Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur (Tahir, Fatimah, Armunanto)

139 ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTITOKSOPLASMA SENYAWA ANALOG KUINOLON MENGGUNAKAN DESKRIPTOR TEORITIK Quantitative Structure and Activity Relationship Analysis of Quinolones Analogues as Antitoxoplasma using Theoretical Descriptors Iqmal Tahir*, Nur Fitri Fatimah, dan Ria Armunanto Austrian-Indonesian Centre fo Computational Chemistry, Jurusan Kimia Fakultas MIPA, Universitas Gadjah Mada Sekip, Utara, Yogyakarta 55281 *

Contact person. Tel/Fax : 0274-545188. Email:[email protected] ABSTRAK

Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (HKSA) antitoksoplasma dari 24 senyawa analog kuinolon telah dilakukan berdasarkan analisis regresi multilinear. Jenis deskriptor yang digunakan adalah parameter teoritik hasil perhitungan meliputi deskriptor-deskriptor lipofilisitas (log P), sterik (indeks Harary dan indeks Randic), dan elektronik (muatan bersih atom dan selisih energi HOMO-LUMO). Terhadap setiap senyawa ditentukan nilai log P dan indeks sterik, kemudian perhitungan struktur elektronik dilakukan dengan metoda semiempirik AM1 melalui tahapan optimasi geometri. Data aktivitas antitoksoplama (IC50) didapatkan dari literatur dan dinyatakan sebagai nilai log 1/IC50. Analisis MLR dilakukan terhadap data awal yang dipisahkan secara acak menjadi data fitting dan data uji. Persamaan QSAR akhir diperoleh dengan analisis terhadap data total. Hasil penelitian ditunjukkan dengan model persamaan QSAR terpilih yang dipresentasikan dalam persamaan:

log 1 / IC50  83,287  0,522.E - 225,7.qC 4  7,963.qC 5  4,285.qX 8  32,329.qC 9 - 956.q1 172007.q 2 5.

dengan n = 24; r = 0,942; r2 = 0,887; SE = 0,254; Fhit/Ftab = 5,586 Kata Kunci: quinolon, QSAR, antitoksoplasma ABSTRACT Quantitative Structure and Activity Relationship (QSAR) study of 24 quinolones analogues as antitoxoplasma agent have been done based on multilinear regression analysis. The QSAR descriptors that were used i.e. lipophylicity (log P), steric (Harary and Randic indexes) and electronic (atomic net charges, HOMO-LUMO energy band gap) descriptors. Values of log P and steric index of each compound are resulted from calculation. The electronic descriptors are produced by geometry optimization step using AM1 semiempirical calculation. The antitoxoplasma activities as log 1/IC50 were taken from literature. Multilinear regression analysis was worked by separation of the initial data into fitting and testing data by using randomize separation technique. Finally QSAR equation was done to all data. The QSAR model was representated by equation:

log 1 / IC50  83.287  0.522E - 225.7qC 4  7.963qC 5  4.285qX 8  32.329qC 9 -9.56q1 172.007q 2 .5

n = 24; r = 0.942; r2 = 0.887; SE = 0.254; Fcal/Ftab = 5.586 Keywords: kuinolon, QSAR, antitoxoplasma

Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur … (Tahir, Fatimah, Armunanto)

140

PENDAHULUAN

baru untuk mengatasi berbagai jenis

Saat ini perkembangan desain obat

penyakit lainnya, termasuk penyakit akibat

telah mengalami perkembangan pesat

bakteri patogen seperti yang sekarang

dengan

banyak

penerapan

teknologi

kimia

komputasi untuk membantu desain, kajian

terjadi

yakni

penyakit

toksoplasma.

teoritik dan pemodelan secara in silico.

Toksoplasmosis merupakan penyakit

Salah satu aplikasi kimia komputasi dalam

pada

bidang kimia medisinal adalah kajian

disebabkan oleh protozoa Toxoplasma

analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-

gondii (Gerard, 2002). T. gondii diketahui

Aktivitas

dapat

(HKSA)

atau

Quantitative

sel

darah

menginfeksi

dan

limpa

sepertiga

yang

populasi

(QSAR).

dunia melalui pencernaan makanan atau

Kajian ini telah berkembang cukup pesat

minuman yang telah terkontaminasi dari

Structure-Activity

Relationship

a

seperti diuraikan oleh Kubinyi (1997 )

kotoran kucing atau pemanasan daging

diawali dari model QSAR klasik yang

yang

menjabarkan aktivitas biologis sebagai

Egerman, 1998). Terapi untuk penyakit

fungsi dari parameter fisika kimia dan sifat

toksoplasmosis

sterik

pirimetamin dan sulfonamid yang bekerja

(analisis

Hansch,

termodinamika

ekstra),

pendekatan

atau

sebagai

kurang

dengan

matang

(Beazley

adalah

menghambat

dan

kombinasi tetrahidrofolat-

pendekatan struktur molekul (analisis Free

dehidrogenase. Fichera dan Roos (1997)

Wilson). Selanjutnya berkembang metoda

menemukan bahwa beberapa antibiotik

3D QSAR dengan teknik pendekatan

seperti azithromycin dan ciprofloksasin

Comparative Molecular Field Analysis

dapat menghambat replikasi DNA dalam

(COMFA)

apicoplast sehingga mampu menghambat

yang

mempertimbangkan

pendekatan struktur secara tiga dimensi. Analisis dengan

QSAR

dapat

teoritik

dilakukan

itu kini telah tergantikan oleh senyawa

pendekatan

antibiotik lain yang lebih aktif. Beberapa

hasil perhitungan

obat untuk antitoksoplasma baru adalah

menggunakan

deskriptor-deskriptor untuk

pertumbuhan toksoplasma. Namun, obat

menjabarkan

parameter

sebagai

berikut

:

6-fluorokuinolon

yang dikaji dalam hubungannya dengan

(Gozalbez et al., 2000; Anquetin et al.,

aktivitas

deskriptor

2004;

ini

thiosemicarbazida,

teoritik

biologis.

