A veseátültetés pathológiája • Allograft: a donorból a recipiensbe ültetett szerv (ojtvány) • Az allograftot a peritoneum alá, a fossa iliaca-ba helyezik, az a. és a v. renalist a megfelelő iliacalis érrel varrják össze, a húgyvezetéket a hólyagba szájadztatják • Vesét csak ABO vércsoport azonos, és histocompatibilitási antigénekre egyeztetett egyén kaphat MHC I antigének: HLA-A, -B, -C; MHC II: HLA-DR, -DQ
Rejectio (kilökődés) A donor és a recipiens histocompatibilitási antigénjei a legjobb egyeztetés ellenére is valamennyire eltérnek egymástól (alloantigének), nek és a recipiens immunrendszere az eltérők ellen gyulladásos folyamatot indít ⇒ kilökődés
Immunsuppressio • Amíg az allograft működik, folyamatos immunsuppressio szükséges • Gyakran használt kombináció: steroid + calcineurin inhibitor (ciclosporin, tacrolimus) + T-ly proliferatio-gátló (mycophenolat mofetil) • A cadaver graft átlagos túlélése 9 év
Graft dysfunctio • Az immunsuppressio mellett a vese általában jól működik, de előfordulhat funkcióromlás • Oka lehet prerenalis renalis - a dg-hoz biopsia szükséges postrenalis
T-sejt közvetítette heveny kilökődés Pathomechanismus • HLA-II antigének ellen • CTL-k által létrehozott sejtkárosodás + késői típusú túlérzékenységi reakció + ADCC
Morfológia • Interstitium ly-s beszűrődése • Tubulitis
Tubulointerstitialis rejectio
Tubulitis: a vesecsatornákat CD8+ ly-k szűrik be és károsítják
Morfológia • Interstitium ly-s beszűrődése • Tubulitis • + Arteritis Vascularis rejectio
Tubulointerstitialis rejectio
Intimalis arteritis: ly-k az intimában; transmuralis arteritis: ly-k a mediában is
Klinikum • Gyakori, főként az 1.-3. postTx hónapban • Tünetek: láz, a se-creatinin érték ⇑, a vizelet mennyisége ⇓, a graft duzzadt, nyomásérzékeny • Anti-rejectiós therápia kedvező hatású, kivétel: transmuralis arteritis
Antitest-közvetítette heveny rejectio Pathomechanismus Az endothel HLA- I antigénjei ellen keletkező, komplementet aktiváló cytotoxikus antitestek⇒ lysis
Morfológia Makro: vérzések és infarctusok FM: • Arteriák fibrinoid necrosisa, másodlagos rögösödés • Glomeruluskacsokban thrombus • Peritubularis capillarisok károsodása IF: C4d-pozitivitás a peritubularis capillarisok mentén
Fibrinoid necrosis, glomerularis thrombosis
C4d a peritubularis capillarisok mentén, endothel-lysis, fibrinkiválás, ng⇑
Klinikum • Ritka, rossz kórjóslatú • A beültetés utáni első néhány nap után hirtelen oligoanuria alakul ki, az ojtvány a therápiás erőfeszítések ellenére többnyire kilökődik
Idült kilökődés • Lappangva zajlik, főként alloantitestek idézik elő • Az érhálózat károsodik: - arteriák: transplantatiós arteriopathia (TxA) - glomerulusok: Tx glomerulopathia (TxG) - peritubularis capillarisok: Tx capillaropathia (TxC)
TxA: súlyos intimális fibrosis ⇒érelzáródás
A TxA a graft idült hypoxiás károsodását hozza létre
Tx glomerulopathia: vastag, kettőződött GBM ⇒ proteinuria
Tx capillaropathia: többszöröződött BM
Az idült kilökődés klinikuma • A 6. hónapon túli, ún. késői dysfunctio leggyakoribb oka • A se-creatinin hónapok alatt lappangva ⇑; + súlyos proteinuria + hypertensio • A graftműködés lassan megszűnik • Specifikus th még nincs
A késői dysfunctio okai • Idült kilökődés • •
• • • •
Nem-immunológiai tényezők A donor életkora A konzerváláskor és a beültetéskor keletkezett graftkárosodás Magasvérnyomás Dyslipidaemia Calcineurin-inhibitor toxicitás Polyomavirus NP
Calcineurin inhibitor (CNI) toxicitás • CNI mellékhatás lehet nephrotoxicitás • Főként az afferens arteriolák símaizomsejtjei károsodnak • Apoptosis ⇒ hyalinos anyag az elpusztult sejtek helyén
Morf.: aff. arteriola hyalinosis; „csíkos” interstitialis fibrosis és tubularis atrophia
Klinikum
• Tx után hónapokkal, évekkel • A se-creatinin lappangva emelkedik + súlyos proteinuria + hypertensio • Irreverzibilis, a CNI-t ki kell hagyni
