ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
A ramipril/amlodipin fix kombinációs kezelés előnyei Mikor válasszuk a kombinációt? Simonyi Gábor dr. Szent Imre Egyetemi Oktatókórház, Anyagcsere Központ, Budapest
A hypertonia hazánkban is az egyik leggyakoribb krónikus betegség és az egyik legfontosabb cardiovascularis kockázati tényező. A vérnyomás célértékre történő kezelésével jelentősen csökkenthető a coronariabetegség, a stroke, a krónikus vesebetegség kialakulásának a kockázata, illetve a mortalitás. A vérnyomáskontroll különösen a nagy kockázatú betegségekben játszik alapvető szerepet. A hypertonia kezelésében az életmódkezelésen kívül a gyógyszeres terápia játszik meghatározó szerepet. A gyógyszer választásánál fontos, hogy a választott antihipertenzívum-kombináció – igazolt hatása mellett – metabolikusan semleges legyen és cardiovascularis protektív hatással is rendelkezzen. A ramipril/amlodipin fix kombináció e szempontoknak megfelel, és mindezeken túlmenően a betegadherencia szempontjából is kedvező. Orv. Hetil., 2013, 154, 1658–1664. Kulcsszavak: hypertonia, terápia, vérnyomáscélérték, ramipril/amlodipin fix kombináció
Advantages of ramipril/amlodipin fixed combination therapy When should we use it? Hypertension is one of the most frequent chronic disease in Hungary and one of the most important cardiovascular risk factor. Treatment of blood pressure to target value lowers significantly the risk of coronary artery disease, stroke and chronic renal disease as well as it decreases mortality. Blood pressure control has a great importance in high risk patients. In addition to life style changes, drug treatment plays an essential role in the management of hypertensive patients. The complexity of drug regimen, characteristics of drug class, age and gender are all exert impacts on patient adherence. Antihypertensive drugs should preferably have metabolically neutral properties and cardiovascular protective effects. Ramipril/amlodipine fixed combination meets these criteria and adherence of patients is favorable. Keywords: hypertension, therapy, blood pressure target, ramipril/amlodipine fixed combination Simonyi, G. (2013). [Advantages of ramipril/amlodipin fixed combination therapy. When should we use it?]. Orv. Hetil., 154 (42), 1658–1664. (Beérkezett: 2013. augusztus 15.; elfogadva: 2013. szeptember 5.)
Rövidítések ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension; ACE = angiotenzinkonvertáló enzim; ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; ARB = angiotenzin-1-receptor-blokkoló; ASCOT–BPLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm; ATAR = assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril; CAMELOT = Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis; CAPE = Circadian Anti-ischemia Program in DOI: 10.1556/OH.2013.29715
Europe; CCB = kalciumcsatorna-blokkoló; EUROASPIRE = European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events; HCT = hidroklorotiazid; HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation; HOT = Hypertension Optimal Treatment; NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey; NORMALISE = Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation; PACE = Pennsylvania’s Pharmaceutical Assistance Contract for the Elderly; PREVENT = Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial; RAAS = renin-angiotenzin-aldoszteron rend-
1658
2013
■
154. évfolyam, 42. szám
■
1658–1664.
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y szer; RAMONA = A Ramipril és Amlodipin kombináció vérnyomáscsökkentő hatékonyságának Monitorozása és beavatkozással Nem járó Adatgyűjtése; SI = smoothless index; SystEur = Systolic Hypertension in Europe; STAR = Study of Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resistance; UKPDS = UK Prospective Diabetes Study; T/P = through to peak ratio; VALUE = The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation; VCAM-1 = vascularis sejtadhéziós molekula-1
A hypertonia a leggyakoribb megbetegedés a világon és ez az egyik leggyakoribb oka az orvos–beteg találkozásoknak Európában és az Egyesült Államokban [1, 2]. A cardiovascularis betegségek világszerte és hazánkban is vezető haláloki tényezők. Hazánkban a cardiovascularis betegségek 55,2%-os részaránnyal az első helyen állnak a mortalitási statisztikákban [3]. A hypertonia az egyik legfontosabb cardiovascularis kockázati tényező, ugyanakkor az esetek túlnyomó többségében igen jól kezelhető. Az Egyesült Államokban a hypertoniások 70%-a ismert, és ezek több mint 80%-a valamilyen antihipertenzív kezelésben is részesül, azonban a kezelt betegek csak mintegy felében (47,8%) érik el a célvérnyomást [4, 5, 6]. Hazánkban is népbetegséggé vált a hypertonia, mivel a felnőtt lakosság mintegy 50%-át érinti. Az EUROASPIRE III adatai szerint hazánkban a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülők 45,9%-ának van célértéken a vérnyomása [7]. Az elmúlt években befejezett vizsgálatok eredményei, valamint a Magyar Hypertonia Regiszter adatai arra utalnak, hogy hazánkban a betegek közel 50%-a nem éri el a célvérnyomást. A hypertoniás betegek számos más cardiovascularis kockázati tényezővel is rendelkezhetnek. Ezek közül leggyakoribb az elhízás, a szénhidrát-anyagcsere zavarai, a dyslipidaemia és a balkamra-hypertrophia. Figyelemre méltó az is, hogy a hypertoniás betegek több mint felében kettőnél több egyéb cardiovascularis kockázati tényező is megtalálható. Mindezek arra hívják fel a figyelmet, hogy a hypertoniás betegek nagy része jelentős cardiovascularis többletkockázattal rendelkezhet [8]. A nemzetközi adatokat támasztja alá a Magyar Hypertonia Regiszter, mivel a magas vérnyomásban szenvedő betegek 33%-ában észleltek 2-es típusú cukorbetegséget, 62%-ában magas koleszterinszintet és 40–60%-ában hasi típusú elhízást [9].
