Akutní lymfoblastická leukémie dospělých (ALL) Prof. MUDr. Petr Cetkovský, Ph.D., MBA
Ústav klinické a experimentální hematologie 1. LF a ÚHKT
ALL • Heterogenní skupina biologicky rozličných jednotek, které se rozdělují dle: • • • • •
morfologických; imunofenotypických; cytogenetických; molekulárně genetických; klinických nálezů.
Historické aspekty • 1948: ALL- první diseminovaná malignita reagující na cytostatickou léčbu (aminopterin); • 60-70 léta: zavedení kombinované chemoterapie, až 50% ALL dětského věku dlouhodobě přežívá; • 80 léta: potvrdilo se, že ALL nemoc, kterou lze vyléčit; • 90. léta: z mnoha provedených studií vyplynulo, že mnohé faktory (stupeň maturace, cytogetické a imunofenotypizační nálezy, odpověď na indukční léčbu, atd) mají zásadní vliv na výběr léčebné strategie a tím i osud nemocných s ALL.
Etiologie a patogeneza • Příčina vzniku (stejně jako u jiných malignit) není zcela objasněna. • Genetické předpoklady? • zvýšený výskyt v některých rodinách; • vyšší incidence u některých kongenitálních chorob (Downův, Bloomsův, Klinefelterův, Wiskott-Aldrichův syndrom, Fanconiho anémie). • Fyzikální (ionizující či neionizující záření) a chemické (benzen) noxy; • působení virů (human T-cell leukemia/lymphoma virus I).
Epidemiologie • Nejvyšší výskyt - věk pod 10 let; • mírný nárůst incidence: nad 50 let věku;
• ALL- 20% leukémií u dospělých; • incidence ALL (ale i některých jiných leukémií) progredovala v letech 1920-1960, četnost výskytu počala stagnovat v 70. letech.
Patofyziologie • ALL-klonální onemocnění, které je následkem získané somatické mutace hematopoetických progenitorů, které získají růstové výhody; • mechanismus neoplastické transformace není podrobně prostudován, jde nejspíše o několik na sebe navazujících kroků; • leukemický klon nejspíše vzniká v kostní dřeni a je hematogenně metastazován; • vymizení zdravé hematopoezy nejčastěji důsledkem akumulace blastů a útlakem normální krvetvorby; • defekt regulace není spojen s maligním postižením pluripotentní kmenové buňky, proto možno vyléčit i bez BSCT.
Klinický obraz II • Nespecifické symptomy vyplývající ze selhávání funkce kostní dřeně (trvající obvykle týdny až vzácně měsíce):
• anémie: slabost, bledost, dušnost, únavnost, nevýkonnost, dušnost, palpitace,poruchy prokrvení (koronární-AP, IM, CNS-TIA, ictus); • krvácivé projevy:důsledek trombocytopenie (petechie, epistaxe, GIT, kterýkoliv orgán). Často při hodnotách 1020 x 109/l (téměř vždy při hodnotách pod 10).
Klinický obraz - II. • Infekce při postižení granulocytární linie: • navzdory leukocytóze nízké hodnoty neutrofilních segmentů; • segmenty vznikající z progenitorů maligního leukemického klonu bývají funkčně abnormální; • narušení povrchu kůže a slizničních membrán; • výsledek: INFEKCE, často systémové: ORL (angína, otitis),kůže (furunkly, karbunkly, jiné abscesy), GIT (enterokolitidy, perianální infekce), plíce (pneumonitidy, bronchitidy), urogenitální trakt (cystitis, kolpitis), sepse (agens: G+, G-, protozoa, viry, houby, multiagens).
Klinický obraz - organomegalie • Hepatomegalie a splenomegalie: časté (na rozdíl od AML) u 25-50%, symptomy: nauzea, dušnost, předčasná sytost, tlak či bolesti v břiše či v levém rameni; • adenomegalie - častější než u AML, typické postižení uzlin v předním mediatinu (T-ALL, až obrovské mediastinální masy); • jakýkoliv extralymfatický orgán: varlata, kůže, plíce, oči, nasofarynx, ledviny, perikard (difúzní či lokální infiltráty tvořené leukemickými blasty).
Klinický obraz- postižení CNS • Leukemická meningitis: infiltrace subarachnoideálních prostor či přímá infiltrace parenchymu mozku či míchy;
• neurologické příznaky v době diagnózy jen vzácně přítomny, často při relapsu; • první příznaky: bolesti hlavy, nauzea, zvracení; • při progresi postižení: parézy hlavových nervů, křeče či poruchy vědomí, edém papily očního nervu.
Klinický obraz - hyperviskozita • Příznaky vyplývající z leukostázy (i více než 100x10 9/l): hypoperfúze vitálně důležitých orgánů, hlavně CNS a plíce;
• podklad: krvácení či ischemie z vaskulární okluse, invaze, disrupce; • chemoterapie u těchto nemocných může vést ke zhoršení stavu (např. funkce plic, ledvin, atd.).
