PhD értekezés tézisei
A VÉRTELENÍTÉS HASZNÁLATÁVAL ÖSSZEFÜGGŐ SZÖVETI SÉRÜLÉS VÁZIZMON (morfológiai, funkcionális és klinikai vizsgálatok)
Dr. Turchányi Béla Heves Megyei Önkormányzat Markhot Ferenc Megyei Kórház-Rendelőintézet Traumatológiai és Kézsebészeti Osztály Eger
Szív- és érrendszeri betegségek élettana és klinikuma Semmelweis Egyetem Programvezető: Dr. Juhász-Nagy Sándor egyetemi tanár Témavezető: Dr. Hamar János egyetemi magántanár 2005
I. BEVEZETÉS A mesterséges keringészavar, a végtagsebészetben alkalmazott „tourniquet” vértelenítés hatásai még ma sem teljesen ismertek. A vértelenség mai napig oktatott alkalmazási előírások szerint megengedhető maximális ideje 2 óra, melyet ½ óra reperfúzió (felengedés) után további 1 órával szabad kiegészíteni. E felfogás szerint normotermiás körülmények között a végtagok különböző szöveteinek ischaemia (I) tűrő képessége a következő: izomzaté 4 óra, perifériás idegé 8 óra, zsírszöveté 13 óra, bőré 24 óra a csonté 96 óra, mert a bekövetkező károsodások reverzibilisek. A reperfúziós szöveti sérülés alaposabb tanulmányozása feltárta, hogy a károsodás valójában a keringés helyreállása után a szabadgyökök hatására kezdődik (korai reperfúzió), ami számos kóros, pozitív visszacsatolású folyamatot indít be. Utóbbiak vezetnek a membránkárosodásokhoz, polymorfnukleáris (PMN) sejtek és thrombocyták kitapadásához, aktiválódásához, gyulladásos mediátorok képződéséhez, miáltal a szövetkárosodás napokig súlyosbodik és ez a 3-4. nap körül a legkifejezettebb (késői reperfúzió). A mai napig sem egyértelmű, hogy a keringéskárosodott területen a reperfúzió (R) során észlelhető jelenségek: az endothel károsodás, az intersticiális ödéma, a fehérvérsejtek kitapadása és migrációja, a thrombocyta kitapadás és thrombusképződés közül melyik az elsődleges. A szövetek regenerációja csak az első hét végén egyértelmű, de hetekig is eltarthat. Ez klinikailag a végtagsebészetben elhúzódó ödémában, izomgyengeségben, mozgásbeszűkülésben, akár sebgyógyulási zavarban megnyilvánulhat. A perifériás ideg vértelenítés utáni működészavarait részben a leszorító mandzsetta direkt nyomására vezették vissza. Az oxigénhiány a peptiderg idegrostokat ugyanúgy ingerli, mint a hő és fájdalom inger, azaz vazodilatáció, endothel permeábilitás fokozódás, és a PMN sejtek migráció fokozódása következik be a neuropeptidek hatására is. Ezért e rostok keringésszabályozó szerepe a reperfúzió során jelentős. A neurogén gyulladás kikapcsolása (a szelektív deafferentáció) a reperfúziós sérülés lefolyását is megváltoztatja. A különböző szöveti sérülések kombinálódhatnak is. Már eleve keringéskárosodott, gyulladásos vagy idegműködésében sérült
2
szövetek ischaemia toleranciája lényegesen eltér a fiatal egészséges szervezet szöveteinek tűrőképességétől. A szakirodalomban egyre több adat jelenik meg arról, hogy a korábban ártalmatlannak tartott 2 óra, vagy annál rövidebb tartamú ischaemia (I) is súlyos következményekkel járhat. II. KUTATÁSI CÉLOK Célunk az volt, hogy meghatározzuk: 1. A vázizomzatot ért károsodás nagyságát az izom kontrakciós erejének mérésével jellemezve milyen hosszú az a vértelenítés, amelyet az egyébként egészséges patkány extensor digitorum longus (EDL) izma már szignifikáns, de gyorsan múló károsodással vészel át? 2. A szelektív deafferentálás (a neuropeptidek hiányának) hatására megváltozik-e a két óránál nem hosszabb ischaemiát követő reperfúziós szöveti sérülés patkány EDL izmán? 