A vérnyomáscsökkentés előnyei A hypertonia kezelése jelentősen csökkenti a cardiovascularis mortalitást és morbiditást. A HOT vizsgálatban (Hypertension Optimal Treatment) már kismértékű, 4/4 Hgmm-es vérnyomáscsökkenés a cardiovascularis kockázat jelentős mérséklődését eredményezte, mivel 43%-kal csökkent a mortalitás, 30%-kal a stroke és 38%-kal a cardiovascularis események előfordulása [10]. A SystEur (Systolic Hypertension in Europe) vizsgálatORVOSI HETILAP
ban [11] ennél kissé nagyobb mértékű vérnyomáscsökkentés (8/3 Hgmm) a mortalitást 64%-kal, a stroke előfordulását 89%-kal, míg a kardiális események gyakoriságát 58%-kal mérsékelte. Az UKPDS vizsgálatban a 2-es típusú cukorbetegek körében a szoros és a kevésbé szoros vérnyomáskontroll hatásait is vizsgálták a betegek 8,4 éves követése során. Szoros vérnyomáskontroll esetén 144/82 Hgmm, míg a másik csoportban lévőknél 154/87 Hgmm (p<0,0001) vérnyomást értek el. A szoros vérnyomáskontroll 24%-kal csökkentette a diabeteshez kapcsolódó végpontokat, 32%-kal a cukorbetegséggel összefüggő halálozást, 37%-kal a microvascularis végpontokat és 44%-kal a stroke gyakoriságát. Ugyanakkor azt is megállapították, hogy a szoros vérnyomáskontrollhoz a betegek körülbelül egyharmadának három vagy több gyógyszerre volt szüksége [12].
Vérnyomáscsökkentés és cardiovascularis védelem ramiprillel A ramiprillel végzett HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) vizsgálatban [13] 9297 nagy cardiovascularis kockázatú beteget (ebből 3577 cukorbeteget) randomizáltak 10 mg ramipril és placebo adására. Az elsődleges végpontok a myocardialis infarctus, a stroke vagy a cardiovascularis halál voltak. A betegek 4,5 éves követése során az összesített elsődleges cardiovascularis végpontok gyakorisága – a placebóhoz képest szignifikánsan – 22%-kal csökkent. A vizsgálat során a cardiovascularis események jóval nagyobb mértékben csökkentek, mint azt a vérnyomáscsökkenésből előre lehetett volna jelezni, mivel a myocardialis infarctus gyakorisága 5% helyett 20%-kal, míg a stroke-é 13% helyett 32%-kal mérséklődött. A kettő közötti különbség a ramipril direkt preventív hatásának volt tulajdonítható. A HOPE vizsgálatba bevont cukorbetegekben (MICRO-HOPE) a cardiovascularis események kockázatcsökkenése még kifejezettebbnek bizonyult, mivel az összesített elsődleges cardiovascularis végpontok 25%-kal mérséklődtek [14]. Ezen belül a myocardialis infarctus 22%-kal, míg a stroke 33%-kal csökkent. A cukorbetegekben a microvascularis szövődmények gyakorisága is jelentősen mérséklődött. A nephropathia 24%-kal ritkábban fordult elő, míg a lézerkezelést igénylő retinopathia gyakorisága 22%-kal esett. A kombinált microvascularis események (nephropathia, dialízis, lézerkezelés) 16%-kal kisebb arányban jelentkeztek.
