Hazama, F. (1980). Experimentally induced cerebral aneurysms in rats: Part VI. Hypertension. Surgical Neurology, 14(6), 477-9. 83. Nahed, B. V., Bydon, M., Ozturk, A. K., Bilguvar, K., Bayrakli, F., & Gunel, M. (2007). Genetics of intracranial aneurysms. Neurosurgery, 60(2), 213-25; discussion 225-6. doi:10.1227/01.NEU.0000249270.18698.BB 84. Nakagawa, T., & Hashi, K. (1994). The incidence and treatment of asymptomatic, unruptured cerebral aneurysms. Journal of Neurosurgery, 80(2), 217-23. doi:10.3171/jns.1994.80.2.0217 85. Nelson, P. K., Lylyk, P., Szikora, I., Wetzel, S. G., Wanke, I., & Fiorella, D. (2011). The pipeline embolization device for the intracranial treatment of aneurysms trial. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 32(1), 34-40. doi:10.3174/ajnr.A2421 86. Nixon, A. M., Gunel, M., & Sumpio, B. E. (2010). The critical role of hemodynamics in the development of cerebral vascular disease. Journal of Neurosurgery, 112(6), 1240-53. doi:10.3171/2009.10.JNS09759 87. Paál, G., Ugron, Szikora, I., & Bojtár, I. (2007). Flow in simplified and real models of intracranial aneurysms. International Journal of Heat and Fluid Flow, 28(4), 653-664. 88. Piotin, M., Blanc, R., Spelle, L., Mounayer, C., Piantino, R., Schmidt, P. J., & Moret, J. (2010). Stent-Assisted coiling of intracranial aneurysms: Clinical and angiographic results in 216 consecutive aneurysms. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 41(1), 110-5. doi:10.1161/STROKEAHA.109.558114 89. Ronkainen, A., Hernesniemi, J., & Tromp, G. (1995). Special features of familial intracranial aneurysms: Report of 215 familial aneurysms. Neurosurgery, 37(1), 43-6; discussion 46-7.
104
90. Ronkainen, A., Miettinen, H., Karkola, K., Papinaho, S., Vanninen, R., Puranen, M., & Hernesniemi, J. (1998). Risk of harboring an unruptured intracranial aneurysm. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 29(2), 359-62. 91. Ronkainen, A., Niskanen, M., Piironen, R., & Hernesniemi, J. (1999). Familial subarachnoid hemorrhage. Outcome study. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 30(5), 1099-102. 92. de Rooij, N. K., Linn, F. H., van der Plas, J. A., Algra, A., & Rinkel, G. J. (2007). Incidence of subarachnoid haemorrhage: A systematic review with emphasis on region, age, gender and time trends. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 78(12), 1365-72. doi:10.1136/jnnp.2007.117655 93. Sadasivan, C., Cesar, L., Seong, J., Rakian, A., Hao, Q., Tio, F. O., . . . Lieber, B. B. (2009). An original flow diversion device for the treatment of intracranial aneurysms: Evaluation in the rabbit elastase-induced model. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 40(3), 952-8. doi:10.1161/STROKEAHA.108.533760 94. San Millán Ruíz, D., Yilmaz, H., Dehdashti, A. R., Alimenti, A., de Tribolet, N., & Rüfenacht, D. A. (2006). The perianeurysmal environment: Influence on saccular
aneurysm
shape
and
rupture.
AJNR.