Aplikasi

pada kajian

QSAR

telah

Anquetin

et

2006)

al.,

4-thiazolidinon

dan

berhasil untuk berbagai kajian seperti

1,3,4-thiadiazol (Liesen et al., 2010), 2,4-

telah diulas secara komprehensif oleh

Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidin (Rosowsky

b

Kubinyi (1997 ).

Pemanfaatan kajian

et

al.,

2003);

benzaldehid

QSAR masih sangat bermanfaat untuk

thiosemicarbazon

dikembangkan pada aplikasi desain obat

[(fenilmetilen)hydrazono]-4-oxo-3-fenil-5-

Sains dan Terapan Kimia, Vol.6, No. 2 (Juli 2012), 139-153

dan

4-fenil-3-

asam

2-

141 thiazolidineacetat (de Aquino et al., 2008),

mengetahui pola keterkaitannya antara

asam

aktivitas antitoksoplasma.

2-alkilaminoetil-1,1-bisphosphonat

(Szajnman et al., 2008; Rosso et al., 2011).

Senyawa

kuinolon

dan

Pada penelitian ini akan digunakan tiga buah

parameter,

yaitu

parameter

florokuinolon merupakan obat antibiotik

hidrofobik berupa koefisien partisi (log P),

saat

parameter

ini

banyak

digunakan

antitoksoplasma. senyawa

Mekanisme

ini

penghambatan

sebagai

adalah proses

sintesis

atau

dengan

dan parameter elektronik berupa muatan

DNA

bersih atom dan selisih energi orbital

1999). Pada

molekul HOMO

fluorokuinolon,

kuinolon

aktivitas

dan

dan

LUMO

(Highest

Occupied Molecular Orbital dan Lowest Unoccupied

senyawa

deskriptor

topologi indeks Harary dan indeks Randic,

(Soldati,

topoisomerase

berupa

kerja

dengan cara menginhibisi enzim DNA gyrase

sterik

dihitung

Molecular

dengan

Orbital),

metode

yang

semiempirik

toksoplasma

AM1. Metoda semiempirik AM1 ini telah

diketahui sangat dipengaruhi oleh masing-

berhasil digunakan untuk mempelajari

masing

berbagai

atom

atau

substituen

pada

senyawa

analog

kuinolon

kerangka cincin kuinolon (Peterson, 2001;

dengan cukup akurat (Gupta et al., 2010;

Gozalbez et al., 2000), seperti disajikan

Srivastava et al., 2010). Kajian QSAR

pada Gambar 1. Analisis QSAR senyawa

dengan menggunakan deskriptor teoritik

analog kuinolon ini telah diteliti oleh

hasil perhitungan metoda AM1 ini telah

Llorente et al. (1996) yang menunjukkan

dilakukan oleh Tahir et al. (2005) dan

model

Hadanu

terbaik

untuk

penggunaan

et

al.

(2007).

Dengan

deskriptor topologi yang dilakukan untuk

menggunakan hubungan tersebut, maka

meneliti pengaruh masing-masing atom

aktivitas antitoksoplasma teoritik pada

atau substituen pada kerangka struktur

senyawa analog kuinolon akan dapat

kuinolon

aktivitas

diprediksi. Hubungan kuantitatif antara

antitoksoplasma. Penelitian Khan et al.,

efek elektronik, sterik, dan hidrofobik

(1996)

terhadap dan

menunjukkan

Khan

al.,

(1999)

dengan

di

antara

senyawa analog kuinolon tersebut dikaji

et

bahwa

florokuinolon hanya trovafloksasin dan

berdasarkan

beberapa

Regression.

turunannya

yang

dapat

aktivitas

pendekatan

menghambat pertumbuhan toksoplasma pada konsentrasi mikromolar, sedangkan ciprofloksasin

menunjukkan

antitoksoplasma

kegagalan

pada percobaan in vitro dan in vivo. Kajian QSAR dengan penggunaan deskriptor teoritik masih perlu dikaji lebih lanjut untuk


Multilinear

142 METODOLOGI

indeks Randic dilakukan dengan Tools-

Bahan dan alat

Geometry-Topology

Penelitian

ini

menggunakan

model

molekul struktur analog kuinolon dengan

pada

Analysis

program Marvinview. Perhitungan

deskriptor

elektronik

data sekunder aktivitas antitoksoplasma

diawali

dengan

dari penelitian Gozalbez et al., (2000).

analog

kuinolon

Data ini disajikan pada Tabel 1. Dalam

penggambaran

penelitian

peralatan

kemudian diubah ke dalam bentuk 3D.

komputer dengan prosesor Intel Pentium

Selanjutnya dilakukan optimasi geometri

4 dengan kapasitas 1,5 GHz dan RAM

menggunakan metode semiempirik AM1

128 MB. Adapun perangkat lunak yang

algoritma Polak-Ribiere dengan batas

digunakan adalah software ChemDraw

konvergensi

Ultra

penentuan

ini

10.0

(ChemOffice

menggambar Hyperchem optimasi

digunakan

TM

struktur

2006)

(Tabel dalam

0,001

senyawa

1)

melalui

bentuk

kkal/(Å.mol)

potensial

energi

2D

untuk

minimum

molekul,

dengan cara pembatasan (constrain) pada

versi 7.0 untuk melakukan

sudut torsi. Pemodelan struktur bertujuan

geometri

2D

untuk

pemodelan

semiempirik

AM1,

untuk

mendapatkan

energi

selisih energi HOMO-LUMO, MarvinView

keadaan yang relatif paling stabil. Setelah

(marvinbeans-4_1_13-

optimasi selesai, data disimpan dengan dari

ChemAxon

melakukan

Start

sehingga

dengan

perhitungan muatan atom, log P, dan

windows_with_jre.exe)

minimum

struktur

log

diperoleh

dan

dilakukan

untuk menentukan indeks Harary dan

perhitungan single point dan Stop log

indeks Randic, Microsoft Office Excel

untuk

2003 untuk perhitungan data, dan SPSS

perhitungan dapat dilihat pada

11.5 for Windows untuk analisis statistik.