Klinický obraz Syndrom lýzy tumoru (tumor-lysis syndrom-TLS): • Život ohrožující komplikace; • důsledek rozpadu velké masy nádoru; • spojen s abnormalitami hladin elektrolytů (hyperkalemie, hyperfosfatemie, hypokalcemie) a zvýšené hodnoty katabolitů (hyperurikemie, zvýšené hodnoty kreatininu, urey, atd.); • prevence: hyperhydratace (alespoň 150-250 ml/hod), allopurinol 300-600 mg/den, forsírovat diuresu (spíše než furosemid manitol 12.5-25g každých 6 hodin i.v.), podávat NaHCO3 i.v; • Před zahájením „výkonné“ terapie: snížení nálože nádoru, např. leukocytaferéza, atd.
Diagnostika ALL • Pro stanovení dg: nutná přítomnost leukemických buněk v kostní dřeni a/nebo periferní krvi či jiných (včetně extralymfatických) orgánech nebo tkáních; • krevní obraz: anémie, trombocytopenie, leukocytóza (leukocytopenie či normální hodnoty leukocytů vzácně), v diferenciálním rozpočtu- převažují cirkulující blasty; • kostní dřen: hypercelulární s monomorfní infiltrací blasty a významnou redukcí ostatních normálních buněčných elementů; • důležité: morfologické (a cytochemické) vyšetření a především imunofenotypizace, cytogenetika a molekulární genetika.
Klasifikace ALL: FAB • • • • •
Nepoužívaná Lymfoblasty: malé, 10-15um; L1 - malé homogenní lymfoblasty; L2 - větší buňky, pleomorfní velikost; L3 - (5%) leukemická forma Burkitova lymfomu.
• Blasty až v 90% TdT (nukleární enzym terminal deoxynucleotidal transferase)- vzácně u AML, 1% ve zdravé dřeni (nezralé B i T lymfocyty)-nevyskytuje se na zralých lymfocytech, u CLL, hairy-cell leukémie, atd. • Cytochemie: na rozdíl od AML neexistuje lineárně specifický marker (pouze u 50% pozitivní PAS /periodic acid Shiff/označuje inkluse glykogenu).
Imunologická klasifikace ALL • EGIL (European Group for the Immunological Characterization of Leukemias): • B-ALL a T-ALL. • B-ALL: exprese nejméně 2 ze 3 časných B markerů: • CD-19, CD-79a (vyskytuje se v cytoplasmě k membráně nekovalentně vázaných Ig) či CD-22 (během vývoje B buňky se nejdříve vyskytne v cytoplasmě, později na membráně); • dle stupně diferenciace blastů se dělí na 4 kategorie (B I -B IV):
B-ALL CD 19+ a/nebo CD79a+ a/nebo CD 22+ • • • •
B-I (pro-B-ALL) bez dalšího diferenciačního B antigenu; B-II (common B ALL) CD 10+; B- III (pre-B-ALL) cytoplasmatické IgM+; B-IV (mature B-ALL) cytoplasmatické či povrchové kappa či lambda +.
T-ALL • T-ALL je definována jako cytoplasmatická či membránová exprese CD3. (T-ALL-20% všech ALL);
• • • • •
dle stupně diferenciace (v thymu) je rozdělena: T-I: pro-T-ALL CD7+; T-II, pre-T-ALL CD2+ a/n CD5+ a/n CD8+; T-III, cortical T-ALL CD 1a+; T-IV, mature ALL membránový CD3+, CD1a-.
WHO klasifikace ALL • Prekurzorová B-ALL/LL; • zralá B-ALL/Burkittův lymfom; • prekurzorová T-ALL/LL. • ALL/LL- 25% blastů v kostní dřeni, bez ohledu na rozsah extramedulárního postižení; • WHO klasifikace podrobnější dělení T-ALL neuvádí (některé studie: pre-T-cell ALL a T-cell-ALL).
WHO klasifikace B-ALL • • • •
Prekurzorová B-ALL - early precursor B-ALL (CD 10-, CyIgM-, sIg-); - common ALL (CD 10+, CyIgM-, sIg-); - pre-B-ALL (CD 10+/-, cyIgM+/-, sIg+).
• Zralá B-ALL/Burkittův lymfom
Pozn.: pro všechny typy je společná exprese znaků: CD 19, cyCD 22, cy CD79a, HLA-DR.
Cytogenetické a molekulárně genetické nálezy • Na rozdíl od dětské ALL, téměř nikdy se nedetekuje t(12;21), t(1;19); • až ve 20-30% - chimerická BCR/ABL fúze, vyplývající z translokace t(9;22) (podklad přítomnosti Ph chromozomu); • t (4;11), t(8;14), t(2;8), t(8;22); • nádorové supresory či geny regulující buněčný cyklus: Rb, p53, p15, p16,; • excelentní prognóza-T-ALL s translokací postihující chromozomový band 14d11-13.