American
Journal
of
Neuroradiology, 27(3), 504-12. 95. Satoh, T., Omi, M., Ohsako, C., Katsumata, A., Yoshimoto, Y., Tsuchimoto, S., . . . Date, I. (2005a). Influence of perianeurysmal environment on the deformation and bleb formation of the unruptured cerebral aneurysm: Assessment with fusion imaging of 3D MR cisternography and 3D MR angiography. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 26(8), 2010-8. 96. Satoh, T., Omi, M., Ohsako, C., Katsumata, A., Yoshimoto, Y., Tsuchimoto, S., . . . Date, I. (2005b). Visualization of aneurysmal contours and perianeurysmal environment with conventional and transparent 3D MR cisternography. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 26(2), 313-8. 97. Schievink, W. I. (1997). Intracranial aneurysms. The New England Journal of Medicine, 336(1), 28-40. doi:10.1056/NEJM199701023360106 98. Schievink, W. I., Schaid, D. J., Michels, V. V., & Piepgras, D. G. (1995). Familial aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A community-based study. Journal of Neurosurgery, 83(3), 426-9. doi:10.3171/jns.1995.83.3.0426
105
99. Schievink, W. I., Schaid, D. J., Rogers, H. M., Piepgras, D. G., & Michels, V. V. (1994). On the inheritance of intracranial aneurysms. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 25(10), 2028-37. 100.Seshaiyer, P., & Humphrey, J. D. (2001). On the potentially protective role of contact constraints on saccular aneurysms. Journal of Biomechanics, 34(5), 60712. 101.Shimogonya, Y., Ishikawa, T., Imai, Y., Matsuki, N., & Yamaguchi, T. (2009). Can temporal fluctuation in spatial wall shear stress gradient initiate a cerebral aneurysm? A proposed novel hemodynamic index, the gradient oscillatory number
(GON).
Journal
of
Biomechanics,
42(4),
550-4.
doi:10.1016/j.jbiomech.2008.10.006 102.Sho, E., Sho, M., Singh, T. M., Nanjo, H., Komatsu, M., Xu, C., . . . Zarins, C. K. (2002). Arterial enlargement in response to high flow requires early expression of matrix metalloproteinases to degrade extracellular matrix. Experimental and Molecular Pathology, 73(2), 142-53. 103.Shojima, M., Nemoto, S., Morita, A., Oshima, M., Watanabe, E., & Saito, N. (2010). Role of shear stress in the blister formation of cerebral aneurysms. Neurosurgery,
67(5),
1268-74;
discussion
1274-5.
doi:10.1227/NEU.0b013e3181f2f442 104.Shojima, M., Oshima, M., Takagi, K., Torii, R., Hayakawa, M., Katada, K., . . . Kirino, T. (2004). Magnitude and role of wall shear stress on cerebral aneurysm: Computational fluid dynamic study of 20 middle cerebral artery aneurysms. Stroke;
A
Journal
of
Cerebral
Circulation,
35(11),
2500-5.
doi:10.1161/01.STR.0000144648.89172.0f 105.Shojima, M., Oshima, M., Takagi, K., Torii, R., Nagata, K., Shirouzu, I., . . . Kirino, T. (2005). Role of the bloodstream impacting force and the local pressure elevation in the rupture of cerebral aneurysms. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 36(9), 1933-8. doi:10.1161/01.STR.0000177877.88925.06 106.Stehbens, W. E. (1963). Histopathology of cerebral aneurysms. Archives of Neurology, 8, 272-85. 107.Steiger, H. J., Aaslid, R., Keller, S., & Reulen, H. J. (1989). Strength, elasticity and viscoelastic properties of cerebral aneurysms. Heart and Vessels, 5(1), 41-6.
106
108.Szikora, I., Berentei, Z., Kulcsar, Z., Marosfoi, M., Vajda, Z. S., Lee, W., . . . Nelson, P. K. (2010). Treatment of intracranial aneurysms by functional reconstruction of the parent artery: The budapest experience with the pipeline embolization device. AJNR. American Journal of Neuroradiology, 31(6), 113947. doi:10.3174/ajnr.A2023 109.Szikora, I., Paal, G., Ugron, A., Nasztanovics, F., Marosfoi, M., Berentei, Z., . . . Nyary, I. (2008). Impact of aneurysmal geometry on intraaneurysmal flow: A computerized
flow
simulation
study.