Deskriptor

mengakhiri

perhitungan.

elektronik

yang

Data file.log.

digunakan

berupa selisih energi HOMO-LUMO dan Prosedur

muatan bersih atom-atom pada cincin

Perhitungan deskriptor senyawa quinolon Koefisien

kuinolon yang terdiri dari 14 atom meliputi atom-atom qN1, qC2, qC3, qC4, qC5, qY6,

partisi

molekul

qC7, qX8, qC9, qC10, qC11, qO1, qO2, dan

dalam satu seri senyawa kuinolon (Tabel

qO3 yang ditampilkan pada gambar 1.

1) ditentukan dengan program Hyperchem

Atom-atom X dan Y dapat berupa atom-

menggunakan

Compute-QSAR

atom karbon atau nitrogen sedangkan

Properties-Log P. Perhitungan struktur

gugus-gugus R1, R5, R6, R7, dan R8 dapat

sterik yang terdiri dari indeks Harary dan

berupa struktur yang sangat bervariasi.

menu

tiap-tiap


143

H R5

O (3)

(5)

R6 (6)

(4)

(10)

Y

O(2) C (11) O

(3)

(1)

(9) (7)

R7

X

N

R8

R1

(1)

(8)

Gambar 1.

(2)

Struktur dasar senyawa kuinolon

Analisis persamaan QSAR

didapat

Analisis korelasi dilakukan untuk

pada

dipisahkan

masing-masing

menjadi

data

stuktur

fitting

(18

mengetahui derajat hubungan linier antara

senyawa) dan data uji (6 senyawa) yang

aktivitas

antitoksoplasma

diambil

senyawa

analog

dengan

seluruh

(log

kuinolon

1/IC50)

(Tabel

deskriptor.

secara

acak

berdasarkan

1)

aktivitasnya, yaitu masing-masing dua

Analisis

senyawa pada aktivitas tinggi, sedang,

korelasi dilakukan dengan metode two-

dan

rendah.

Senyawa-senyawa

tailed dan koefisien korelasi Pearson.

digunakan untuk data fitting

yang

meliputi

Analisis MLR melibatkan dua buah

senyawa nomor 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12,

variabel, yaitu variabel bebas dan variabel

14, 15, 16, 17, 18, 20, 22, 23, dan 24,

tergantung.

berupa

sedangkan senyawa-senyawa uji meliputi

kerangka

senyawa nomor 3, 6, 10, 13, 19, dan 21.

muatan

Variabel

bersih

bebas

atom

pada

struktur induk kuinolon (berjumlah 14

Senyawa

atom) yang dinyatakan dalam Coulomb,

menggunakan metode regresi multilinear

selisih

dengan

energi

HOMO-LUMO

yang

dianalisis

fitting metode

dan

diuji

senyawa

uji

backward

dinyatakan dalam eV, nilai log P, indeks

validitasnya

Harary

menggunakan deskriptor terpilih.

dan

indeks

tergantung

Randic.

berupa

Variabel aktivitas

antitoksoplasma

(log

1/IC50)

masing-masing

senyawa

untuk kuinolon

(berjumlah 24 senyawa). Data seluruh deskriptor yang telah

dengan

statistik

Selanjutnya multilinear menggunakan

analisis

dilakukan total

data

regresi dengan

berdasarkan

deskriptor terpilih untuk untuk persamaan QSAR akhir.


144 Tabel 1. Aktivitas antitoksoplasma dari senyawa analog kuinolon (Gozalbez et al., (2000) No

Senyawa

X

Y

1

Trovafloxacin

N

C

2 3 4

Grepafoxacin Gatifloxacin Moxifloxacin

C C C

C C C

5

Temafloxacin

C

C

6 7 8 9 10 11

Clinafloxacin Acrosoxacin Enoxacin Lomefloxacin Rufloxacin Irloxacin Piromidic Acid Sparfloxacin Flumequin Fleroxacin Oxolinic Acid Norfloxacin Ofloxacin Nalidixic Acid Ciprofloxacin Pefloxacin Pipemidic Acid Levofloxacin Cinoxacin

C C N C C C

C C C C C C

N

N

C C C C C C N C C

C C C C C C C C C

N

N

C C

C N

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

* dihitung dari nilai IC50

R1

R8

2,4--difluorofenil siklopropil H siklopropil -OCH3 siklopropil -OCH3 2,4H difluorofenil siklopropil Cl -CH2CH3 H -CH2CH3 ---CH2CH3 F R1-CH2CH2-S-R8 -CH2CH3 H -CH2CH3

---

siklopropil F R1-CH(CH3)CH2-O-R8 -CH2CH2F F -CH2CH3 H -CH2CH3 H R1-CH(CH3)CH2-O-R8 -CH2CH3 --siklopropil H -CH2CH3 H -CH2CH3