3. A többszörös szöveti sérülésben, a gyulladás, az ischaemia és a szelektív deafferentáció hatásai hogyan kombinálódnak? 4. Van-e kimutatható hatása a két óránál rövidebb vértelenítéssel, kis szövetkárosítással járó műtétek közben bekövetkező szöveti sérülésnek a perifériás ideg működésében, illetve a polimorfnukleáris sejtek és a gyulladásos mediátorok aktiválódásában? III. ANYAG ÉS MÓDSZEREK 1. Izomkontrakció mérések állatkísérletes modellen: 35 mg/kg pentobarbitallal altatott patkány EDL izmának izometriás kontrakciós erejét vizsgáltuk supramaximalis, tetanusos ingerekre indirekt, a nervus ischiadicusról és direkt az izomhasról ingerelve ½, 1 és 2 óra combtő-vértelenség és 1, 24, 72, 168 óra reperfúzió után. Az izom kontrakciós erejének mérésére Experimetria típusú patkánypadot, ingerlőt és értékelő szoftvert használtunk. A kezelt bal és a kezeletlen jobb oldal izomerejét külön mértük. 2. Izomkontrakció mérés szelektív deafferentáció és ischaemia reperfúzió után: A bal lábszáron a neurogén gyulladás kifejlődésének lehetőségét a nervus (n.) ischiadicus magas szakaszának 1 %-s kapszaicines helyi kezelésével megszüntettük. Ezt
3
követően egy héttel fél és 2 óra vértelenség után 1, 24, 72 és 168 reperfúziós időkben történt az EDL izom kontrakció mérése. 3.: Szövettani vizsgálatok, izomkontrakció mérések indukált gyulladás és szelektív deafferentáció után: 3.1. Az indukált gyulladás modellje: 0,25 ml /kg lábszár bőre alá adott Terpentinnel gyulladást provokáltunk és ezt súlyosbítottuk vértelenséggel. Amennyiben ezt deafferentálással kombináltuk akkor azt a 2. pontban leírtak szerint egy héttel korábban elvégeztük. 1/2, illetve 2 órás leszorítás után 6, 24. 72, 168 órával mértük az izomkontrakció nagyságát és végeztük el a szövettani vizsgálatokat. 3.2., Fénymikroszkópos szövettani vizsgálatok gyulladásos környezetben: vizsgáltuk az izomrostok degenerációjának mértékét. Formalinban fixált, Haematoxilin-eosinnal festett metszeteken 40x-es nagyítás mellett három kategóriát állítottunk fel: Enyhe eltérések: változó mértékű pangásos elváltozások mellett rendszertelenül figyelhetők meg duzzadt, halványan festődő, harántcsíkolatot vesztett izomrostok. Közepes súlyosság: az izomrostok többsége duzzadt, halványan festődő, harántcsíkolatát elvesztette. A helyenként még jól festődő rostokban is vacuolumok és magcentralizáció jelent meg. Súlyos elváltozások: az izom harántcsíkolata eltűnt, a rostok halványan festődnek duzzadtak. A felszín közelében bevérzés és gyulladásos beszűrődés, eltakarítási reakció látható. Helyenként az izomrostok is eltűntek, magtörmelék és gyulladásos elemek láthatók, a rostok között sejtdús kötőszövet jelent meg. 4. Elektronmikroszkópos vizsgálatok: A különböző előkezelések és izomkontrakció mérések után az állatok alsó végtagjait mély altatásban előbb fizológiás sóoldattal, majd paraformaldehydes (4 %) és glutáraldehydes (2.5 %) 0,1 M-os foszfátpuffer oldattal perfundáltuk. További fixálás és beágyazás után a 0,5 μm vékony szeleteket elemeztük 12000x nagyítás mellett. A NMJ változásainak elemzése kiterjedt a degenerálódó axonterminalis és a helyét elfoglaló Schwann sejt szinaptikus gödörbeli térfogatának, és felszínkitöltésének quantitativ meghatározására is. 5. Elektrofiziológiai vizsgálatok vértelenségben végzett műtétek előtt és után: A nervus ulnaris, és/vagy nervus medianus vezetési sebességének (NCV) a distalis latenciának (DL) és az akciós potenciál amplitúdójának (AP) mérése vértelenített végtagon végzett műtét előtt és 2, illetve 30 nappal utána. A vértelenítés okozta hypoxia kimutatható károsító hatását kerestük, ezért a méréseket