Amlodipin Az amlodipin volt az első második generációs dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkoló (CCB), és kijelenthető, hogy jelenleg a világon, így hazánkban is, a legnépszerűbb és legnagyobb forgalmú ebben a hatástani csoportban. Az amlodipin 6–12 óra múlva éri el a plazma-csúcskoncentrációját, azonban hosszú felezési
1659
2013 ■ 154. évfolyam, 42. szám
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
ideje (35–48 óra) miatt tartós adagolásakor magas plazmaszint észlelhető. Az ALLHAT vizsgálatban az amlodipin, a diuretikumokhoz és az ACE-gátlókhoz hasonlóan, kedvező hatást gyakorolt a kemény végpontokra (halálos és nem halálos coronariabetegség), és míg a szívelégtelenség száma nőtt, addig az új keletű diabetes gyakorisága csökkent [15]. A VALUE vizsgálatban pedig az amlodipin a valsartanhoz hasonló kedvező hatásokat fejtett ki [16] nagy cardiovascularis kockázatú betegekben. A harmadik megavizsgálatban (ASCOT–BP Lowering Arm) az amlodipin perindoprillel kombinálva lényegesen kedvezőbb volt, mint a hagyományosnak mondott bétablokkoló és diuretikum kombináció. Az ACE-gátló és amlodipin kombináció alkalmazása során az összes cardiovascularis esemény csökkent, beleértve a szívelégtelenséget és az új keletű diabetes mellitust, valamint az összmortalitás is csökkent, amelyek miatt előbb be is fejezték a vizsgálatot [17]. A CAMELOT vizsgálatban [18] kétéves amlodipinkezelés angiográfiával igazolt coronariabetegekben az enalaprilhoz hasonló vérnyomáscsökkentő hatása mellett 31%-kal jobban csökkentette a cardiovascularis eseményeket, továbbá a placebóhoz képest az amlodipincsoportban szignifikánsan csökkent a primer végpontok (cardiovascularis események) gyakorisága. Bár az atheromalumen nem változott szignifikánsan, de az atheromavolumen csökkent az amlodipincsoportban (NORMALISE alvizsgálat), míg az enalapril ezt nem befolyásolta [19]. A PREVENT vizsgálatban az amlodipin igazolt coronariabetegekben három év alatt a placebóhoz képest nem hozott különbséget a coronariabetegség progreszszióját illetően, ugyanakkor az amlodipin szignifikánsan kedvezőbbnek bizonyult az intima-media falvastagság csökkentésében. (A placebocsoportban 0,033 mm növekedés jelentkezett, míg az amlodipincsoportban 0,0126 mm csökkenés alakult ki, p = 0,007.) Az összes mortalitásban vagy a major cardiovascularis eseményekben nem volt különbség, azonban az amlodipincsoportban kevesebb instabil AP és coronariarevascularisatiót igénylő beteg volt [20].
Egyenletes vérnyomáscsökkentő hatás A 24 órás, egyenletes vérnyomáskontroll meghatározó a cardiovascularis események és a célszervkárosodások megelőzésében, ezért a vérnyomáscsökkentő kiválasztásánál ezt a tulajdonságot is fegyelembe kell venni. A 24 órás hatás egyik fontos paramétere a maradék/csúcshatás arány (T/P), azonban ez csak egy rövid intervallumot jellemez és nagyfokú a variabilitása is. E hiányosságokat küszöböli ki az SI (smoothless index), amely – a T/P-vel szemben – egy igen jól reprodukálható paraméter és a 24 órás vérnyomáscsökkentést is jobban jellemzi. Az SI értékének nagysága jól tükrözi az erőteljes és a tartós vérnyomáscsökkenést. A magas SI-vel rendelkező vérnyomáscsökkentők kedvezőbbek a célszervvédelemben és a cardiovascularis szövődmények 2013 ■ 154. évfolyam, 42. szám
megelőzésében. Tizenegy korábbi prospektív, randomizált, kontrollált ABPM-mel végzett vizsgálat metaanalízisében értékelték számos vérnyomáscsökkentő SIértékét [21]. Az értékelésbe bevont vizsgálatokban enyhe és középsúlyos hypertoniában ARB (telmisartan, losartan és valsartan), ramipril- és amlodipinterápiát alkalmaztak, illetve részben ezek hidroklorotiaziddal történt kombinációit adták. A szisztolés és a diasztolés vérnyomás-monitorozás során kapott SI az 5 mg amlodipint szedők esetében a telmisartanhoz hasonlóan alakult. Az amlodipin szintén a telmisartanhoz hasonlóan hosszú hatástartamú (felezési ideje 30–50 óra és a maradék-csúcs aránya közel 100%), ugyanakkor vérnyomáscsökkentő hatása is kifejezett, és ezek állnak az amlodipin magas SI-értéke hátterében.