---

R1-CH(CH3)CH2-O-R8 -CH2CH3 H

HASIL DAN PEMBAHASAN

R5

R6

R7

IC50 (mg/L)

log 1/IC50 *

H

F

Azabisikoheksan

0,4

0,39

CH3 H H

F F F

3’-metilpiperazin 3’-metilpiperazin piperidinopyrolidin

2,4 4,1 5,1

-0,38 -0,61 -0,71

H

F

3’-metilpiperazin

11,5

-1,06

H H H H H H

F F F F F F

3’-metilpiperazin 4’-pyridine piperazin 3’-metilpiperazin piperazin pirol

15,0 20,3 20,3 21,2 22,3 22,4

-1,18 -1,31 -1,31 -1,33 -1,35 -1,35

H

F

pirolidin

26,2

-1,42

39,5 40,6 46,8 47,2 48,3 53,6 73,6 79,4 77,7

-1,60 -1,61 -1,67 -1,67 -1,68 -1,73 -1,87 -1,90 -1,89

116,4

-2,07

159,6 200,0

-2,20 -2,30

NH2 H H H H H H H H H H H

F 3’-metilpiperazin F H F 4’-metilpiperazin R6-O-CH2-O-R7 F piperazin F 4’-metilpiperazin F CH3 F piperazin F 4’-metilpiperazin F

piperazin

F 4’-metilpiperazin R6-O-CH2-O-R7

senyawa-senyawa analog kuinolon ini. Senyawa-senyawa

Rekapitulasi dan analisis korelasi deskriptor Data

yang

dimodelkan

dengan variasi ikatan rangkap, cincin aromatis, gugus-gugus fungsional yang

hasil

perhitungan

seluruh

cukup bervariatif serta keberadaan atom

deskriptor meliputi muatan bersih atom 24

halogen

senyawa analog kuinolon, selisih energi

diperhitungkan dengan memberikan hasil

HOMO-LUMO, log P, indeks Harary, dan

yang relatif baik. Dengan demikian hasil

indeks Randic masing-masing ditunjukkan

perhitungan deskriptor muatan atom dan

pada Tabel 2 dan Tabel 3. Perhitungan

energi HOMO/LUMO sebagai deskriptor

mekanika kuantum semi empirik AM1

elektronik

yang digunakan pada penelitian ini relatif

representatif pada kajian QSAR ini.

cukup

baik

untuk

diterapkan

pada


(F

dan

pun

Cl)

semua

diharapkan

dapat

cukup

145 Tabel 2. No senyawa 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Data perhitungan muatan bersih atom 24 senyawa analog kuinolon Muatan bersih atom (Coulomb)

qN1 0,097 0,159 0,141 0,142 0,144 0,149 0,183 0,174 0,176 0,189 0,183 0,181 0,152 0,174 0,182 0,179 0,184 0,180 0,173 0,157 0,181 0,180 0,180 0,156

qC2 0,112 0,115 0,114 0,116 0,128 0,116 0,115 0,116 0,115 0,113 0,116 0,110 0,117 0,115 0,109 0,110 0,113 0,117 0,116 0,119 0,116 0,111 0,117 0,094

qC3 0,329 0,351 0,356 0,360 0,347 0,352 0,352 0,348 0,352 0,344 0,348 0,337 0,353 0,358 0,347 0,347 0,348 0,352 0,351 0,352 0,353 0,337 0,352 0,275

qC4 0,331 0,334 0,329 0,329 0,329 0,329 0,328 0,335 0,328 0,333 0,330

qC5 0,055 0,022 0,092 0,100 0,084 0,086 0,047 0,045 0,098 0,055 0,065

qY6

qC7

qX8 0,159 0,246

0,008

0,044

0,002

0,114

0,038

0,134

0,029

0,040

0,084

0,052

0,019

0,045

0,075

0,035

0,041

0,046

0,046

-0,150

0,012

0,0001

0,129

0,056

0,004

0,007

0,16

0,039

0,101

0,136 0,076 0,170 0,224 0,085 0,337 0,197 0,293

0,348

0,077

-0,237

0,225

0,346

0,167

-0,058

0,064

0,016

0,065

0,117

0,012

0,106

-0,021

0,070

0,025

0,109

0,022

0,122

-0,221

0,055

0,008

0,107

0,032

0,038

-0,233

0,207

0,022

0,122

-0,019

0,077

0,088 0,016 0,177 0,234 0,048 0,189 0,210 0,145 0,285 0,048 0,172

0,328 0,332 0,329 0,332 0,334 0,333 0,333 0,328 0,346 0,334 0,302

0,090 0,063 0,034 0,063 0,073 0,010 0,059 0,083 0,074 0,073 0,032

qC9

0,122

0,081 0,087 0,093 0,152 0,053 0,121 0,104 0,210 0,107 0,078 0,090 0,100 0,113 0,072 0,141 0,110 0,079 0,206 0,072 0,079

qC10 0,191 0,186 0,152 0,146 0,148 0,150 0,166 0,213 0,135 0,184 0,165 0,340 0,224 0,142 0,175 0,176 0,181 0,170 0,219 0,181 0.,151 0,329 0,170 0,185


qC11 0,370 0,373 0,373 0,374 0,372 0,373 0,372 0,372 0,373 0,372 0,372 0,371 0,374 0,373 0,371 0,372 0,372 0,373 0,372 0,373 0,372 0,371 0,373 0,375

qO1 0,341 0,356 0,352 0,354 0,347 0,350 0,353 0,350 0,349 0,353 0,350 0,352 0,350 0,355 0,345 0,353 0,353 0,356 0,351 0,355 0,352 0,350 0,356 0,289

qO2 0,279 0,286 0,285 0,286 0,283 0,284 0,285 0,283 0,283 0,284 0,283 0,285 0,285 0,285 0,285 0,284 0,285 0,285 0,285 0,286 0,284 0,284 0,285 0,281

qO3 0,336 0,362 0,351 0,352 0,344 0,344 0,353 0,351 0,345 0,354 0,347 0,365 0,387 0,351 0,349 0,355 0,354 0,354 0,356 0,355 0,349 0,361 0,354 0,324