4
olyan szakaszon végeztük, amelyek teljes egészükben a leszorító mandzsettától az ujjvégek felé estek. 6. Klinikai laboratóriumi paraméterek, gyulladásos mediátorok mérése vértelenségben végzett műtétek előtt alatt és után: Átlag egy órás vértelenítési idővel járó, tervezett, axillaris plexus vezetéses érzéstelenítésben végzett kéz műtéteknél, ahol izomkárosodást a műtéti beavatkozás nem okozott, a műtét alatt a vértelenítés elkezdése előtt és után az operált végtagból, artériából és vénából, 24 és 48 óra múlva pedig vénából vettünk vérmintákat. Vizsgáltuk a vérgázokat, a pH értékét, granulocyta-, monocyta-, lymphocyta-, thrombocyta-számot Na+, K+, Ca2+, CRP, CK, LDH, szinteket, vércukrot, haemoglobin, haematocrit értékeket, az IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α koncentrációt. IV. EREDMÉNYEK Izomkontrakciós-erő mérések: Mivel az egyoldali ischaemia önmagában vagy deafferentációval kombinálva az ellenoldalon kontrakciós-erő változást nem okozott a kezelt oldalon mért értékeket az egészséges oldalhoz hasonlítottuk, és százalékban fejeztük ki. 1. 1. Fél óra leszorítás után 1 és 24 órával alig volt mérhető izomerő veszteség az ingerlés módjától függetlenül. 72 óra reperfúzió után találtuk a leggyengébb, szignifikánsan csökkent erőt, az eredetinek 82%-t, míg 168 óra reperfúzió után az izomerő normalizálódott. Az ingerlés módja szerint nem volt különbség a csoportok között. 1. 2. Egy óra vértelenség után: Minden reperfúziós időben mindkét ingerléssel szignifikáns izomerő csökkenés mérhető. Egy óra illetve 3 nap után az indirekt ingerlésre szignifikánsan kisebb erő mérhető. A csökkenés a 3. napig kimutatható, a legalacsonyabb érték indirekt ingerléssel 32 %, direkt ingerléssel 51 % százalék. A 7. napon már javuló érték mérhető, de a regeneráció még tovább tart. 1. 3. Két óra ischaemia után az 1, 24, 72, 168 óra reperfúzió elteltével alig volt mérhető izomerő - direkt ingerléssel a négy mérési időben 6 %, 11 %, 16%, 11 %, míg indirekt ingerléssel nem volt kiváltható kontrakció.
5
2. 1. A szelektív deafferentáció a fél óra leszorítás után nem volt hatással az izomerőre, azaz ugyanolyan értékeket kaptunk, mint az ép szenzoros idegek mellett (1. pont) 2. 2. 2 óra I után a deafferentált izom ereje szignifikánsan több volt, mint ép szenzoros rostok mellett. Direkt ingerléskor az 1, 24, 72, 168 óra reperfúzió után az ép oldal erejéhez viszonyítva: 22%, 15%, 28%, 38 %, illetve indirekt ingerekre: 24%, 16%, 14%, 35%. 3. A deafferentált bal lábszáron indukált gyulladás és reperfúziós sérülés hatása már az ellenoldalon is kimutatható volt. Míg a kezelés nélküli egészséges EDL izom kontrakciós erejét átlag 82 g-nak találtuk a kezelés és reperfúzió 24. és 72. órájában ingerlési módtól és az I idejétől függetlenül a kontrakciós erő 60 g-ra csökkent a nem kezelt jobb oldalon, annak ellenére, hogy a terpentines kezelés, a deafferentáció és a leszorítás a bal oldalon történt. A 6. órában még, a 168. órában már újra normális izomerőt mértünk. 3. 