ABSINT A JEHO PSYCHIATRICKÁ REFLEXE ABSINTH AND ITS PSYCHIATRIC REFLEXION Jiří Patočka1, Bohumír Plucar2 1
Vojenská lékařská akademie, Hradec Králové a Zdravotně sociální fakulta Jihočeské univerzity, České Budějovice 2 Lundbeck ČR, Praha
SOUHRN Absint je proslulý alkoholický nápoj, vyráběný již od roku 1792 z pelyňku, navždy spojený s určitou kulturní epochou lidstva. Tento hořký alkoholický nápoj poznamenal celou generaci malířů, básníků a spisovatelů 19. a 20. století a stal se v jejich dílech neodmyslitelnou součástí světového kulturního dědictví. Protože obsahuje neurotoxický thujon, byl jeho prodej ve většině zemí zakázán a v roce 1923 byl zařazen mezi návykové látky. Název absint je odvozen od latinského jména pelyňku Artemisia absinthium. Thujon je bicyklický terpenoidní keton, existující ve dvou stereoizomerních formách. V pelyňku se nachází pouze (+)-thujon, známý též jako alfa-thujon. Tato látka má silné psychotropní účinky a je zodpovědná za toxické poškození mozku u pijáků absintu. Klíčová slova: absint, pelyněk, thujon, neurotoxicita, psychotropní účinek SUMMARY Absinthe is a famous spirit produced since 1792 from wormwood extract, forever connected with specific cultural period of mankind. This bitter strong drink stigmatised whole generation of painters, poets, and writers of 19th and 20th century and entered their work to become an essential part of world cultural heritage. Because of its neurotoxicity associated with thujone content, absinth was made illegal in 1923 as the addictive drug. Its name is derived from the Latin word for wormwood Artemisia absinthium. Thujone is a bicyclic terpenoid ketone, what exists in two stereo-isomeric forms. In wormwood only (+)-thujone, also known as alpha-thujone, is present. This compound has a strong psychotropic effect and is liable for toxic damage of brain in absint’s drinkers. Key words: absinth, wormwood, thujone, neurotoxicity, psychotropic effect Patočka J, Plucar B. Absint a jeho psychiatrická reflexe. Psychiatrie 2003;7(2):96–99.
Motto: „After the first glass, you see the things as you wish they were. After the second, you see them as they are not. Finally you see things as they really are, which is the most horrible thing in the world.“
Oscar Wilde o absintu
Úvod Absint je smaragdově zelený alkoholický nápoj původem ze Švýcarska, který se stal v 19. století velmi populární zejména ve Francii, Belgii a také USA. Jeho věhlas v ostatních zemích Evropy nebyl sice tak výrazný, ale i tam patřil mezi oblíbené likéry, zejména jako významná složka některých míchaných nápojů (Brasher, 1930). Pití absintu se stalo módní záležitostí zejména mezi umělci a intelektuály. Mnoho malířů a básníků spojilo svůj umělecký život s pitím tohoto hořkého nápoje, o němž byli přesvědčeni, že jim pomáhá rozvíjet fantazii a zvyšovat jejich uměleckou potenci. Byli mezi nimi takové osobnosti, jako např. Henri de Toulouse-Loutrec, Oscar Wilde, Pablo Picasso, Charles Baudelaire, Arthur Rimbaud, Ernest Dowson, Paul Verlaine, Alistair Crowley, Guy de Maupassant, Edgar Degas, Eugene Henri, Paul Gaugin, Edouard Manet, Vincent van Gogh a další (Arnold, 1992; Mann, 1992). O oblibě absintu svědčí skutečnost, že v období let 1875–1913 se jeho spotřeba ve Francii zvýšila 15× (Schmidt, 1915). Rostoucí spotřebu absintu přerušila prvá světová válka a také narůstající důkazy o jeho škodlivosti na lidské zdraví. Mnohé zdravotní problémy pijáků absintu byly přičítány jedné z jeho významných složek, alfa-thujonu. Ten pochází z pelyňku Artemisia absinthinum (obr. 1) který je podstatnou surovinou při výrobě absintu a působí jako neurotoxin. Ve většině zemí byla výroba absintu zastavena a začaly se vyrábět jiné hořké likéry, podobné barvou i chutí absintu, ale bez alfa-thujonu a jeho toxických účinků. Výroba absintu v závodě založeném koncem 18. století Henri-Louisem Pernodem byla přerušena a na trh byl uveden nový, chutí podobný nápoj, zvaný pastis. Tento likér měl výraznou anýzovou chuť a vůni, podobně jako např. řecké ouzo, bulharská mastika apod. V poslední době dochází v některých zemích k obnovení tradice výroby absintu (Španělsko, Portugalsko, Česká republika) pomocí nových technologií, odstraňujících z nápoje alfa-thujon.