146 Tabel 3. Data selisih energi HOMO-LUMO pada 24 senyawa analog kuinolon No senyawa

E HOMO

E LUMO

 (eV)

Log P

1

-9,418

-1,489

7,929

-1,69

126,14

14,56

2

-8,865

-0,760

8,104

-1,28

102,91

12,38

3

-9,098

-0,985

8,113

-2,43

109,35

13,35

4

-8,970

-0,873

8,097

-2,30

121,88

13,99

5

-9,364

-1,277

8,087

-2,56

125,69

14,26

6

-9,179

-1,078

8,101

0,75

97,66

11,88

7

-9,317

-1,127

8,190

-0,66

78,15

10,61

8

-9,163

-1,101

8,062

-0,12

84,25

11,02

9

-9,310

-1,226

8,084

-2,09

96,46

11,85

10

-8,428

-0,945

7,483

-2,71

98,02

11,97

11

-9,281

-1,245

8,035

-1,68

79,32

15,93

12

-9,240

-0,757

8,483

0,93

73,39

10,11

13

-8,685

-1,014

7,671

-3,34

116,19

13,20

14

-9,109

-0,925

8,184

-0,26

66,12

8,99

15

-9,025

-1,046

7,979

-2,32

101,38

12,35

16

-9,090

-0,864

8,226

-1,59

64,81

9,11

17

-9,012

-0,873

8,139

-1,90

84,25

11,02

18

-8,762

-0,833

7,929

-2,64

104,3

12,38

19

-9,396

-0,911

8,485

1,39

53,85

8,04

20

-8,935

-0,778

8,157

-1,85

90,59

11,56

21

-9,227

-0,974

8,253

-1,54

89,27

11,42

22

-9,385

-0,857

8,528

0,04

78,15

10,61

23

-8,762

-0,833

7,929

-2,64

104,3

12,38

24

-9,235

-1,120

8,116

-0,34

64,81

9,11

Indeks Harary

Indeks Randic

Seperti halnya hasil kajian oleh Gupta et

kepolaran senyawa akan mengakibatkan

al. (2010) dan Srivastava et al. (2010)

nilai log P yang semakin kecil relatif

yang menerapkan aplikasi penggunaan

dibandingkan senyawa lain. Indeks Harary

metoda AM1 pada pemodelan struktur

dan

kuinolon dengan hasil yang akurat. Nilai

merepresentasikan keadaan sterik dari

deskriptor lipofilitas yakni log P yang

tiap

dihitung dari software HyperChem juga

seluruh senyawa.

cukup representatif. Nilai log P yang

Selanjutnya

merupakan

ukuran

kepolaran

suatu

indeks

Randic

senyawa

korelasi

dari

yang

dapat

terhitung

untuk

dikaji

keterkaitan

atau

tiap

deskriptor

sebagai

molekul yakni semakin besar nilai log P

variabel bebas khususnya terhadap nilai

maka senyawa akan semakin non polar

log (1/IC50) sebagai variabel tergantung.

(Kubinyi, 1997a). Hal ini pun sesuai

Data

dengan tinjauan keberadaan gugus-gugus

dengan variabel tergantung ditampilkan

fungsional yang berkontribusi terhadap

pada tabel 4.

korelasi


antara

variabel

bebas

147 Tabel 4. Korelasi antara aktivitas biologi dengan deskriptor hidofobik, elektronik, dan sterik *

Deskriptor qN1 qC2 qC3 qC4 qC5 qY6 qC7 qX8 qC9 qC10 qC11 qO1 qO2 qO3 log P E Harary Randic *

Ket:

Nilai korelasi terhadap log 1/IC50 ** 0,710 0,259 -0,206 0,130 -0,079 0,182 -0,237 0,034 0,077 0,149 -0,344 -0,211 0,262 0,058 -0,120 0,179 ** 0,600 * 0,543

korelasi signifikan pada tingkat 0,05 korelasi signifikan pada tingkat 0,01

**

Dari Tabel 4 terlihat bahwa korelasi

masih harus dilakukan untuk melihat

terbesar antara aktivitas dengan muatan

pengaruh antarvariabel tersebut karena

bersih atom (yang ditandai dengan nilai

ukuran korelasi saja tidak cukup untuk

mendekati sebesar

1,000) 0,262.

adalah Namun

pada

qO2

menarik

karena

nilai

berpengaruh terhadap aktivitas.

tersebut masih terlampau kecil, maka

kesimpulan

variabel

yang

Pengkajian variabel berpengaruh lebih

perubahan yang terjadi seandainya ada

lanjut

substitusi gugus pada posisi ini tidak

menggunakan metode regresi multilinier

terlalu

korelasi

untuk mendapatkan sebuah persamaan

dengan

linier

terbesar

besar.

Adapun

antara

nilai

aktivitas

dilakukan

dengan

dengan

melibatkan

analisis

seluruh

deskriptor sterik adalah pada indeks

deskriptor sebagai variabel bebas yang

Randic sebesar

dikaitkan dengan akivitas (log 1/IC50)

0,543.

Nilai

korelasi

aktivitas dengan indeks Harary meskipun

sebagai variabel tergantung.

lebih besar tidak bisa digunakan sebagai

Analisis persamaan QSAR awal

acuan karena nilai dengan tanda dua

Analisis

regresi

multilinier

pada

bintang hanya signifikan pada tingkat

penelitian ini dilakukan dengan metode

0,01.

backward. Analisis dilakukan dengan 18

Untuk

variabel

pengaruh

data fitting dengan menggunakan 18

terhadap nilai log 1/IC50 tidak cukup kuat

deskriptor. Hasil yang diperoleh berupa

karena ukuran korelasi yang tidak begitu

sembilan

besar.

ditampilkan pada Tabel 5.