Neuroradiology,
50(5),
411-21.
doi:10.1007/s00234-007-0350-x 110.Takeuchi, S., & Karino, T. (2009). Flow patterns and distributions of fluid velocity and wall shear stress in the human internal carotid and middle cerebral arteries. Surgical Neurology. doi:10.1016/j.surneu.2009.03.030 111.Tamura, T., Jamous, M. A., Kitazato, K. T., Yagi, K., Tada, Y., Uno, M., & Nagahiro, S. (2009). Endothelial damage due to impaired nitric oxide bioavailability triggers cerebral aneurysm formation in female rats. Journal of Hypertension, 27(6), 1284-92. doi:10.1097/HJH.0b013e328329d1a7 112.Tang, T., Boyle, J. R., Dixon, A. K., & Varty, K. (2005). Inflammatory abdominal aortic aneurysms. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery : The Official Journal of the European Society for Vascular Surgery, 29(4), 353-62. doi:10.1016/j.ejvs.2004.12.009 113.Tateshima, S., Tanishita, K., Omura, H., Sayre, J., Villablanca, J. P., Martin, N., & Vinuela, F. (2008). Intra-Aneurysmal hemodynamics in a large middle cerebral artery aneurysm with wall atherosclerosis. Surgical Neurology, 70(5), 454-62; discussion 462. doi:10.1016/j.surneu.2008.03.035 114.Tulamo, R., Frösen, J., Hernesniemi, J., & Niemelä, M. (2010). Inflammatory changes in the aneurysm wall: A review. Journal of Neurointerventional Surgery. doi:10.1136/jnis.2009.002055 115.Tulamo, R., Frösen, J., Junnikkala, S., Paetau, A., Kangasniemi, M., Peláez, J., . . . Meri, S. (2010). Complement system becomes activated by the classical pathway in intracranial aneurysm walls. Laboratory Investigation; A Journal of Technical
Methods
and
doi:10.1038/labinvest.2009.133
107
Pathology,
90(2),
168-79.
116.Ujiie, H., Tachibana, H., Hiramatsu, O., Hazel, A. L., Matsumoto, T., Ogasawara, Y., . . . Kajiya, F. (1999). Effects of size and shape (aspect ratio) on the hemodynamics of saccular aneurysms: A possible index for surgical treatment of intracranial aneurysms. Neurosurgery, 45(1), 119-29; discussion 129-30. 117.Wang, Z., Kolega, J., Hoi, Y., Gao, L., Swartz, D. D., Levy, E. I., . . . Meng, H. (2009). Molecular alterations associated with aneurysmal remodeling are localized in the high hemodynamic stress region of a created carotid bifurcation. Neurosurgery,
65(1),
169-77;
discussion
177-8.
doi:10.1227/01.NEU.0000343541.85713.01 118.Wermer, M. J., Greebe, P., Algra, A., & Rinkel, G. J. (2005). Incidence of recurrent subarachnoid hemorrhage after clipping for ruptured intracranial aneurysms. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation, 36(11), 2394-9. doi:10.1161/01.STR.0000185686.28035.d2 119.Wermer, M. J., van der Schaaf, I. C., Velthuis, B. K., Algra, A., Buskens, E., Rinkel, G. J., & ASTRA Study Group. (2005). Follow-Up screening after subarachnoid haemorrhage: Frequency and determinants of new aneurysms and enlargement of existing aneurysms. Brain : A Journal of Neurology, 128(Pt 10), 2421-9. doi:10.1093/brain/awh587 120.Westerhof, N., Stergiopulos, N., & Noble, M. I. M. (2005). Snapshots of hemodynamics: An aid for clinical research and graduate education. Springer Verlag. 121.Whittaker, P., Schwab, M. E., & Canham, P. B. (1988). The molecular organization of collagen in saccular aneurysms assessed by polarized light microscopy.Connective Tissue Research, 17(1), 43-54. 122.Wiebers, D. O., Whisnant, J. P., Huston, J., Meissner, I., Brown, R. D., Piepgras, D. G., . . . International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms Investigators. (2003). Unruptured intracranial aneurysms: Natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatment. Lancet, 362(9378), 103-10.