Výroba absintu Francouzský recept na absint pochází z roku 1792 od dr. Pierra Ordinaire. Vyráběl se macerací sušené nati pelyňku, anýzu a fenyklu v 85% lihu po dobu 12 hodin, potom byl macerát rozředěn trochou vody a destilován. Do čerstvého destilátu byla přidána citronová kůra, yzop a římský pelyňek a směs ponechána v teple po dobu několika dnů. Poté byla směs zfiltrována, zředěna vodou tak, aby obsah alkoholu činil 74
% a plněna do lahví. V roce 1797 začíná vyrábět absint Henri-Louise Pernod ve svém závodě ve Švýcarsku a v roce 1805 také ve Francii, takže nápoj se stává komerčně dostupný. Nový nápoj brzy dosáhl rychlého úspěchu a na dlouhou dobu ovlivnil kulturní dění zejména v Evropě. Toxické účinky absintu se však u jeho konzumentů projevovaly ve stále větší míře a pod sílícím vlivem veřejného mínění byla v roce 1915 výroba absintu ve Francii zakázána. Krátce na to se objevila na trhu jeho náhražka, pastis. Tento nápoj má také anýzovou chuť, je obarven a aromatizován karamelem, má podobné vlastnosti při smíchání s vodou, ale neobsahuje alfa-thujon a má nižší obsah alkoholu (40–45 %). Podobným typem anýzového likéru je také pernod. Základem pro jeho výrobu jsou plody anýzového stromu rostoucího v severním Vietnamu. Destilát z odpeckované dužniny plodů se vyrábí ve Vietnamu, odkud se dováží do Marseille. Zde se mísí s domácími plody, bylinkami, cukrem a vínovicí podle tajné receptury. Je průzračný, jantarově zbarvený a obsahuje 45 % alkoholu. Koncentrace alfa-thujonu v klasickém absintu se pohybuje v rozmezí od 60 do 90 mg/l (ppm). Normy EU připouštějí maximální koncentraci 10 ppm alfa-thujonu, ale moderní metody přípravy této lihoviny (Tegtmeier a Harnischfeger, 1994), používané např. ve Španělsku nebo České republice, vedou k výrobkům s nedetekovatelnou koncentrací této látky. Tyto výrobky s nízkým množstvím alfa-thujonu umožnily návrat absintu na trhy některých zemí (Haines, 1998; Farell a Holston, 1999; Holstege et al., 2002).
Absint a životní styl Začátek 19. století se vyznačuje rychle stoupající oblibou absintu v Evropě a později i v jiných částech světa. Pití absintu bylo spojováno s novým životním stylem, označovaným jako bohémský způsob života. Tato generace umělců a intelektuálů významným způsobem ovlivňovala kulturní život v Evropě a jejich díla se stala součástí světového kulturního dědictví. Zůstává otázkou, zda impresionizmus jako nový umělecký směr nevděčí za svůj vznik halucinogenním účinkům absintu. V každém případě pod jeho vlivem vznikla řada obrazů, které byly ovlivněny zejména tzv. „zelenou periodou absintového opojení“. Je to např. obraz od Degase nazvaný „Absinth“, „Životní styl“ od van Gogha, „Piják absintu“ od Piccasa či „Zelená víla“ od Alberta Maignana. Pití absintu se časem vyvinulo v určitý rituál. Likér se nalil do zvláštní sklenice a byl smíchán se studenou vodou v poměru 1 díl absintu a 5 dílů vody. Voda se do likéru přilévala pomalu přes kostku cukru položenou na děrované, tzv. absintové lžičce (obr. 2).