Namun

lainnya,

demikian,

pengkajian

model


persamaan

yang

148 Tabel 5. No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Data parameter statistik pada 9 model persamaan linier

Deskriptor log P, E, qN1, qC2, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qC10, qC11, qO1, qO2, Harary, Randic log P, E, qN1, qC2, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qC10, qO1, qO2, Harary, Randic log P, E, qN1, qC2, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic log P, E, qN1, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic E, qN1, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic E, qN1, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic E, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic E, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary E, qC4, qC5, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary

Tabel 6. No

r

r

2

Fhit

Ftab

Fhit/Ftab

SE

0,993

0,985

4,137

246,32

0,017

0,332

0,993

0,985

8,825

19,43

0,454

0,235

0,992

0,984

13,223

8,7133

1,518

0,199

0,990

0,981

15,818

5,8933

2,684

0,188

0,989

0,978

18,956

4,68

4,050

0,179

0,986

0,973

19,484

4,03

4,835

0,184

0,984

0,969

21,625

3,64

5,941

0,182

0,977 0,970

0,955 0,942

18,844 18,125

3,39 3,23

5,559 5,611

0,204 0,220

Data PRESSinternal dan PRESSeksternal *

Deskriptor log P, E, qN1, qC2, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, 3 qO2, Harary, Randic log P, E, qN1, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, 4 Harary, Randic E, qN1, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, 5 Randic 6 E, qN1, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic 7 E, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic 8 E, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary 9 E, qC4, qC5, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary * Catatan : Model 1 dan 2 sudah dieliminir

PRESSint

PRESSekst

2.016

11.141

1.372

6.434

1.138

4.532

1.246 1.220 1.192 1.050

3.516 3.878 2.636 1.285

Model yang terpilih berdasarkan nilai-nilai

akhir

r, F, dan SE adalah model 3, 4, 5, 6, 7, 8,

senyawa.

dan 9 yang kemudian dianalisis dengan

pertimbangan bahwa semakin banyak

regresi mulitlinear menggunakan data uji

data akan memberikan hasil yang lebih

dengan

representatif.

melibatkan

harga

PRESS

(predicted residual sums of squares). Hasil yang diperoleh ditunjukkan pada Tabel 6.

Hal

harga

dilakukan

24

dengan

dengan total data terbaik

terpilih,

yaitu

persamaan 9 diujikan dengan 24 seri senyawa analog kuinolon. Analisis MLR

PRESS eksternal sama-sama terkecil,

dilakukan dengan metode enter dengan

yaitu

deskriptor

9.

Model

internal

ini

total

dan

model

PRESS

melibatkan

Perumusan persamaan QSAR Persamaan

Model terbaik yaitu model persamaan dengan

dengan

9

melibatkan

variabel

berpengaruh

pada

deskriptor-deskriptor E, qC4, qC5, qX8,

persamaan terpilih. Data 24 seri senyawa

qC9,

analog

qO1,

qO2,

dan

indeks

Harary.

Selanjutnya deskriptor terpilih tersebut

kuinolon

dengan

variabel

berpengaruh dapat dilihat pada Tabel 7.

digunakan untuk merumuskan persamaan


149 Tabel 7. Data perhitungan deskriptor hidrofobik, sterik, dan elektronik 24 senyawa analog kuinolon dengan parameter variabel berpengaruh No senyawa

Analisis memberikan

log 1/IC50 (pred)

PRESS

1

0,40

0,32

0,0058

2

-0,38

-0,75

0,1374

3

-0,61

-0,62

0,0000

4

-0,71

-0,65

0,0030

5

-1,06

-1,12

0,0046

6

-1,18

-1,36

0,0374

7

-1,31

-1,28

0,0005

8

-1,31

-1,10

0,0425

9

-1,33

-1,53

0,0449

10

-1,35

-1,38

0,0010

11

-1,35

-1,54

0,0385

12

-1,42

-1,97

0,3095

13

-1,60

-1,52

0,0047

14

-1,61

-1,78

0,0309

15

-1,67

-1,91

0,0585

16

-1,67

-1,66

0,0000

17

-1,68

-1,70

0,0005

18

-1,73

-1,92

0,0394

19

-1,87

-1,73

0,0166

20

-1,90

-1,74

0,0248

21

-1,89

-1,77

0,0141

22

-2,07

-1,72

0,1194

23

-2,20

-1,92

0,0757

24

-2,30

-2,31

0,0000

MLR

menggunakan

log 1/IC50 (eksp)

terhadap

deskriptor hasil

yang

total

data

5,586. Grafik korelasi antara aktivitas (log

berpengaruh

1/IC50) prediksi dan eksperimen yang

cukup

ditunjukkan

baik

pada

Gambar

2

juga

dengan nilai koefisien korelasi yang cukup

mempelihatkan slope yang mendekati 1.

tinggi, yaitu 0,942. Hasil ini juga didukung

Ini

oleh nilai-nilai SE yang kecil, yaitu 0,254

dihasilkan mampu memberikan tingkat

serta nilai rasio Fhit/Ftab yang cukup besar,

prediksi yang cukup baik.

berarti

bahwa

persamaan

yang

Dari perhitungan didapatkan persamaan HKSA yang dituliskan pada persamaan berikut.

log 1 / IC 50  83,287  0,522.E - 225,7.qC 4  7,963.qC5  4,285.qX 8  32,329.qC9 - 956.q1 172007.q 2 5. n = 24; r = 0,942; r2 = 0,887; SE = 0,254; Fhit/Ftab = 5,586


150

Gambar 2.