Anyagcsereszempontok Diabetes mellitusban, metabolikus szindrómában és elhízásban igen gyakori az atherogen dyslipidaemia, ezért az antihipertenzív terápia alkalmazásakor figyelembe kell venni, hogy az egyes antihipertenzívumok milyen hatást gyakorolnak a lipidanyagcserére. Jól ismert, hogy a thiazidok kis adagban lényegében nem befolyásolják a lipidszinteket, azonban közepes és nagyobb adagban már emelik az összes koleszterin- és az LDL-koleszterin-, továbbá a trigliceridszintet, a HDL-koleszterinszintet általában nem befolyásolják. Diabeteses betegben figyelemre méltó mellékhatásuk, hogy rontják a glükóztoleranciát, hyperurikaemiát okozhatnak és csökkentik a káliumszintet. Férfiakban erectilis diszfunkciót kiváltó hatásuk sem érdektelen [22]. A béta-blokkolók (kivéve a nevibolol és carvedilol) dyslipidaemiát okozhatnak (a trigliceridszintet 15–30%-kal emelhetik, a HDL-koleszterin-szintet 6–8%-kal csökkenthetik), ugyanakkor fokozzák az inzulinrezisztenciát, és diabetes mellitusban elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit. Ebben a vonatkozásban nincs különbség, hogy egy adott bétablokkoló kardioszelektív-e vagy sem. Ezzel szemben az intrinsic sympathomimeticus aktivitással (ISA) rendelkező béta-blokkolók lényegében nem befolyásolják a lipidszinteket [23]. Az alfa-1-adrenerg blokkolók és az alfa-2-adrenerg agonisták enyhén csökkentik az LDLkoleszterin-szintet [24]. A centrális hatású imidazolin-1agonista rilmenidin kedvezően hat a lipidanyagcserére, az összkoleszterint, az LDL-koleszterint és a trigliceridet csökkenti, míg a HDL-koleszterin-szintet emeli [25]. Az ACE-gátlók és a kalciumcsatorna-blokkolók a lipidanyagcsere szempontjából neutrálisan viselkednek.
ACE-gátló és kalciumcsatorna-blokkoló kombináció hypertoniában Az ACE-gátló és a kalciumcsatorna-blokkoló (CCB) kombinációkat évek óta sikerrel alkalmazzák az antihipertenzív terápiában. Számos placebokontrollált vizsgálatban igazolták az ACE-gátlók és a CCB-k jótékony
1660
ORVOSI HETILAP
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
hatásait a cardio- és a cerebrovascularis események és halálozás megelőzése szempontjából [26]. Ezzel a kombinációval egyidejűleg befolyásolhatjuk a RAAS-t és a fokozott vascularis rezisztenciát. A CCB-k vasodilatator hatása mellett enyhe diuretikus hatással is rendelkeznek, amely a szimpatikus idegrendszert, illetve a RAAS aktivitását egyaránt fokozzák. Az ACE-gátlók ugyanakkor ezeket a hatásokat gátolják és így egészíthetik ki egymást. Az ACE-gátlók csökkentik a dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók által okozott lábszároedemát, ugyanakkor mindkettő mentes a metabolikus és a központi idegrendszeri melléhatásoktól [17, 27].
ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók egyéb hatásai A STAR vizsgálatban 240, csökkent glükóztoleranciában szenvedő hypertoniás betegben az ACE-gátló/CCB fix kombináció során szignifikánsan kevesebb diabetes alakult ki egy év elteltével, mint a losartan/HCT kombináció alkalmazásával [28]. A STAR-LET vizsgálatban a STAR vizsgálatban korábban losartan/HCT-re randomizált betegek antihipertenzív terápiáját ACE-gátló/ CCB kombinációra váltották hat hónapos időtartamra. A vizsgálat végére az újonnan kialakult cukorbetegség a betegek felében visszafejlődött. Az előbbi vizsgálatok tanulsága az volt, hogy a RAAS-gátló mellé adott hydrochlorothiazid diuretikum diabetogén hatását még egy RAAS-gátló sem tudta ellensúlyozni [29].
Gyulladáscsökkentő hatás Mind az ACE-gátlók, mind a CCB-k antiinflammatorikus hatásúak és számos gyulladásos mediátor szintjét csökkentik [30, 31]. Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ischaemiás szívben a benazepril/amlodipin kombináció nagyobb mértékben csökkentette a tumornekrózis-faktor-alfa és az interleukin-6 szintjét, mint a hatóanyagok külön-külön. Ez azt jelentette, hogy az ACE-gátlók és a CCB-blokkolók között szinergizmus alakult ki gyulladáscsökkentő hatásaik vonatkozásában is. Egy másik vizsgálatban az ACE-gátló és CCB fix kombinációja csökkentette a keringő szolúbilis adhéziós molekulákat és nagyobb mértékben csökkentette a transzmembrán glükoproteinekhez tartozó, az atherosclerosis egyik fontos tényezőjének számító VCAM-1- (vascularis sejtadhéziós molekula-1) szintet, mint az ACE-gátló önmagában [32]. Mivel e mediátorok szerepet játszanak diabetesben és hypertoniában a különböző célszervkárosodások kialakulásában [33], ezek szintjének csökkentése preventív hatású lehet.