Nápoj se přiléváním vody kalil, jak se vylučoval alfa-thujon a jiné ve vodě nerozpustné terpenické sloučeniny a takto vzniklý, mléčně zkalený nápoj, se ihned popíjel. Existovaly však různé varianty této klasické přípravy nápoje a mnozí jej pili zcela netradičně. Např. Toulouse-Loutrec jej míchal s koňakem. Obliba pití absintu spočívala v některých jeho farmakologických účincích. Nápoj má psychostimulační vlastnosti, zvyšuje kreativitu a dává věcem a událostem jiný rozměr, protože stimuluje vnímání a představivost. Pod jeho vlivem se zvyšuje aktivita mozku a rodí se nové nápady. Působí také jako afrodiziakum (Vogt a Montagne, 1982). Dlouhodobá konzumace absintu však vyvolává tzv. „absintizmus“, syndrom charakterizovaný vytvořením závislosti, hyperexcitabilitou, halucinacemi a vážným narušením psychiky člověka. Byl také nazýván „zelená můza“ nebo „zelená hodina“. Mnohé extravagantní projevy pijáků absintu, jako např. uříznuté ucho Vincenta van Gogha, lze s největší
pravděpodobností přičíst intoxikaci absintem (Albert-Puleo, 1981; Arnold, 1988). I když van Gogh zkoušel i jiné omamné látky (např. morfium) a také prý se občas napil terpentýnu, kterého má každý malíř ve svém ateliéru dostatek na ředění barev. Terpentýn je ostatně tvořen převážně alfa-pinenem, který patří podobně jako alfa-thujon mezi monoterpeny a má nejen podobnou chemickou strukturu, ale také podobný účinek na CNS. Oba dva terpeny, thujon i pinen, zasahují také do syntézy červeného krevního barviva (hemu) a vyvolávají porfyrii, krevní chorobu, kterou van Gogh také trpěl (Bonkovsky et al., 1992).
Zákaz absintu Počet tragédií vyvolaných nadměrným pitím absintu začíná přibývat a množí se hlasy žádající zákaz jeho prodeje a výroby. V roce 1873 postřelil pařížský bohém Paul Marie Verlaine pod vlivem absintu „prokletého básníka“ Rimbauda. V roce 1905 zavraždil pod vlivem absintu svou ženu švýcarský sedlák Jean Lanfray a 23. února následujícího roku byl za tento čin odsouzen. Již 15. května předkládá švýcarský zákonodárný sbor návrh na zákaz prodeje absintu a 2. února 1907 je tento zákaz schválen. V platnost vstupuje dnem 5. července 1908, kdy je do ústavy včleněn nový článek č. 32. Návrh na zákaz prodeje absintu ve Francii byl předložen poslanecké sněmovně v roce 1913, 4. března 1915 byl odhlasován a 16. března téhož roku vstoupil v platnost. Výroba absintu v závodech Henri-Louise Pernoda byla zastavena. Krátce na to byl zákaz prodeje absintu rozšířen na téměř celou Evropu, ale v některých zemích k tomu nikdy nedošlo a v menší míře byla tato lihovina konzumována i nadále, např. ve Velké Britanii. Ve Spojených státech byl prodej absintu zakázán výnosem č. 147 potravinové inspekce Ministerstva zemědělství ze dne 25. července 1912. V roce 1923 byl absint zařazen do seznamu návykových látek.
Chemické vlastnosti alfa-thujonu Alfa-thujon (obr. 3), (+)-1-isopropyl-4-methylbicyklo[3,1,0]hexan-3-on, (CAS 1125-12-8), C10H16O, mol. hm. 152,24, je jedním ze dvou stereoizomerních bicyklických monoterpenických ketonů, lišících se konfigurací na uhlíku 1. Jeho stereoizomer, beta-thujon, (-)-1-isopropyl4-methylbicyklo[3,1,0]hexan-3-on, je např. součástí silice vratiče obecného (Tanacetum vulgare). Alfa-thujon, olejovitá, ve vodě nerozpustná látka o b.v. 86–84 °/17 mm, se slabou vůní po mentolu a silně hořkou chutí. Je důležitou součástí mnoha silic a ve vysoké koncentraci se nachází zejména v některých druzích pelyňku, např. Artemisia absinthinum, A. pontica. a dalších (Misra a Singh, 1986). A. absinthinum je nejdůležitější surovinou pro výrobu absintu (Chandler, 1983). Beta-thujon lze převést na alfa-thujon (Brieskorn a Schwack, 1980) a oba stereoizomery mohou být, jak ukázala skupina kanadských chemiků (Kutney a Cirera, 1997), velmi dobře využity jako snadno dostupné suroviny pro enantiomerní syntézy mnoha nových látek.