Grafik korelasi antara aktivitas (log 1/IC50) prediksi dan eksperimen pada 24 seri senyawa analog kuinolon. Garis lurus merujuk pada kondisi korelasi jika Aktivitas prediksi = Aktivitas eksperimen.

Tinjauan struktur-aktivitas

energi HOMO-LUMO yang besar memiliki

antitoksoplasma

stabilitas yang yang tinggi. Semakin stabil

Dari persamaan HKSA dapat dilihat bahwa

deskriptor

terhadap

yang

aktivitas

berpengaruh

antitoksoplasma

senyawa obat, maka akan semakin baik aktivitas

obat

tersebut,

karena

reaktivitasnya rendah.

kuinolon adalah selisih energi HOMO-

Gugus-gugus karbonil dan karboksilat

LUMO (E), muatan bersih atom-atom

diketahui berpengaruh dalam hal fiksasi

qC4, qC5, qX8, qC9, qO1, qO2, dan indeks

dan substituen pada R5 berperan sebagai

Harary.

aktivitas antibakteri. Dalam penelitian ini,

Selisih energi HOMO-LUMO penting

muatan atom qC4 yang merupakan atom

stabilitas

karbonil serta muatan atom qO1 dan qO2

berhubungan

yang merupakan atom O pada gugus-

langsung dengan potensial ionisasi dan

gugus karbonil diketahui telah terlibat

sifat

dalam

dalam persamaan HKSA terpilih. Dengan

elektrofil,

demikian perubahan muatan bersih atom-

sedangkan energi LUMO berhubungan

atom tersebut akan berpengaruh terhadap

langsung dengan afinitas elektron dan

aktivitas antitoksoplasma senyawa analog

sifat

kuinolon.

dalam molekul.

penentuan Energi

HOMO

kerentanan

penyerangan

indeks

molekul

terhadap

kerentanan

molekul

dalam

penyerangan terhadap nukleofil (Katritzky

Selain itu muatan atom yang terlibat

et al., 1996). Molekul dengan selisih

lainnya adalah qX8, dengan X adalah


151 atom karbon atau nitrogen. Perubahan

KESIMPULAN

muatan bersih atom qX8 dipengaruhi oleh

Secara

adanya substituen yang bersifat penarik

hubungan

maupun

yang

aktivitas antitoksoplasma 24 senyawa

terikat pada atom tersebut. Keberadaan

analog kuinolon dengan struktur kimia

gugus-gugus

senyawa tersebut. Hal ini telah dibuktikan

penyumbang

elektron

penarik

elektron

akan

kuantitatif yang

cukup

terdapat kuat

satu antara

mengakibatkan muatan bersih atom qX8

dengan menggunakan analisis

QSAR

menjadi lebih elektropositif, sedangkan

berdasarkan

regresi

adanya

multilinear

gugus-gugus

penyumbang

elektron

akan mengakibatkan

bersih

atom

qX8

lebih

hidrofobik (log P), sterik (indeks Harary

menjadi

yang

menggunakan

deskriptor-deskriptor teoritik meliputi efek dan

atom

dengan

muatan

elektronegatif. Muatan

pendekatan

indeks

Randic),

dan

elektronik

berpengaruh

(muatan bersih atom dan selisih energi

lainnya yaitu muatan atom pada posisi 9.

HOMO-LUMO). Persamaan QSAR yang

Pada posisi ini, muatan bersih atom

diperoleh

karbon terutama dipengaruhi oleh dua

digunaan untuk membantu memprediksi

atom yang terikat di posisi 1 dan 8.

nilai aktivitas analog baru dari senyawa

Perubahan muatan bersih atom posisi 9

kuinolon sebelum kemudian dipilih untuk

yang dipengaruhi oleh atom posisi 1

disintesis.

selanjutnya

adalah karena adanya substituen yang terikat pada posisi tersebut. Dengan mengetahui deskriptor yang berpengaruh 1/IC50), prediksi terhadap

terhadap

maka

akan

aktivitas senyawa

aktivitas dapat

(log

dilakukan

antitoksoplasma kuinolon

dengan

mempertimbangkan deskriptor-deskriptor yang berpengaruh tersebut. Pola serupa ini juga diterapkan oleh Llorente et al. (1996), Khan et al. (1999) dan Peterson (2001) untuk analisis QSAR senyawa kuinolon dengan menggunakan deskriptor berbeda

dari

yang

digunakan

pada

penelitian ini.