Sledování minimal residual disease (MRN) • U části nemocných s ALL lze MRN sledovat dle cytogenetických či molekulárně genetických abnormalit;
• u nemocných bez známé abnormality (např. chromozomální translokace) se MRN může sledovat dle: • IgH, pozitivní rearranged Ig heavy chain (téměř u všech pre-B-ALL, až u 50% prekursorových); • TcR -průkaz genu pro T-cell receptor (téměř u všech TALL); • přítomnost těchto genů může sloužit jako doklad klonality.
Diferenciální diagnostika • Není většinou velký problém: • AML-M0 (25% exprimuje i myeloidní markery); • leukemizující lymfoblastický lymfom;
• někdy problémy v počátku, než dojde k mohutné infiltraci blasty, proto někdy odlišení od aplastické anémie nemožné, progrese během několika týdnů situaci vyřeší.
Léčba ALL • Teorie: stále se ještě věří, že růst leukemických buněk sleduje tzv. Gompertzianskou křivku s téměř exponenciálním růstem v oblasti malého množství tumoru a výrazným zpomalením růstu při vysokém počtu nádorových buněk; • leukemická masa: v době diagnosy obvykle 1011 - 10 12 blastů; • aplikací intenzívní terapie- redukce o 3-5 řádů- vyústí v eliminaci 99.9-99.999% leukémie;
• dojde-li k poklesu blastů pod 109, nebývá běžnými metodami detekována (hematologická CR); • pod 104 - 5 - vlastí imunita.
Kritéria kompletní (tzv. hematologické) remise (CR) • Méně než 5% blastů v kostní dřeni; • normalizace hodnot periferního krevního obrazu; • nepřítomnost extramedulárního postižení. • V současnosti tato klasická kritéria méně vypovídají: • optimálně- nepřítomnost MRN: nejnižší hladina nemoci detekovatelná u nemocných v hematologické „CR“, za využití nejsenzitivnějších metod, které jsou k dispozici (např. PCR, multiparametrová průtoková cytometrie, atd).
Cíl moderní léčby ALL • Schémata s přijatelnou toxicitou (hematologickou i nehematologickou), která zaručí, vedle zničení nádoru, i rychlou obnovu funkce kostní dřeně; • aplikace vyšších dávek chemoterapie (sníží pravděpodobnost vzniku resisteního klonu); • profylaxe postižení CNS.
Indukční léčba • Cíl- navodit CR • • • • • •
Kombinace 4-5 léků: vincristin (2 mg i.v., 2-3 dny); prednisolon (40-60 mg/m2, 14-28 dní); daunorubicin (50 mg/m2, 2-3 dny); L-asparagináza (6-20 000 U/m2, 5-14 dní); cyklofosfamid (500 mg/m2, 1-2 dny).
Výsledky indukční léčby • Standardní indukční terapií: • CR u 65-90%; • dlouhodobé přežití bez nemoci (DFS) 10-30% (bez ohledu na rizikové faktory), proto nutná další léčba;
• u nemocných bez negativních rizikových faktorů: 37-72% DFS.
ALL-terapie, zásady. Striktní dodržování intervalů terapiepodpůrná terapie: - transfúze, především trombocytů; - G-CSF.
Postremisní léčba - I. • nepřeberná škála možností: od mnohaměsíční aplikace běžných dávek cytostatik až po krátkodobý intezivní program; • tento krok považován v léčbě ALL za nejdůležitější; • může sestávat z léčby konsolidační a udržovací; • hlavně intenzívní chemoterapie (středně či vysoce dávkovaná); • u nemocných s vysokým rizikem: i allogenní HSCT.
Postremisní léčba - II. • zahájení se provádí krátce (do 2-8 týdnů) po ukončení indukční terapie; • velké množství léků: L-asp, vincristin, daunorubicin, dexamethason, VP-16, MTX i Ara-C (hlavně ve vysokých dávkách); • intenzívní kombinovaná konsolidační terapie, aplikovaná brzy po dosažení CR, vede k dlouhotrvajícímu DSF především u mladších nemocných bez rizikových faktorů.
Udržovací léčba • Je-li podávána, sestává např. z: • nízkých dávek MTX (např. 30 mg 1x týdně) a 6-MP (např. 100 mg denně); • aplikace probíhá většinou 6-24 měsíců.
Prevence relapsu v CNS • léky intrathékálně (MTX, AraC, kortikoid);
• HD terapie (MTX, AraC- pronikají hematoencefalickou barierou); • ozáření lbi (vzhledem k neurotoxicitě či riziku vzniku sekundárních tumorů - snaha redukovat dávku).
Indikace alogenní HSCT • Prognostické faktory (každý faktor 1 bod): • leukocyty vyšší než 30 (100); pro-B ALL; • časná/zralá T ALL; • negativní cytogenetické či mol. gen. nálezy; • dosažení CR za déle než 3 týdny. • • • •
Rizikové skupiny: nízké riziko= 0 bodů; vysoké riziko= 1 a více bodů; extrémně vysoké: Ph+.
Autologní HSCT • v současnosti obvykle nedoporučovány;
• u nemocných v 1. CR nezaručuje lepší výsledky než intenzívní kombinovaná chemoterapie; • otázka „purging“.