Farmakologické a toxikologické vlastnosti alfa-thujonu
Alfa-thujon má antinociceptivní (Rice a Wilson, 1976), insekticidní a antihelmicidní vlastnosti (Hold et al., 2000) a je neurotoxický (Millet et al., 1981). Akutní toxicita alfa-thujonu jej řadí mezi vysoce toxické látky a je v RTECS registru jedovatých látek (FDA, 1997). Hodnota LD50 pro myš při i.p. podání je 87,5 mg/kg a je tudíž pětkrát toxičtější než beta-thujon (442,2 mg/kg). Alfa-thujon je v organizmu myši, potkana i člověka rychle metabolizován jaterním mikrozomálním oxygenázovým systémem cytochromu P-450 na hydroxylované deriváty. Hlavním metabolitem je 7-hydroxy-alfa-thujon vedle dalších pěti minoritních hydroxy-derivátů thujonu (Hold et al., 2000, 2001). Chronická intoxikace pijáků absintu probíhá ve dvou fázích (Mann, 1992). Jde vlastně o kombinovanou intoxikaci dvěma jedy, ethanolem a alfa-thujonem. Zatímco alkohol působí ve vyšších dávkách tlumivě, thujon působí excitačně a vyvolává halucinace. Dále se absintizmus projevuje křečemi, slábnutím paměti a inteligence, nespavostí, sluchovými a zrakovými halucinacemi a epileptickými záchvaty. Nelze vyloučit, že některé toxické projevy jsou způsobeny kombinací toxických účinků alfa-thujonu a alkoholu, jehož obsah v absintu je vysoký (kolem 70 %). Thujon působí jako neurotoxin a mechanizmus jeho farmakologického a toxického účinku je spatřován v jeho molekulární podobnosti s tetrahydrokannabinolem (THA) (Sneden, 1995). Thujon a THA mají společné prostorové uspořádání některých částí své molekuly (farmakofor) a mohly by tedy interagovat se stejným biologickým receptorem a vyvolat stejný farmakologický účinek (del Castillo et al., 1975). Modelové studie na počítačích ukázaly vysoký stupeň podobnosti obou molekul. Naproti tomu experimentální studie s vazbou alfa-thujonu na kannabinoidní receptory prokázaly jejich nízkou afinitu a nepotvrdily tak, že by toxicita thujonu mohla být vysvětlena aktivací kannabinoidních receptorů (Meschler a Howlett , 1999). I v relativně vysokých koncentracích (0,1 mM ) však thujon nevyvolává stimulaci G-proteinů a neinhibuje forskolinem-indukovanou aktivitu adenylátcyklázy (Meschler a Howlett, 1999). Nedávno bylo ale zjištěno, že vysokou afinitu vykazuje alfa-thujon ke GABA-receptorům, zejména GABAA (Hold et al., 2000; Olsen, 2000), což by mohl být mechanizmus pro vysvětlení jeho psychoaktivních účinků (David, 1999) a jeho neurotoxicity. Podíváme-li se na obr. 4, můžeme spatřit určitou podobnost ve struktuře alfa-thujonu s GABA, ale také s muscimolem, psychoaktivním principem muchomůrky červené (Amanita muscaria L.) (Krogsgaard-Larsen et al., 1981). Muscimol je agonistou GABAA receptorů (Yamauchi et al., 2000), podobně jako alfa-thujon (Hold et al., 2000), je neurotoxický a vyvolává halucinace (Flammer, 1985). Není známo, zda jsou neurotoxické projevy thujonu reverzibilní či nikoliv, ale podle dochovaných informací o následcích dlouhodobého pití absintu lze soudit na jeho ireverzibilní účinek.
Psychoaktivní účinek alfa-thujonu by mohl být také zprostředkován některým z jeho metabolitů. V organizmu se totiž velmi rychle metabolizuje jaterním mikrozomálním P-450 oxygenázovým systémem na řadu hydroxylovaných produktů (Hold et al., 2001), z nichž majoritním je 7-hydroxy-alfa-thujon (Hold et al., 2000). Právě tento metabolit je přítomen v mozku ve vyšší koncentraci než alfa-thujon a mohl by být zodpovědný za jeho psychotropní účinky.
Závěr Absint, hořký bylinný alkoholický nápoj vyráběný z pelyňku, jehož pití poznamenalo umění celé generace malířů, básníků a spisovatelů konce 19. a začátku 20. století, upadl po zákazu jeho výroby téměř v
zapomnění. Nyní se však znovu objevuje na scéně, také díky internetu, a zájem o něj stoupá nejen u nás, ale i ve světě. Pití absintu znovu přichází do módy, ale zájem o něj stoupá pravděpodobně nikoliv kvůli jeho psychotropním účinkům souvisejících s alfa-thujonem, nýbrž kvůli jeho specifické chuti a také určité recesi. Nové technologie jeho výroby navíc uměle snižují obsah alfa-thujonu v nápoji, který je zodpovědný za neurotoxické a psychotropní účinky absintu, takže pravděpodobnost, že jeho konzumace přivede pijáky absintu do psychiatrických ordinací, je malá.
prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc. Vojenská lékařská akademie Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail:
[email protected] Do redakce došlo: 29. listopadu 2002 K publikaci přijato: 5. května 2003
LITERATURA Albert-Puleo M. Van Gogh vision - thujone intoxication. JAMA 1981; 246:42–42. Arnold WN. Vincent van Gogh: Chemicals, Crises, and Creativity. Boston: Birkhäuser, 1992. Arnold, WN. Vincent Van Gogh and the Thujone Connection. JAMA 1988;260:3042–3044. Bonkovsky HL, Cable EE, Cable JW, Donohue SE, White EC, Greene YJ, Lambrecht RW, Srivastava KK, Arnold WN. Porphyrogenic properties of the camphor, pinene, and thujone - (with a note on historic implications for absinthe and the illness of Van Gogh, Vincent). Biochem Pharmacol 1992;43:2359–2368. Brasher CWJ. Absinthe and absinthe drinking in England. Lancet 1930;i:944–946. Brieskorn CH, Schwack W. Epimerization of (-)-thujone to (+)-thujone. Tetrahedron Lett 1980; 21:255–256. David AS. Auditory hallucinations: phenomenology, neuropsychology and neuroimaging update. Acta Psychiatr Scand Suppl 1999;395:95–104. Del Castillo J, Anderson M, Rubottom GM. Marijuana, absinthe and the central nervous system. Nature 1975;253:365–366. Farrell S, Holston K. The return of „The Green Fairy“ to London: Importation of Absinth(e) to the United Kingdom. Annual Meeting of the North American Congress of Clinical Toxicology, La Jolla, California, USA, 1999. FDA: RTECS (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances), Bethesda, MD, [Record No. 84457], National Library of Medicine, 1997. Flammer R. Neurotoxic and psychoactive mushrooms. (Article in German) Schweiz Rundsch Med Prax 1985;74:988–991. Haines JD. Absinthe-return of the green fairy. J Oklahoma State Med Assoc 1998;91:406–407. Hold KM, Sirisoma NS, Casida JE. Detoxification of alpha- and beta-thujones (the active ingredients of absinthe): Site specificity and species differences in cytochrome P450 oxidation in vitro and in vivo.
Chem Res Toxicol 2001;14:589–595. Hold KM, Sirisoma NS, Ikeda T, Narahashi T, Casida JE. Alpha-thujone (the active component of absinthe): gamma-aminobutyric acid type A receptor modulation and metabolic detoxification. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:3826–3831. Comment in: Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:4417–4418. Holstege CP; Baylor MR; Rusyniak DE. Absinthe: return of the Green Fairy. Seminars in Neurology 2002;22:89–93. Chandler RF. Wormwood. Planta Med 1983;47:49–51. Kutney JP, Cirera C. The chemistry of thujone 20. New enantioselective syntheses of Ambrox and epi-Ambrox. Canad J Chem 1997;75:1136–1150. Krogsgaard-Larsen P, Brehm L, Schaumburg K. Muscimol, a psychoactive constituent of Amanita muscaria, as a medicinal chemical model structure. Acta Chem Scand B 1981; 35:311–324. Millet Y, Jouglard J, Steinmetz MD, Tognetti P, Joanny P, Arditti J. Toxicity of some essential plant oils. Clinical and experimental study. Clin Toxicol 1981;18:1485–1498. Misra LN, Singh SP. Alpha-Thujone, the major component of the essential oil from Artemisia vulgaris growing wild in Nilgiri hills. J Nat Prod 1986;49:941. Mann, J. Murder, Magic, and Medicine. New York, NY: Oxford University Press, 1992; 105–109. Meschler JP, Howlett AC. Thujone exhibits low affinity for cannabinoid receptors but fails to evoke cannabimimetic responses. Pharmacol Biochem Behav 1999;62:473–480. Olsen RW. Absinthe and gamma-aminobutyric acid receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:4417–4418. Rice KC, Wilson RS. (-)-3-Isothujone, a small nonnitrogenous molecule with antinociceptive activity in mice. J Med Chem 1976;19:1054–1057. Schmidt H. L’absinthe - l’aliénation mentale et la criminalité. Annales d’Hygične Publique et de Médicine Légale 1915;23:121–133. Tegtmeier M, Harnischfeger G. Methods for the reduction of thujone content in pharmaceutical preparations of Artemisia, Salvia and Thuja. Eur J Pharm 1994;40:337–340. Vogt DD, Montagne M. Absinthe: behind the emerald mask. Int J Addictions 1982;17:1015–1029. Yamauchi T, Hori T, Takahashi T. Presynaptic inhibition by muscimol through GABAB receptors. Eur J Neurosci 2000;12:3433–3436.