108
123.Yasuno, K., Bilguvar, K., Bijlenga, P., Low, S. K., Krischek, B., Auburger, G., . . . Günel, M. (2010). Genome-Wide association study of intracranial aneurysm identifies three new risk loci. Nature Genetics, 42(5), 420-5. doi:10.1038/ng.563 124.Zempo, N., Kenagy, R. D., Au, Y. P., Bendeck, M., Clowes, M. M., Reidy, M. A., & Clowes, A. W. (1994). Matrix metalloproteinases of vascular wall cells are increased in balloon-injured rat carotid artery. Journal of Vascular Surgery : Official Publication, the Society for Vascular Surgery [And] International Society for Cardiovascular Surgery, North American Chapter, 20(2), 209-17.
109
Saját közlemények jegyzéke Az értekezés témájában megjelent saját publikációk: 1. Kulcsár Z, Ugron A, Marosfoi M, Berentei Z, Paál G, Szikora I.: Hemodynamics of cerebral aneurysm initiation: the role of wall shear stress and spatial wall shear stress gradient. AJNR Am J Neuroradiol. 2011 Mar;32(3):587-94. Epub 2011 Feb 10. 2. Szikora I, Paál G, Ugron Á, Nasztanovics F, Marosfői M, Berentei Zs, Kulcsár Zs, Lee W, Bojtár I, Nyáry I. Impact of aneurysmal geometry on intraaneurysmal flow: a computerized flow simulation study. Neuroradiology. 2008 May;50(5):411-21. 3. Kulcsár Z, Berentei Z, Marosföi M, Vajda J, Szikora I.: Thromboembolic complication induced stable occlusion of a ruptured basilar tip aneurysm. Case report and review of the literature. Interv Neuroradiol. 2010 Mar;16(1):83-8. Epub 2010 Mar 25. Review.
Az értekezéshez nem felhasznált publikációk: 1. Kulcsár Zs. Machovitsch A. Berentei Z. Kolonics L. Osztie E. Szikora I. Martos J. Nyary I. Pitfalls of CT-Angiography in the Diagnosis and Management of Ruptured Intracranial Aneurysms. Rivista di Neuroradiologia. Vol. 16(6)(pp 1139-1144), 2003. 2. Kulcsár Zs, Szikora I, Berentei Zs, Martos J, Nyáry I: Percutan vertebroplastica az oszteoporosisos
kompressziós
csigolyatörések
kezelésében.
Ca
és
Csont
2003;6(2):38-43. 3. Berentei Z. Kulcsár Z. Szikora I. Martos J. Nyary I. Brain AVM Draining into Spinal Epidural Veins: A Rare Cause of Cervical Medullopathy. Rivista di Neuroradiologia. Vol. 16(6)(pp 1272-1274), 2003.