1. A kezelt bal oldalon 1/2 óra leszorítás után az izomerő fokozatosan csökken: indirekt ingerléskor a (6, 24, 72, 168 óra) reperfúziós időknek megfelelően 50, 50, 41, 19 g-ra, míg direkt ingerléskor 81, 75, 51, 41 g-ra. A kétféle ingerlési móddal kiváltott kontrakció erő között csak a leszorítás után 6 órával volt szignifikáns a különbség. 3. 2. A kezelt oldalon 2 órás leszorítás után indirekt ingerekkel kontrakció nem volt kiváltható, míg direkt ingerléskor a négy vizsgált reperfúziós időben 62, 38, 30, 30 g izomerőt mértünk. A direkt ingerléskor kapott értékek nem különböztek szignifikánsan a fél óra I után kapottaktól. 3. 3. Az izomrostokon fénymikroszkóppal kimutatható degenerációs jelek csak laza korrelációt mutattak az izomerő változással. Elváltozás volt észlelhető minden kezelést kapott állaton mindkét oldalon. A súlyosabb degenerációs jelek mindig az 50 %, vagy annál is nagyobb erővesztést mutató rostokon voltak láthatóak, a kb. 50 % erőveszteségig a rostok szerkezetében az általunk felállított kategóriák szerint hol az enyhe, hol a közepes fokú degeneratív elváltozások voltak jelen. 4. A NMJ szerkezetének változása: A kapszaicines kezelés I nélkül nem volt hatással a NMJ szerkezetére. A deafferentáció és az I együtt sem változtatta meg a postsynapticus membránt. 4. 1. A 2 órás ischaemiát követően az axonterminalis korán, az első órában degeneratív jeleket mutatott, mely a 24. és a 72. órában
6
súlyosbodott: a sejtorganellumok eltűntek, az axon membránja feltöredezett, helyét a Schwann sejt foglalta el. A térfoglalás a kontroll 23 % -os értékéről a reperfúzió 1, 24, 72 és 168 órájáig 51%, 54%, 72%, 43 % -ra változott. 4. 2. A deafferentált csoportban az 1, 24 és 72 óra elteltével hasonló súlyosságú elváltozások voltak, mint az ép szenzóriumú rostokkal bíró állatokban. 168 óra reperfúzió után azonban a deafferentált csoportban még mindig súlyos károsodás volt észlelhető, a synaptikus gödröt a 68,5 térfogat %-ban a Schwann sejt töltötte ki, míg a kapszaicinnel nem kezelt csoportban ekkorra már regenerálódó (új) axon végkészülékek jelentek meg, s a Schwann sejtek visszahúzódtak. 5. Elektrofiziológiai vizsgálatok: A vértelenítésben végzett műtétek után 48 órával az ideg vezetési sebessége szignifikánsabb kisebb, mint a kiinduló érték. A DL az AP amplitúdója is csökken, de ez nem szignifikáns csökkenés. 30. napra az értékek csaknem minden esetben normalizálódnak. A rövidebb, vagy hosszabb (30 - 70 perc közötti) vértelenségi idő nem mutatott korrelációt a változásokkal. 6. Klinikai laboratóriumi és gyulladásos paraméterek: Az átlag egy órás vértelenítés után a vizsgált paraméterek közül a mennyiségi vérkép, az elektrolit, SGOT, SGPT, CRP, LDH, az IL-1b, IL-8, IL10, IL-12, TNF-α nem mutatott szignifikáns változást. 6. 1. A polimorfnukleáris sejtek száma a vértelenség utáni első 10 percben az artériás oldalon szignifikánsabb több volt, mint vénában, ami sejtkitapadásra utal. 6. 2. A vénás vér PO2-je az I előtt 72, utána 78 Hgmm volt. 6. 3. Az I előtt és közvetlenül utána egyik citokin koncentrációja sem mutatott szignifikáns változást. A későbbiekben egyedül az IL-6 szintje mutatott szignifikáns emelkedést, a maximális értéke 24 óra után átlag 75 pg/ml, 48 óra után 30 pg/ml-re csökkent vissza. V. FONTOSABB MEGÁLLAPÍTÁSOK 1. Kísérleti modellt segítségével bizonyítottam, hogy már a fél-egy óra keringészavar károsító hatása sem múlik el gyorsan és nyomtalanul.