Az ACCOMPLISH vizsgálat tanulságai Az ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with ORVOSI HETILAP
Systolic Hypertension) vizsgálatba 11 506, nagy kockázatú (46% esetében megelőző cardiovascularis esemény, 13%-nak korábbi stroke és 60% cukorbeteg), idősebb (átlagosan 68 éves), hypertoniás beteget vontak be, akiket benazepril+amlodipin, illetve benazepril + hidroklorothiazid (HCT) csoportokra randomizáltak. A vizsgálatot 36 hónapos követés után meg kellett szakítani, mert olyan nagy különbségek alakultak ki az ACE-gátló+ kalciumcsatorna-blokkoló kombináció javára [34]. Az ACE-gátló + kalciumcsatorna-blokkoló terápia 20%-os major cardiovascularis (cardiovascularis halál és cardiovascularis események összevont végpontjai) kockázatcsökkenést eredményezett az ACE-gátló + HCT terápiában részesülőkhöz képest, miközben a kezelés során elért vérnyomás klinikailag elhanyagolható mértékben különbözött a két csoport között (az átlagos különbség mindössze 0,9/1,1 Hgmm volt az ACE-gátló + kalciumcsatorna-blokkoló ág javára), ezért valószínűleg nem ez volt a két kezelési ág közötti különbség fő oka. A teljes populációhoz hasonlóan szignifikáns cardiovascularis kockázatcsökkenésről számoltak be az ACEgátló + kalciumcsatorna-blokkoló kombinációs kezelésben részesült cukorbetegek alcsoportjában is [35]. Az ACCOMPLISH tanulmány jelentős bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy az ACE-gátló + kalciumcsatornablokkoló kombináció egyértelműen kedvezőbb az ACEgátló + thiazid diuretikum kombinációval szemben. Az ACCOMPLISH vizsgálat azt is igazolta, hogy a kezdeti fix antihipertenzív kombináció igen hatékony a vérnyomáscélértékek eléréséhez.
Ramipril+amlodipin fix kombináció előnyei hypertoniában Az ATAR vizsgálatban [36] a ramipril/amlodipin fix kombináció vérnyomáscsökkentő hatását vizsgálták az amlodipin-monoterápiához képest egy 18 hetes prospektív, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban I. és II. stádiumú hypertoniás betegekben. A kéthetes, placebóval végzett bevonási szakaszt követően 2,5/2,5 mg ramipril/amlodipin fix kombinációt, illetve 2,5 mg amlodipint adtak, majd a dózist a vérnyomáscsökkenés mértékétől függően titrálták fel 5/5, illetve 10/10 mg dózisú ramipril/amlodipinre, illetve 5, illetve 10 mg adagú amlodipinre. A vizsgálatot a 18. héten befejező 222 beteg közül 117 kapott ramipril/amlodipin fix kombinációt (átlagosan 7,6/7,6 mg), míg 105 beteg amlodipin- (átlagosan 7,79 mg) monoterápiát. A 24 órás vérnyomás-monitorozással és a rendelői vérnyomásméréssel a ramipril/amlodipin csoportban értek el nagyobb szisztolés (–20,76 vs. –15,8 Hgmm, ABPM, p = 0,004, illetve –27,51 vs. –22,84 Hgmm rendelői, p = 0,012) vérnyomáscsökkenést. A diasztolés vérnyomás vonatkozásában az ABPM-mel értek el nagyobb vérnyomáscsökkenést (–11,71 vs. –8,61 Hgmm, p = 0,004), míg a rendelőben mért értékek különbsége (16,41 vs. 14,64 Hgmm) statisztikailag nem volt szignifikáns a két vizs-
1661
2013 ■ 154. évfolyam, 42. szám
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y Hgmm 180
szisztolés vérnyomás
157,1
160
* 130,7
140
diasztolés vérnyomás
120 91,2
100
* 79,4
80 60 40 20 0 1. vizit 1. ábra
3. vizit
A szisztolés és a diasztolés vérnyomás változása a ramipril/amlodipin fix kombináció hatására hypertoniásokban a RAMONA vizsgálatban. 1. vizit: alaphelyzet; 3. vizit: 4. hónap *p<0,0001
gálati csoportban (ramipril/amlodipin fix kombináció és amlodipin-monoterápia). Figyelemre méltó, hogy ramipril/amlodipin terápián lévők esetében szignifikánsan (p = 0,011) kevesebb arányban (7,6%) jelentkezett perifériás oedema, mint az amlodipin-monoterápián lévők esetében (18,7%). Az ATAR vizsgálatnál jóval nagyobb esetszámú hazai RAMONA (A Ramipril és Amlodipin kombináció vérnyomáscsökkentő hatékonyságának Monitorozása és beavatkozással Nem járó Adatgyűjtése) vizsgálatban [37] a ramipril és amlodipin – különböző dózisait tartalmazó – fix kombinációinak hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálták olyan – előzetesen már kezelt –hypertoniás betegeknél, akiknél a korábbi kezelés ellenére nem volt célértéken a vérnyomás, és enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniának megfelelő vérnyomásértékekkel