Polyomavírus nephropathia • A tubulushámsejtekben látens fertőzést kiváltó vírus • Erélyes immunsuppressio ⇒ a fertőzés reaktiválódik és polyomavírus NP alakul ki
Morfológia: a virus szaporodása cytopathiás és cytolyticus hatású • A tubulushámsejtek megnagyobbodnak • Karyomegalia • A sejtmagokban inclusiós test • Hámsejtek lysise • Interstitium: gyulladásos beszűrődés
Polyomavirus nephropathia
A virionok 40 nm átmérőjűek, az inclusio parakristályos szerkezetű
Klinikum • • • • •
Tx után több hónappal jelentkezik A vesefunkció romlik Viraemia Viruria Irreverzibilis graftkárosodás, ha az immunsuppressiót nem mérséklik
A beültetett szív heveny T-sejtes kilökődése endomyocardialis biopsiákban Interstitialis és/vagy perivascularis lymphocytás beszűrődés myocyta károsodással + arteritis
Klinikum • Jobbára tünetmentes - dg: protokol Bx • Súlyos esetben pangásos szívelégtelenség tünetei • Echocardiographia: a kamrai systolés működés csökkenése • Anti-rejectiós th többnyire hatásos
A beültetett szív idült kilökődése: a koszorúerekben „felgyorsul” az atherosclerosis • • • •
Nem biopsiás dg 5 évvel a Tx után: recipiensek 50%-ánál Gyakran néma Korrelál a koleszterin szinttel, a donor életkorával, a CMV státusszal, a rejectiós epizódok számával • Morph.: a koszorúerekben diffúz és koncentrikus atherosclerosis • Klinikum: ⇓ BK működés, pangásos szívelégtelenség, arritmiák, myocardialis infarctus, hirtelen szívhalál
Autoimmun betegség • Immunválasz a saját antigénekkel szemben • Egy szervet betegít meg, vagy szisztémásan jelentkezik • Többnyire a nők betegszenek meg
Pathomechanizmus • Elvesztődik az ön-tolerancia • Tolerancia: egy bizonyos antigénnel szemben nem indul immunválasz • Ön-tolerancia: a szervezet a saját antigénjeivel szemben nem indít immunválaszt
Ön-tolerancia kialakulása
Centrális • Thymus és csontvelő • Magzati életben
Perifériás • Nyirokcsomók, lép • Születés után
Centrális tolerancia Az autoreaktív ly-k klonális deletiója A saját antigént felismerő receptorú ly-k apoptosis révén „törlődnek” a csecsemőmirigyben (T-ly) és a csontvelőben (B-ly)
Perifériás tolerancia A klonális deletiót elkerülő autoreaktív T-ly-kat a perifériás nyirokszervek gátolják
Perifériás tolerancia mechanizmusai 1. Klonális anergia
A ly-k antigén-specifikus aktivációja nem megy végbe az antigén felismerés, vagy a kostimuláció zavara miatt
2. Aktiválódás kiváltotta apoptosis ⇒ féken tartja a nemkontrollálható T-sejt aktivációt
3. T-sejtes szuppresszió Azokat az autoreaktív T- és B-sejteket, amelyek az előbbi mechanizmusokat kikerülték, szuppresszor T-sejtek nyomják el
Az ön-tolerancia elvesztődhet: 1) A saját antigén módosul
1.1. Gyógyszerek kapcsolódnak a saját antigénhez Pl.: vérnyomáscsökkentő szerek ⇒ autoimmun haemolyticus anaemia 1.2. A saját antigén részleges lebontódása ⇒ új antigén determináns felszínre kerülése Pl.: ng-kból a baktériumok bekebelezése során kijutó lysosomális hidrolázok az Igokat részben megemésztik ⇒ autoantitestek Ig-ok ellen
2) Saját antigénnel keresztreakció Streptococcus fertőzés Str-M-protein
M-protein a szívizomsejtek sarcolemmájában Rheumás láz
M-protein ellen antitest
3) Az autoreaktiv anergiás klónok aktiválódnak
Bakteriális fertőzésben felszabaduló endotoxin, vagy EBV fertőzés kostimuláló hatására
4) „Eldugott” antigének a vérbe kerülnek • Spermium • myelin bázikus fehérje • szemlecse crystallin trauma kapcsán a keringésbe jut ⇒ az immunrendszer idegen fehérjeként azonosítja
5) Genetikai hajlam: fogékonysági allelek • A spondylarthritis ankylopoietica 90x gyakoribb a HLA-B27 allelt hordozókban • A rheumatoid arthritis sokkal gyakoribb HLA-DR 4 vagy -DR1, vagy mindkét allelt hordozókban
Elsődleges immunhiányos betegségek Igen ritkák
Cong. agammaglobulinaemia