akan

dapat

152 DAFTAR PUSTAKA Anquetin, G., Greiner, J., Mahmoudi, N., Santillana-Hayat, M., Gozalbes, R., Farhati, K., Derouin, F., Aubry, A., Cambau, E., & Vierling, P., 2006, Design, synthesis and activity against Toxoplasma gondii, Plasmodium spp., and Mycobacterium tuberculosis of new 6fluoroquinolones, Europ. J. Med. Chem., 41, 12, 1478-1493 Anquetin, G., Rouquayrol, M., Mahmoudi, N., Santillana-Hayat, M., Gozalbes, R., Greiner, J., Farhati, K., Derouin, F., Guedj, R., & Vierling, P., 2004, Synthesis of new fluoroquinolones and evaluation of their in vitro activity on Toxoplasma gondii and Plasmodium spp, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 14, 11, 2773-2776 Beazley, D.M., & Egerman, R.S., 1998, Toxoplasmosis Original, Seminars in Perinatology, 22, 4, 332-338 de Aquino, T.M., Liesen, A.P., da Silva, R.E.A., Lima, V.T., Carvalho, C.S., de Faria, A.R., de Araújo, J.M., de Lima, J.G., Alves, A.J., de Melo, E.J.T., & Góes, A.J.S., 2008, Synthesis, anti-Toxoplasma gondii and antimicrobial activities of benzaldehyde 4-phenyl-3thiosemicarbazones and 2[(phenylmethylene)hydrazono]-4-oxo-3phenyl-5-thiazolidineacetic acids, Bioorg. & Med. Chem., 16, 1, 446-456 Fichera, M.E., & Roos, D.S. 1997, A plastid organelle as a drug target in apicomplexan parasites, Nature, 390, 407409. Gerard, J.T., Berdell, R.F., & Christine, C., 2002, Microbiology an introduction media update, 7th Ed., Benjamin Cummings, San Fransisco. Gozalbez, R., Brun-Pascaud, M., GarciaDomenech, R., Galvez, J., Girard, P., Doucet, J., & Derouin, F., 2000, Antitoxoplasma activities of 24 quinolones and fluoroquinolones in vitro: prediction of activity by molecular topology and virtual computational techniques, J. Antimicrob. Agents. Chemother., 10, 44, 2771-2776. Gupta, A.K., Sabarwal, N., Agrawal, Y.P., Prachand, S., & Jain, S., 2010, Insights through AM1 calculations into the

structural requirement of 3,4,6-substituted2-quinolone analogs towards FMS kinase inhibitory activity, Europ. J. Med. Chem.45, 8, 3472-3479 Hadanu R., Matsjeh, S., Jumina, Mustofa, Sholikhah E.N., Wijayanti M.A. & Tahir, I., 2007, Quantitative structure-activity relationship analysis (QSAR) of antimalarial 1,10-phenantrolines derivatives compounds, Indo. J. Chem., 7, 1, 72-77 Katritzky, A.R., Karelson, M., & Lobanov, V.S., 1996, Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies, J. Am. Chem. Soc. 96, 3, 1027 -1044. Khan, A.A., Araujo., F.G. Brighty., K.E. Gootz., T.D. & Remington, J.S., 1999, Anti-Toxoplasma gondii activities and structure-activity relationship of novel fluoroquinolone related to trovafloxacin, J. Antimicrob. Agents. Chemoter., 43, 17831787. Khan, A.A., Slifer., T. Araujo., F.G. & Remington, J.S., 1996, Trovafloxacin is active againts Toxoplasma gondii, J. Antimicrob. Agents. Chemoter., 40, 18551859. Kubinyi, H., 1997a, QSAR and 3D QSAR in drug design Part 1: methodology, Drug Discovery Today, 2, 11, 457-467. Kubinyi, H., 1997b, QSAR and 3D QSAR in drug design Part 2: applications and problems, Drug Discovery Today, 2, 12, 538-546 Liesen, A.P., de Aquino, T.M., Carvalho, C.S., Lima, V.T., de Araújo, J.M., de Lima, J.G., de Faria, A.R., de Melo, E.T., Alves, A.J., Alves, E.W., Alves, A.Q., & Góes, A.J.S., 2010, Synthesis and evaluation of anti-Toxoplasma gondii and antimicrobial activities of thiosemicarbazides, 4thiazolidinones and 1,3,4-thiadiazoles, Europ. J. Med. Chem., 45, 9, 3685-3691 Llorente, B., Leclerc, F., & Cedergren, R., 1996, Using SAR and QSAR analysis to model the activity and structure of the quinolone—DNA complex, Bioorg. & Med. Chem., 4, 1, 61-71 Peterson, L.R., 2001, Quinolone molecular structure-activity relationships:


153 what we have learned about improving antimicrobial activity, Clinical Infectious Diseases, 33, (Suppl 3), S180–6 Rosowsky, A., Chen, H., Fu, H., & Queener, S.F., 2003, Synthesis of new 2,4-diaminopyrido[2,3-d]pyrimidine and 2,4-diaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine inhibitors of pneumocystis carinii, toxoplasma gondii, and mycobacterium avium dihydrofolate reductase, Bioorg. & Med. Chem., 11, 1, 59-67 Rosso, V.S., Szajnman, S.H., Malayil, L., Galizzi, M., Moreno, S.N.J., Docampo, R., & Rodriguez, J.B., 2011, Synthesis and biological evaluation of new 2alkylaminoethyl-1,1-bisphosphonic acids against Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii targeting farnesyl diphosphate synthase, Bioorg. & Med. Chem., 19, 7, 2211-2217 Soldati, D., 1999, The apicoplast as a potential therapeutic target in toxoplasma and other apicomplexan parasites, Parasitol, Today, 15, 5-7.

Srivastava, A.K., Pathak, V.K., Srivastava, A., & Pandey, A., 2010, Molecular modeling of 8-methoxy quinolone analogues by using quantitative structure activity relationship, J. Saudi Chem. Soc., 14, 2, 217-222 Szajnman, S.H., Garcı´a, G.E., Li, Z.H., Jiang, C., Galizzi, M., Bontempi, E.J., Ferella, M., Moreno, S.N.J., Docampo, R., & Rodriguez, J.B., 2008, Synthesis and biological evaluation of 2-alkylaminoethyl1,1-bisphosphonic acids against Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii targeting farnesyl diphosphate synthase, Bioorg. & Med. Chem., 16, 6, 3283-3290 Tahir, I., Mudasir, Yulistia, I., & Mustofa, 2005, Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas senyawa turunan vinkadifformina sebagai senyawa antiplasmodial strain sensitif khlorokuin, Indo. J. Chem., 5 (3), 255-260


Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur (Tahir, Fatimah, Armunanto)

Recommend Documents