rendelkeztek (1. ábra). A nyílt, prospektív vizsgálatban összesen 6423, 18 évesnél idősebb nő és férfi adatait értékelték. A betegek a négy hónapos vizsgálat során három viziten jelentek meg, ahol a ramipril/amlodipin 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 mg-os kombinációjával kezelték őket, illetve szükség esetén megemelték a készítmény adagját. Az eredmények azt igazolták, hogy a kiinduláskor észlelt 157/91 Hgmm-es átlagos vérnyomásérték 26,4/11,8 Hgmm-rel csökkent a vizsgálat végére. A ramipril/amlodipin fix kombinációval a betegek 52,4%-a érte el a célvérnyomást. A cukorbetegek alcsoportjában a ramipril/amlodipin fix kombináció különböző dózisainak alkalmazása még hatékonyabbnak bizonyult, mivel ebben a betegcsoportban a vizsgálat negyedik hónapjára a betegek 69,8%-a érte el a célvérnyomást, szemben a RAMONA vizsgálat összes betegét tartalmazó 52,4%-os eredményével. A vérnyomáscélértékek elérésének igen kedvező aránya még fokozható lett volna, amennyiben a ramipril/amlodipin fix kom2013 ■ 154. évfolyam, 42. szám
binációt a maximális dózisra (10 mg ramipril és 10 mg amlodipin) titrálták volna, mivel a harmadik vizitre a betegek csak mintegy 37,5%-a szedte a maximális dózisban a készítményt [38].
A betegadherencia jelentősége Számos nemzetközi és hazai ajánlás szerint az egymás hatásait kiegészítő kombinációs terápiával lehet a leghatékonyabban elérni a célvérnyomást. A kombinációs terápia során pedig a betegadherencia szempontjából különösen előnyösek a fix kombinációk [39, 40]. A hypertoniás betegek többségében kettő vagy több hatóanyagot kell adni a megfelelő vérnyomáskontroll elérésére. Jól ismert, hogy a tabletták számának növelése csökkenti a betegadherenciát. A két hatóanyagot egy tablettában tartalmazó fix kombinációk – a hatóanyagot két külön tablettában tartalmazó terápiás megoldáshoz képest – viszont 6 és 12 hónap elteltével is jelentős előnynyel járnak a betegadherencia vonatkozásában. A 12. hónapra a fix kombinációk perzisztenciája egy vizsgálatban szignifikánsan (p<0,05), mintegy 20%-kal meghaladta a nem fix kombinációs terápiás ágak eredményeit [41]. Hasonlóan fontos kérdés a tabletták bevételének napi elosztása. Claxton és munkatársai egy metaanalízisben az elektronikus gyógyszeradagolókkal (electronic event monitoring system) végzett betegadherencia-vizsgálatok eredményeit összegezték [42]. Megállapították, hogy a napi dózisok száma fordított összefüggésben volt a betegadherenciával. Napi egyszeri gyógyszerbevétel esetén az adherencia 79%-os, napi kétszeri bevételkor 69%, napi háromszori gyógyszeradagoláskor 65% volt, míg a naponta négyszeri bevétel esetén ez 51%-ra csökkent (p<0,001, minden adagolási séma között). Szignifikáns különbséget találtak a napi egyszeri és a háromszori
1662
ORVOSI HETILAP
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
(p = 0,008), a napi egyszeri és négyszeri (p<0,001) adagolási mód között, azonban nem volt szignifikáns különbség a napi egyszeri és kétszeri, illetve a kétszeri és háromszori bevételi mód között. Kronish és mtsai metaanalízisében a különböző antihipertenzív gyógyszercsoportokkal szembeni betegadherenciát elemezték [43]. A kezelés során alkalmazott gyógyszercsoport szignifikánsan befolyásolta az antihipertenzív kezelés adherenciáját. Az elemzésben két gyógyszercsoporthoz viszonyították az adherenciát, az egyik az angiotenzin1-receptor-blokkolók (ARB-k), míg a másik a diuretikumok csoportja volt. A diuretikumokkal szemben az összes többi vizsgált gyógyszercsoport (ARB, ACE-gátlók, CCB-k, béta-blokkolók) adherenciája jobbnak bizonyult, míg az ARB-k adherenciája jobb volt, mint a többi gyógyszercsoporté. A diuretikumokhoz és a bétablokkolókhoz képest az ARB-k és az ACE-gátlók adherenciáját lényegesen jobbnak találták. Az ACE-gátlók adherenciáját találták a második legjobbnak, megelőzve a CCB-ket, a béta-blokkolókat és a diuretikumokat. Az ARB-k és az ACE-gátlók között adherencia vonatkozásában külön is megvizsgálták azokat a tanulmányokat, amelyekben e gyógyszercsoportok perzisztenciáját vették górcső alá, és arra a megállapításra jutottak, hogy nem volt szignifikáns különbség a két gyógyszercsoport perzisztenciája között.