110
4. Szikora I. Berentei Z. Kulcsár Zs. Martos J. Nyary I. Packing Density Following Endovascular Treatment of Intracranial Aneurysms: A Volumetric Analysis Using Three Dimensional Angiography. Rivista di Neuroradiologia. Vol. 16(6)(pp 12311236), 2003. 5. Berentei Z. Kulcsár Zs. Szikora I. Martos J. Nyary I. Three-Dimensional Evaluation of Aneurysm Occlusion Rates Following Endovascular Treatment. Rivista di Neuroradiologia. Vol. 16(6)(pp 1182-1187), 2003. 6. Szikora, P. Seifert, Z. Hanzely, Zs. Kulcsár, Z. Berentei, M. Marosfoi, S. Czirjak, J. Vajda, and I. Nyary. Histopathologic Evaluation of Aneurysms Treated with Guglielmi Detachable Coils or Matrix Detachable Microcoils. AJNR Am J Neuroradiol 2006 27: 283-288. 7. Szikora I, Berentei Z, Kulcsár Zs, Barath K, Berez A, Bose A, Nyary I. Endovascular treatment of intracranial aneurysms with parent vessel reconstruction using balloon and self expandable stents. Acta Neurochir (Wien). 2006 Jul;148(7):711-23; discussion 723. Epub 2006 May 17 8. Bose A, Hartmann M, Henkes H, Liu HM, Teng MM, Szikora I, Berlis A, Reul J, Yu SC, Forsting M, Lui M, Lim W, Sit SP. A novel, self-expanding, nitinol stent in medically refractory intracranial atherosclerotic stenoses: the Wingspan study. Stroke. 2007 May;38(5):1531-7. Coinvestigator. 9. Szikora I, Nelson PK, Berentei Z, Kulcsar Z, Marosfoi M, Berez A.: The potential of flow modification in the treatment of intracranial aneurysms. Interv Neuroradiol. 2008 Sep 1;14 Suppl 1:77-80. Epub 2008 Oct 9. 10. Altrichter S, Kulcsár Zs, Jägersberg M, Federspiel A, Viallon M, Schaller K, Rüfenacht DA, Lövblad KO Arterial spin labeling shows cortical collateral flow in the endovascular treatment of vasospasm after post- traumatic subarachnoid hemorrhage. J Neuroradiol. 2009 Jan 8. [Epub ahead of print] 11. Altrichter S, Kulcsár Zs, Sekoranja L, Rüfenacht D, Viallon M, Lovblad KO. Arterial spin labeling demonstrates early recanalization after stroke. J Neuroradiol. 2008 Dec 2. [Epub ahead of print] 12. Knoepfli AS, Sekoranja L, Bonvin C, Delavelle J, Kulcsár Zs, Rüfenacht D, Yilmaz H, Sztajzel R, Altrichter S, Lövblad KO. Evaluation of perfusion CT and
111
TIBI grade in acute stroke for predicting thrombolysis benefit and clinical outcome. J Neuroradiol. 2008 Dec 3. [Epub ahead of print] 13. Kulcsár Zs, Wanke I, Rüfenacht D. A. Aneurysmen der Hirnarterien – das Blutungsrisiko berechnen. Schweiz Med Forum 2009;9(1–2):22–23 14. Kulcsár Zs, Berentei Z, Marosfoi M, Nyary I, Szikora I. Vertebral artery dissection as an extremely rare cause of spinal epidural hematoma: case report and review of the literature. Acta Neurochir (Wien). 2009 Feb 28. [Epub ahead of print] 15. Szikora I, Berentei Zs, Marosfôi M, Kulcsár Zs, Gubucz I: State of the art neurointerventional treatment of intracranial vascular anomalies. Ideggyogy Sz 2009;62(3–4):106–111. 16. Augsburger L, Reymond P, Fonck E, Kulcsár Zs, Farhat M, Ohta M., Stergiopulos N, A Rüfenacht D. Methodologies to assess blood flow in cerebral aneurysms: Current state of research and perspectives. J Neuroradiol. 2009 May 30. 