7
Az egy órán túli vértelenség hatása minőségileg más, sokkal súlyosabb következményekkel jár. A regeneráció egy hét után már kimutatható, de még nem teljes. 2. Kimutattam, hogy a neurogén gyulladás kikapcsolása (a szelektív deafferentáció) bizonyos körülmények között kedvező hatású a reperfúziós szöveti sérülésben. Ez a klinikai gyakorlatban hasznosítható akkor lehet, ha a neuropeptidek hatásai farmakológiailag befolyásolhatóak lesznek. 3. Új kísérleti modellt dolgoztam ki a kombinált sérülések együttes hatásának tanulmányozására. Kimutattam, hogy a gyulladásos környezetben a reperfúziós sérülés súlyosabb, a gyulladás és a reperfúziós sérülés a távoli szöveteken is károsodást okoz és ilyenkor a szelektív deafferentáció kedvező hatása nem érvényesül. 4. A NMJ területén elektronmikroszkópos feldolgozással bebizonyítottam, hogy a reperfúziós sérülésben a neurogén gyulladásnak is szerepe van, míg a deafferentáció önmagában nincs hatással a NMJ szerkezetére. A reperfúziós sérülés kapcsán a morfológiai elváltozásokat súlyosbítja a neuropeptidek hiánya, az axon terminális regenerációja késlekedik. Az ischaemia és a deafferentáció önmagukban és együtt sem változtatják meg a postsynaptikcus membrán szerkezetét. 5. Elektrofiziológiai vizsgálatokkal kimutattam, hogy már fél óra vértelenségre napokig tartó működészavarral reagál a perifériás ideg. A vezetési sebesség csökkenés demyelinizációs folyamat eredménye lehet. Vizsgálataim szerint a perifériás ideg reagál a legérzékenyebben a keringészavarra, vagy azzal kombinált gyulladásos szövetkárosodásokra. Ezt a klinikai gyakorlatban nem szoktuk figyelembe venni, 6. Igazoltam, hogy az egy órás felső végtagi vértelenséget követően polimorfnukleáris sejtkitapadás történik, és szöveti sérülést jelez az IL-6 szint emelkedése. Az úgynevezett kis műtéti beavatkozások során, ahol maga a műtét minimális szövetroncsolással jár a vértelenség technikája nagyobb műtétekkor észlelhető IL-6 aktiválódást provokál 24 órával a sérülés után. Szövődménymentes esetben ez a szint 48 órával a műtét után már normalizálódik. A reperfúzió első 10 percében egyik mért citokin koncentrációja sem változik meg szignifikánsan. 7. A vezetéses érzéstelenítés hatására az érzéstelen végtag visszerében magasabb PO2 mérhető, ami felveti, hogy az
8
érzéstelenítés megválasztásával is befolyásolható a szövetek oxigénhiány-tűrése. 8. Újabb érveket szolgáltattam arra, hogy a tervezett keringészavart, a vértelenség technikáját a műtétek során minél kevesebbet használjuk. Ha mégis elengedhetetlenül szükséges gyulladásos környezetben lehetőleg csak a leglényegesebb fél, egyébként maximum egy órára vegyük igénybe. Köszönetnyilvánítás: Nehéz feladat mindenkinek köszönetet mondani, akit illet, mert a kutatás és a disszertáció megírása is csapatmunka. Köszönöm tanítómestereimnek Záborszky Zoltán professzor úrnak, Farkas József tanár úrnak, néhai Cziffer Endrének az MTA doktorának, hogy a baleseti sebészet tanítása és embert próbáló, felőrlő művelése mellett példát mutattak abban, hogy nem elég mások eredményeinek másolása, hanem saját tapasztalataink gondolataink rendezésével is értékes új következtetéseket vonhatunk le. Köszönöm, program és témavezetőimnek, Juhász-Nagy Sándor professzor úrnak, Hamar János tanár úrnak hogy befogadtak csapatukba, bíztattak, segítettek, magamra hagytak, korholtak, mikor-mint kellett, ahhoz, hogy egyszer eredményt tudjak felmutatni. Köszönöm egykori és mai munkatársaimnak, a MH KHK és a HMÖ Markhot Ferenc Kórház Traumatológiai osztályok dolgozóinak és mindenkori betegeimnek, hogy eltűrték azt, ha sokszor és sok héten át nem voltam köztük, mert kísérleteimmel foglalkoztam, könyvtárakat bújtam tanfolyamokra jártam. Köszönöm feleségemnek és összes gyermekemnek, hogy jól viselték azt a sok időt, amikor az elmúlt években köztük voltam, de nem velük. Inspiráló volt Fűrész József orvosezredes kandidátus és munkatársai, valamint Siklós László DSc munkatempója, gondolkodás módja és bíztatása egyes problémák megoldásában. Hálásan gondolok Tóth Balázs PhD és Lohner Zsuzsanna főorvos asszony, valamint az OBSI Kísérleti Osztály valamennyi munkatársának segítségére.