Következtetések Jól ismert, hogy a hypertonia számos metabolikus eltéréssel járó állapot. A hypertonia kezelése során a célvérnyomás elérésére a legtöbbször kettőnél több készítmény is szükségessé válhat. A kombinációs terápia során a napi egyszer adható és 24 órás hatású, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú fix kombinációs készítményekkel érhető el a legjobb eredmény. A ramipril/ amlodipin fix kombináció metabolikusan semlegesen és kardioprotektíven biztosít hatásos vérnyomáscsökkentést és ezért lehet jó választás az antihipertenzív terápiában.
Irodalom [1] Hosie, J., Wiklund, I.: Managing hypertension in general practice: can we do better? J. Hum. Hypertens., 1995, 9 (Suppl. 2), S15–S18. [2] Berlowitz, D. R., Ash, A. S., Hickey, E. C., et al.: Outcomes of hypertension care. Simple measures are not that simple. Med. Care, 1997, 35, 742–746. [3] Józan, P.: Decreasing cardiovascular mortality, improving life expectancy and onset of a new epidemiologic era in Hungary. [Csökkenő cardiovascularis mortalitás, javuló életkilátások, új epidemiológiai korszak kezdete Magyarországon.] IME, 2009, 4, 21–25. [Hungarian] [4] Papadopoulos, D. P., Papademetriou, V.: Resistant hypertension: diagnosis and management. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 2006, 11, 113–118. ORVOSI HETILAP
[5] Fields, L. E., Burt, V. L., Cutler, J. A., et al.: The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000: a rising tide. Hypertension, 2004, 44, 398–404. [6] Moser, M., Franklin, S. S.: Hypertension management: results of a new national survey for the Hypertension Education Foundation: Harris Interactive. J. Clin. Hypertens., 2007, 9, 316–323. [7] Kotseva, K., Wood, D., De Backer, G., et al., EUROASPIRE Study Group: EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil., 2009, 16, 121–137. [8] Kannel, W. B.: Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am. J. Hypertens., 2000, 13, 3S–10S. [9] Kékes, E.: Combined antihypertensive and antilipidemic treatment in everyday practice. [A kombinált antihypertenzív és antilipid kezelés a mindennapi gyakorlatban.] Hypertonia és Nephrologia, 2009, 13, 3–10. [Hungarian] [10] Hansson, L., Zanchetti, A., Carruthers, S. G., et al., for the HOT Study Group: Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet, 1998, 351, 1755–1762. [11] Tuomilehto, J., Rastenyte, D., Birkenhäger, W. H., et al.: Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N. Engl. J. Med., 1999, 340, 677–684. [12] Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. – UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ, 1998, 317, 703–713. [13] Yusuf, S., Sleight, P., Pogue, J., et al.: Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 2000, 342, 145–153. [14] Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Lancet, 2000, 355, 253–259. [15] The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002, 288, 2981–2997. [16] Julius, S., Kjeldsen, S. E., Weber, M., et al.: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet, 2004, 363, 2022–2031. [17] Dahlöf, B., Sever, P. S., Poulter, N. R., et al., for the ASCOT Investigators: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, 895–906. [18] Nissen, S. E., Tuzcu, E. M., Libby, P., et al.: Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA, 2004, 292, 2217–2225. [19] Brener, S. J., Ivanc, T. B., Poliszczuk, R., et al.: Antihypertensive therapy and regression of coronary artery disease: insights from the Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT) and Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation (NORMALISE) trials. Am. Heart J., 2006, 152, 1059–1063. [20] Pitt, B., Byington, R. P., Furberg, C. D., et al.: Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence
1663
2013 ■ 154. évfolyam, 42. szám
Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation, 2000, 102, 1503–1510. Parati, G., Schumacher, H., Bilo, G., et al.: Evaluating 24-h antihypertensive efficacy by the smoothless index: a meta-analysis of an ambulatory blood pressure monitoring database. J. Hypertens., 2010, 28, 2177–2183. Zillich, A. J., Garg, J., Basu, S., et al.: Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension, 2006, 48, 219–224. Almgren, T., Wilhelmsen, L., Samuelsson, O., et al.: Diabetes in treated hypertension is common and carries a high cardiovascular risk: results from a 28-year follow-up. J. Hypertens., 2007, 25, 1311–1317. Ishimitsu, T., Yagi, S., Sugishita, Y., et al.: Long-term effects of doxazosin, an alpha-1-blocker, on serum lipids in hypertensive patients. Hypertens. Res., 1996, 19, 43–49. De Luca, N., Izzo, R., Fontana, D., et al.: Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patinets with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J. Hypertens., 2000, 18, 1515–1522. Neal, B., MacMahon, S., Chapman, N., et al., Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet, 2000, 356, 1955–1964. Weir, M. R.: Targeting mechanisms of hypertensive vascular disease with dual calcium channel and renin-angiotensin system blockade. J. Hum. Hypertens., 2007, 21, 770–779. Bakris, G., Molitch, M., Hewkin, A., et al.: Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care, 2006, 29, 2592–2597. Bakris, G., Molitch, M., Zhou, Q., et al.: Reversal of diureticassociated impaired glucose tolerance and new-onset diabetes: Results of the STAR-LET Study. J. Cardiometab. Syndr., 2008, 3, 18–25. Gasic, S., Wagner, O. F., Fasching, P., et al.: Fosinopril decreases levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 in borderline hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Am. J. Hypertens., 1999, 12, 217–222. Park, J. K., Fiebeler, A., Muller, D. N., et al.: Lacidipine inhibits adhesion molecule and oxidase expression independent of blood pressure reduction in angiotensin-induced vascular injury. Hypertension, 2002, 39, 685–689. Rubio-Guerra, A. F., Vargas-Robles, H., Vargas-Ayala, G., et al.: The effect of trandolapril and its fixed dose combination with verapamil on circulating adhesion molecules levels in hypertensive patients with type 2 diabetes. Clin. Exp. Hypertens., 2008, 30, 682–688. Rubio-Guerra, A. F., Vargas-Robles, H., Lozano Nuevo, J. J., et al.: Corrrelation between circulating adhesion molecule levels and albuminuria in type-2 diabetic hypertensive patients. Kidney Blood Press. Res., 2009, 32, 106–109.
2013 ■ 154. évfolyam, 42. szám
[34] Jamerson, K., Weber, M. A., Bakris, G. L., et al., the ACCOMPLISH Trial Investigators: Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med., 2008, 359, 2417–2428. [35] Weber, M. A., Bakris, G. L., Jamerson, K., et al.: Cardiovascular events during differing hypertension therapies in patients with diabetes. J. Am. Coll. Cardiol., 2010, 56, 77–85. [36] Miranda, R. D., Mion, D. Jr., Rocha, J. C., et al.: An 18-week, prospective, randomized, double-blind, multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin. Ther., 2008, 30, 1618–1628. [37] Tomcsányi, J.: Monitoring of the blood pressure lowering effectiveness of ramipril-amlodipine fixed combination – a non-interventional trial (RAMONA study). [A ramipril-amlodipin fix kombináció vérnyomáscsökkentő hatásának monitorozása – nem intervenciós vizsgálat (RAMONA vizsgálat).] Hypertonia és Nephrologia, 2013, 17, 34–38. [Hungarian] [38] Simonyi, G.: Monitoring of effectiveness of ramipril-amlodipine fixed combination, a non-interventional trial (Ramona study). Subgroup analysis of diabetic patients. [A ramipril-amlodipin fix kombináció vérnyomáscsökkentő hatásának monitorozása – nem intervenciós vizsgálat (RAMONA vizsgálat). Diabeteses betegek alcsoportjának elemzése.] Metabolizmus, 2013, in press. [Hungarian] [39] Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K., et al.: 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 2013, 34, 2159– 2219. [40] Simonyi, G., Kollár, R.: Significance of patient adherence in cardiovascular therapy. [A beteg-együttműködés jelentősége a cardiovascularis terápiában.] Orv. Hetil., 2013, 154, 883–888. [Hungarian] [41] Dezii, C. M.: A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag. Care, 2000, 9 (Suppl. 9), 2–6. [42] Claxton, A. J., Cramer, J., Pierce, C.: A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin. Ther., 2001, 23, 1296–1310. [43] Kronish, I. M., Woodward, M., Sergie, Z., et al.: Meta-analysis: impact of drug class on adherence to antihypertensives. Circulation, 2011, 123, 1611–1621.
1664
(Simonyi Gábor dr., Budapest, Tétényi út 12–16., 1115 e-mail:
[email protected])
ORVOSI HETILAP