17. Augsburger L, Farhat M, Reymond P, Fonck E, Kulcsar Z, Stergiopulos N, Rüfenacht DA.Effect of flow diverter porosity on intraaneurysmal blood flow.Klin Neuroradiol. 2009 Aug;19(3):204-14. 18. Zs Kulcsár, Marosfoi M, Berentei Z, Veres R, Nyáry I, Szikora I.Szomszédos csigolyatörések előfordulása percutan vertebroplastica utánOrv Hetil. 2009 Sep 12;150(37):1744-8. 19. Zs Kulcsár, Christophe Bonvin, Vitor M. Pereira, Stephen Altrichter, Hasan Yilmaz, Karl O. Lovblad, Roman Sztajzel, Daniel A. Rüfenacht. PenumbraTM System: A Novel Mechanical Thrombectomy Device for Large Vessel Occlusions in Acute Stroke. AJNR Am J Neuroradiol. 2009 Dec 17. 20. Kulcsár Z, Bonvin C, Lovblad KO, Gory B, Yilmaz H, Sztajzel R, Rufenacht D.: Use of the Enterprise Intracranial Stent for Revascularization of Large Vessel Occlusions in Acute Stroke. Klin Neuroradiol. 2010 Feb 28. [Epub ahead of print] 21. Zs. Kulcsár, G. Szebényi, R. M. Kiss, M. Marosfői, L. Borbás, I Szikora: Effect of percutaneous vertebroplasty on adjacent vertebrae: a preliminary biomechanical study. Biomechanica Hungarica. 22. Zs. Kulcsár, M. Marosfői, Zs. Berentei, I. Szikora: Continuous thrombolysis and repeated thrombectomy with the Penumbra SystemTM in a child with hemorrhagic
112
sinus thrombosis: technical note. Acta Neurochir (Wien), Volume 152, Issue 5 (2010), Page 911. 23. Kulcsár Z, Yilmaz H, Bonvin C, Lovblad KO, Rüfenacht DA.: Multiple Coaxial Catheter System for Reliable Access in Interventional Stroke Therapy., Cardiovasc Intervent Radiol. 2010 Feb 4. [Epub ahead of print] 24. Szikora I, Berentei Z, Kulcsar Zs, Marosfoi M, Vajda Z, Lee W, Berez A, Nelson PK, (2010) Treatment of intracranial aneurysms by functional reconstruction of the parent artery: the Budapest experience with the Pipeline
TM
Embolization
Device.AJNR Am J Neuroradiol. 2010 Jun;31(6):1139-47. Epub 2010 Feb 11.. 25. Turowski B, Macht S, Kulcsár Z, Hänggi D, Stummer W.: Early fatal hemorrhage after endovascular cerebral aneurysm treatment with a flow diverter (SILK-Stent) : Do we need to rethink our concepts? Neuroradiology. 2010 Mar 26. [Epub ahead of print] 26. Vargas MI, Nguyen D, Viallon M, Kulcsár Z, Tessitore E, Rilliet B, Rufenacht D, Lovblad K.: Dynamic MR angiography (MRA) of spinal vascular diseases at 3T. Eur Radiol. 2010 May 16. [Epub ahead of print]. 27. S. Wetzel, Zs. Kulcsar: Cerebrale Aneurysmen: Ätiologie, Epidemiologie und Diagnose. INFO Neurologie & Psychiatrie, 2010, Vol.8 Nr. 2, Page 7-10. 28. I Wanke, Zs. Kulcsar, D Rüfenacht: Behandlung von symptomatischen und asymptomatischen Aneurysmen. INFO Neurologie & Psychiatrie, 2010, Vol.8 Nr. 2, Page 11-13. 29. Zs. Kulcsar, S. Wetzel, L. Augsburger, A. Gruber, I. Wanke, D. Rüfenacht: Effect of flow diversion treatment on very small ruptured aneurysms. Neurosurgery, Neurosurgery. 2010 Sep;67(3):789-93. 30. Zs. Kulcsár, U. Ernemann, S.G. Wetzel, A. Bock, S. Goericke, V. Panagiotopoulos, M. Forsting, D. A. Ruefenacht, I. Wanke: High-profile flow diverter (Silk) implantation in the basilar artery: efficacy in the treatment of aneurysms and the role of the perforators. Stroke. 2010 Aug;41(8):1690-6. 31. Zs. Kulcsár, Zs. Berentei, M. Marosfői, R. Veres, I. Szikora: Rare angioproliferative tumors mimicking aggressive spinal hemangioma with epidural expansion. Ideggy. Szle, közlésre elfogadva