9
Publikációk: A disszertációval összefüggő közlemények: Turchányi B, Hamar J, Tömböl T, Siklós L.: Capsaicin delays regeneration of the neuromuscular junction of rat extensor digitorum longus muscle after ischemia. Muscle & Nerve közlésre elfogadva Turchányi B, Réffy A, Tóth B, Hamar J.: Szelektív deafferentáció, indukált gyulladás, és a vértelenítés együttes hatása az extensor digitorum longus izom szerkezetére és kontrakciós erejére patkányon. Magyar Traumatológia Orthopédia Kézsebészet és Plasztikai Sebészet. 2005. 48 (4):352-363 Turchányi B, Tóth B, Rácz I, Vendégh Z, Fűrész J, Hamar J.: Ischemia Reperfusion Injury of the Skeletal Muscle after Selective Deafferentation. Physiol. Res. 2005. 54. 25-31, Turchányi B, Rácz I, Hamar J, Vendégh Z, Tóth B.: Érzőidegek szerepe a reperfúziós sérülést követő szöveti károsodásban. Magyar Traumatológia Orthopédia Kézsebészet és Plasztikai Sebészet. 2001. 44(1):3-8 Turchányi B, Szalontay T, Zacher G.: Kígyómarás okozta sérülések. Orvosi Hetilap 2000 141(20): 1067-1071 Cziffer E, Farkas J, Turchanyi B. Management of potentially infected complex hand injuries. J Hand Surg [Am]. 1991 Sep; 16(5): 832-834 Folyóiratban megjelent absztraktok: Turchányi B, Fűrész J, Hamar J.: Van-e kimutatható káros hatása az egy óránál rövidebb vértelenségnek? Magyar Sebészet. 2005 58(4) 276 (Előadás)
10
Turchányi B, Tóth B, Vendégh Zs, Hamar J.: Capsaicin pretreatment beneficially influences reperfusion injury of the skeletal muscle. Acta Physiol. Hung. 2002 89(1-3): 70 (Poszter) Előadások: Turchányi B, Hamar J.: Szelektív deafferentáció szerepe a vázizomzat reperfúziós károsodásában Magyar Traumatológus Társaság Kongresszusa 2004 szeptember 25., Balatonfüred Turchányi B, Szalontay T, Zacher G.: Felsővégtagi compartement szindrómák Magyar Traumatológus Társaság Kongresszusa 2000. május, Debrecen Turchányi B.: Érdemes-e, lehet-e baleseti sebészeti kutatást végezni? Magyar Traumatológus Társaság Kongresszusa 1999. szeptember, Pécs Egyéb közlemények: Balogh J, Sárváry A, Turchányi B, Feczkó J, Molnár I.: Humerus szártörések kezelése flexibilis felfúrás nélküli reteszes szeggel. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet. 2003 46(2): 154-164 Turchányi B: Proximalis radiustörés. In: Cziffer E.(szerk): Operatív töréskezelés Budapest, Springer. 1997 361-367 Turchányi B, Szabó Gy.: A súlyos kézsérülések ellátása. Honvédorvos 1997 49(4): 286-295 Turchányi B, Cziffer E.: Háromdimenziós ligamentotaxis alkalmazása distalis radiustörések helyreállításában. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet. 1996 39(5): 383-388 Cziffer E, Farkas J, Turchányi B. A kéz csontdefektussal járó nyílt, potenciálisan fertőzött töréseinek kezelése halasztott korai
11
csontpótlással. Magy Traumatol Orthop Helyreállító Seb. 1990 33(4): 297-302 Turchányi B, Cziffer E, Farkas J. Radiusfejecs protézis beültetés a friss sérülések ellátásában. Magy Traumatol Orthop Helyreállító Seb. 1990 33(3): 161-166 Turchányi B.: Kézigránát-hajítás közben keletkezett humerus törések. Honvédorvos 1988 40(2): 93-101 Kottra G, Turchanyi B, Takacs L. Renorenal vasomotor reflex. Acta Physiol Acad Sci Hung. 1981 57(2): 123-130
12
