ALBERT HOFMANN (1906. január 11. - )
Problem Child and / or Wonder Drug? NEMZETKÖZI SZIMPÓZIUM ALBERT HOFMANN 100. SZÜLETÉSNAPJA ALKALMÁBÓL Bázel, 2006. január 13-15.
Ujváry István MTA Kémiai Kutatóközpont Biomolekuláris Kémiai Intézet Előadás az MTA Alkaloidkémiai Munkabizottsága ülésén Balatonfüred, 2006. május 15-16.
Convention Center Basel
Royal Albert Hall
Zürich, 1926
Bázel, 2006
HELVETICA CHIMICA ACTA 12 -637 (1929) 12,, 616 616-637
Molekul ahibridizáció Molekulahibridizáció
- amely megváltoztatta a világot?
O N HO
Ph
N O
N N
O
HN O
O O
N
+
N
O
N N
N
(1938. november) N N H H
N H
dihidroergotamin
nikethamid
(vérnyomáscsökkentő, értágító, migrénellenes)
(Coramin; légzésserkentő, analeptikum)
lysergide (LSD-25) (méhösszehúzó) hallucinogén 1943. április 16.
Albert ássága Albert Hofmann Hofmann szakirodalmi szakirodalmi munk munkássága Chemical Chemical Abstracts Abstracts,, 1927 1927--1981 1981 50 40
Cikk Szabadalom
111 106
30 20 10 0 19271936
19371946
19471956
19571961
19621966
19671971
19721976
19771981
A. észvételével kidolgozott ógyszerek A. Hofmann Hofmann rrészvételével kidolgozott gy gyógyszerek HYDERGINE®
- „dihidroergotoxin” (ergokrisztin-H2 + ergokornin-H2 + α/β-ergokriptin-H2)
DIHYDERGOT®
- dihidroergotamin
METHERGINE®
- metilergometrin
DESERYL®
- methysergide
DELYSID®
- lysergide, LSD-25
VISKEN®
- pindolol
INDOCYBIN®
- pszilocibin
HARMONYL®
- deserpidine
NAVOBAN®
- tropisetron (Stadler, 1982)
trademark) Merck Index 13th Ed vázas anyag,14+1 gy ógyszer ((trademark) Ed,, 2001 2001:: 33 ergolin ergolinvázas gyógyszer
Hofmann ltal felfedezett ált hallucinog ének Hofmann ááltal felfedezett//vizsg vizsgált hallucinogének N N
O
O
N H
HO HO
O P
O O
N
AcO
H
H
O O
LSD NH22 O
N H N
N H
LSA ololiuqui Rivea corymbosa Ipomoea violacea (Wasson; 1960)
CO2Me
pszilocibin
szalvinorin A
(„prodrug”) teonanácatl Psilocybe mexicana varázsgomba (Wasson, Heim; 1958)
Ska Maria Pastora Salvia divinorum látnoki zsálya (Wasson; 1962)
Albert Hofmann (1906 - )
R. Gordon Wasson (1898 - 1986)
Albert ületésnapjára kkészített észített Albert Hofmann Hofmann 100. 100. sz születésnapjára „„LSD-papír” LSD-papír”
There is no scientific study more vital to man than the study of his own brain. Our entire view of the universe depends on it. Francis Crick (1916 -2004) (1916-2004)
David E. Nichols Purdue University West Lafayette, IN & Heffter Research Institute USA
Hallucinog ének agyi Hallucinogének agyi receptorai receptorai
Fenetilaminok -HT2A + 5 -HT2C Fenetilaminok:: 5 5-HT 5-HT Triptaminok Triptaminok::
5 -HT2A + 5 -HT2C + 5 -HT1A 5-HT 5-HT 5-HT
LSD:
5 -HT2A + 5 -HT2C + 5 -HT1A 5-HT 5-HT 5-HT +5 -HT1B + 5 -HT1D + 5 -HT5A + 5 -HT6 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT +5 -HT7 + D1 + D2 + D3 + D4 + alpha2 5-HT
Az -HT2A receptor egy G-proteinhez kapcsolt receptor Az 55-HT 2A receptor egy G-proteinhez kapcsolt receptor
Nichols DE, Sanders-Bush E (2001) Heffter Rev Psychedelic Res 2, 73-79
Az -HT2A receptorhoz dokkolt LSD modellje Az 55-HT 2A receptorhoz dokkolt LSD modellje
Chambers J, Nichols DE (2002) J Comput-Aided Mol Design 16, 511-520
A én hat ásért felel ős 55-HT -HT2A receptor A hallucinog hallucinogén hatásért felelős 2A receptor kapcsolatai kapcsolatai az az agyban agyban Sensory Association Association Sensory Cortex Cortex
5-HT NE
Primary Somatosensory Somatosensory Primary Cortex Cortex Sensory input
TT H H A A LL A A M M U U SS
GLU
DA GLU
Frontal Cortex
LC
R
VTA Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181
A ndszer szerepe A szerotoninerg szerotoninerg re rendszer szerepe
Főbb szabályozó funkciók alvás / ébrenlét érzelmi és szexuális aktivitás agresszivitás, impulzivitás étvágy fájdalom testhőmérséklet vérnyomás Betegségekben hormonháztartás hangulatzavarok szorongás szkizofrénia anorexia nervosa, bulimia migrén epilepszia
N Alkilcsoportok befoly ásolják aa hat ékonyságot N(6) (6)--Alkilcsoportok befolyásolják hatékonyságot
N N
O
R H
N H
R= Relatív hatás LSD-hez viszonyítva (patkányokban)
H 285
185
100
100
75
2
Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181
2,4 -Dimetilazetidin -- eg y úújj dietilamin -bioizoszter 2,4-Dimetilazetidin egy dietilamin-bioizoszter
S
N O
N
H
O
N
S
R
N
EC50, nmol, 5HT2A
45 3,5
R
N
N H
N H
ED50, nmol / kg
O
N
25 8,3
N H
115 7,9
N O
Konformáció kristályban! Konformáció kristályban ! Baker RW et al: Science 178, 614 (1972)
Nichols DE et al: J Med Chem 45, 4344 (2002)
Charles S. Grob UCLA
H árom jellegzetes én-alkaloid hat ástartama Három jellegzetes hallucinog hallucinogén-alkaloid hatástartama
max. 1 óra
DMT*
Pszilocibin
3 - 5 óra „csúcshatás”
LSD
4 - 6 óra „csúcshatás”
0
1
2
3
4
5
6
7
óra
8
9
10
*DMT = N,N-dimetilaminotriptamin (injekció vagy inhalálás)
11
12
13
14
15
Vollenweider F.X. et al (1997) Neuropsychopharmacology 16: 357-372.
Nicholas Sands (Dr. Cook)
Alex Grey: St. Albert and the LSD Revelation Revolution (2006)
Louis Wain (1860 -1939) (1860-1939)
Reynold Nicole csillagjós
Carlo Zumstein sámán