113
32. M. Marosfői, Zs. Kulcsár, Zs. Berentei, I. Szikora: Initial Clinical Experience with Radio-frequency assisted Percutaneous Vertebral Augmentation in the Treatment of Vertebral Compression Fractures. Ideggy. Szle, közlésre elfogadva 33. Zs. Kulcsar et al. Intraaneurysmal thrombosis as a possible cause of delayed aneurysm rupture after flow diversion treatment. AJNR Am J Neuroradiol. 2011 Jan;32(1):20-5. Epub 2010 Nov 11. 34. M. Viallon, S. Altrichter, VM Pereira ,D. Nguyen, L. Sekoranja, A. Federspiel, Z. Kulcsar, R. Sztajzel, R. Ouared, C. Bonvin, J. Pfeuffer, KO. Lövblad. Combined use of Pulsed arterial spin-labeling (PASL) and susceptibility-weighted imaging (SWI) in stroke at 3T. Eur Neurol. 2010;64(5):286-96. Epub 2010 Oct 27. 35. S. Wetzel, Zs. Kulcsár, I. Wanke: Radikulopathien: Bildgebung, minimal-invasive Diagnostik und Therapie. InFo Neurologie & Psychiatrie, 2010; Vol 8. Nr. 6
114
Köszönetnyilvánítás Az elsődleges köszönet szakmai és szellemi mentoromat, Dr. Szikora Istvánt illeti meg, aki elindított a pályán és az elmúlt 10 évben folyamatosan támogatott szakmai és személyes döntéseim meghozatalában, segített céljaim elérésében. A jelen munka és a hozzá kapcsolódó kutatások nem készülhettek volna el a Budapesti Közgazdasági és Műszaki Egyetemen dolgozó mérnökcsapat nélkül, akik hazánkban elsőként vállalták fel az agyi érrendszerben zajló hemodinamikai folyamatok megértésére irányuló technikai kihívások megoldását, mindig nyitottak és készek voltak egy-egy elvetemült orvosszakmai feladvány megfejtésére. Hálásan köszönöm Bojtár Imre professzor úr, Paál György tanár úr, Ugron Ádám és Nasztanovics Ferenc doktoranduszok munkáját. Köszönettel tartozom továbbá az Országos Idegtudományi Intézetben dolgozó közvetlen kollégáimnak, dr. Berentei Zsoltnak és dr. Marosfői Miklósnak, akikkel együtt küzdöttük át magunkat a mindennapok feladatain. Köszönöm továbbá az intervenciós laborban dolgozó röntgen műtősasszinsztenseknek, Máttyus Szilvinek, Buday Katinak, Szeicher Magdolnának, Malik Áginak, Fehér Kingának, hogy pályakezdőként türelmesek voltak hozzám és tanítottak. Szerencsésnek mondhatom magam, hogy olyan személyiségek segítették szakmai tudásom és nézeteim alakulását, mint Nyáry István professzor úr, dr. Vajda János és Czirják Sándor tanár urak. 2007 szeptembere óta Svájcban dolgozom Rüfenacht Daniel professzor úr és Isabel Wanke professzor asszony irányítása alatt, akik mindketten sokat segítettek a szakmai nézeteim tágításában és támogatták nemzetközi pályafutásom alakulását. Köszönöm továbbá Luca Augsburgernek az áramlásdinamikai szimulációk és a hemodinamika területén nyújtott szakmai segítségét. Hálás vagyok szüleimnek és nővéremnek Enikőnek, akik lehetővé tették, hogy orvos váljék belőlem. Köszönöm feleségemnek, Áginak, hogy szeret és munkámat folyamatosan támogatja, és mindig mellettem áll a nehéz pillanatokban, továbbá gyermekeimnek, Farkasnak, Tasnak, Alma Lucának és Hanga Lillának, akik tudtukon kívül ösztönöznek megállás nélkül. A munkát szüleim emlékének ajánlom.
115