• X-kromoszómához kötött • Nincsenek B-sejtek ⇒ plasmasejtek ⇒ Ø Ig-k • A nyirokszövetekből hiányzik a B-zóna; • Norm. T-sejt reakciók Születés után 6 hónappal baktérium és vírusfertőzések ⇒ halál
Cong. thymus hypoplasia
• A thymus és a mellékpm hypoplasiája/hiánya ⇒ • A nyirokszövetekben a T-zónák gyérek vagy nincsenek • Banális vírusfertőzés ⇒ halál • Hypocalcaemiás tetania
Másodlagos immunhiányos betegségek Gyakoriak • Immunsuppressiv th során • Alultápláltság során - pl. alkoholisták, „csőlakók” • Hodgkin kórban • Nephrosis sy-val járó betegségekben • Szerzett immunhiányos sy-ban (AIDS)
AIDS Humán immundeficiens vírus (HIV) által okozott halálos fertőző betegség Jellemzők:
• A CD4+ T-ly-k (és ma-k) ⇓ ⇓ • Súlyos immunsupprimált állapot alakul ki • Neurológiai tünetek gyakoriak • Halál: opportunista fertőzések vagy rosszindulatú daganatok miatt
Fertőződés HIV-1 és HIV-2; RNS vírus; a retrovírus családba tartozik A vírus felszínén gp 120 fehérje ⇒ a CD4+ molekula magas affinitású receptora
Fertőződés HIV-1 és HIV-2; RNS vírus; a retrovírus családba tartozik A vírus felszínén gp 120 fehérje ⇒ a CD4+ molekula magas affinitású receptora A HIV gp 120-CD4 még 2 másik sejtmembrán receptorhoz kötődik ⇒ a vírus bejut a lyba, ma-ba
A CD4+ ly-k depletiója A ly-ban reverz átíródás révén provírus DNS szintetizálódik, mely később a sejtmag DNS-ébe integrálódik
Cytopathiás lysis Viraemia
A fertőzött ly-kat CTL-k pusztítják el Nem-fertőződött, de aktiválódott CD4+ly-k apoptosisa
A fertőzés terjedése Nemi úton: homoszexuális, heteroszexuális kapcsolat Vérrel: iv. kábítószerélvezők, vérkészítmények Anyáról gyermekére: méhlepényen keresztül, szülés alkalmával, anyatejes táplálás során
HIV nemi úton történő terjedése A spermában HIV-pozitív CD4+T sejtek A végbél, a száj, a hüvely nyálkahártyája és az alatta levő kötőszövet gazdag antigént bemutató sejtekben A vírus megfertőzi ezeket sejteket ⇒ azok a regionális nycs-ba vándorolnak ⇒ fertőződnek a CD4+T sejtek
A HIV fertőzés szétterjedése A vírus a keringésbe jut (viraemia) ⇒ megtelepszik a nyirokszövetben és a microgliában A fertőzött microglia cytotoxikus anyagokat termel ⇒ neuronok károsodása
A HIV fertőzés lefolyása Korai heveny szak Középső idült szak Végső krízis szak
A korai heveny szak Mononucleosis infectiosa-szerű tünetek, a fertőzés után 3-6 héttel elmúlnak • A vírus robbanászerűen szaporodik, az összes nyirokcsomó megfertőződik • A keringő CD4+ T sejtek ⇓
A korai heveny szak Mononucleosis infectiosa-szerű tünetek, a fertőzés után 3-6 héttel elmúlnak • A vírus robbanászerűen szaporodik, az összes nyirokcsomó megfertőződik • A keringő CD4+ T sejtek ⇓ Az immunrendszer védekezik a fertőzés ellen • Generalizált nyirokcsomónagyobbodás (lymphadenomegalia): follicularis hyperplasia B-sejt aktiváció miatt • HIV-specifikus IgG termelés és CTL válasz
A középső idült szak Évekig nincsenek tünetek; generalizált nycsnagyobbodás fennállhat • A vírus lassú szaporodása • A CD4+ T sejtek lassú fogyása • Szaporodnak a banális fertőzések
A végső krízis szak 7-10 évvel a középső szak után • Elhúzódó lázas állapot, opportunista fertőzések, daganatok, a KIR megbetegedése • Nyirokcsomók: a nyirokszövet eltűnik • Mycobacterium nem vált ki granuloma képződést
Opportunista fertőzések Protozoon: Pneumocystis carinii pneumonia; toxoplasma encephalitis Gomba: candidiasis (száj, nyelőcső, hüvely); meningealis cryptococcosis; angioinvasiv aspergillosis Bacterium: tápcsatornában atypusos mycobacteriosis (M. avium), ill. Salmonella fertőzés Virus: CMV enteritis és pneumonitis
Pneumocystis carinii
Cytomegalovirus
Mycobacterium fertőzés; granuloma -
Saválló festés
Angioinvasiv aspergillosis
Tüdőinfarctusok angioinvasiv aspergillosisban
Daganatok AIDS-ben • Kaposi sarcoma (endothelből kiinduló malignus daganat; humán herpesvirus 8 kóroki szerepe) • Non-Hodgkin lymphoma • Bőr: laphámrák • Méhnyakrák
Kaposi sarcoma. Daganatos csomók a subcutisban
