A terpének csodálatos világa
Soós Tibor
1
MTA TTK Szerves Kémiai Intézet
2013.11.21, Budapest, ELTE
De miért fontosak?
2
No de mik is azok a terpének? •A terpének és a terpenoidok a szekunder metabolitok legnagyobb csoportja, kiemelt szerep a biológiában
!
•Elnevezésük a fenyőfából kinyert terpentin olajból származik
!
•Felépítésükben felismerhető a C5 elemek szerepe
! ! !
fej
!
fej láb
láb
! !
OH
geraniol 3
Biológiai szerepek •
Funkcionális
O
OH
Retinol, A vitamin
!
HO
Tokoferol, E vitamin
! ! O
!
•
Biológiai védekezés
O
Eudezmán származék
mirha
! !
O
gyanták
! !
•
CO 2Me OH OO O
AcO CO 2Me
Kommunikáció
H O
OH O
Azadiractin
4
OH O
Kommunikáció !
1. hormonok
!
OH
H
OH H
!
O HO
!
O
H O
COOH
Gibberellinsav
!
Tesztoszteron
2. feromonok
OH
! ! !
H
Grandizol
gyapottokmányos bogár
H
Neocembrén-A
5
Különleges biológia hatások H
O
O
O
O H H
O HO
O O
MeO
RTX, vanilloid receptor
1000x kapszaicin
O H
Englerin A
PKCθ, glükóz felvétel
vese tumor
OH
H HO
OAc
O O
H O
Maoecrystal Z
antitumor 6
OH
O
O H
Ph
Resiniferatoxin
O
Biológiai szintézisük O 2 ekv.
O CoA
S
CoA
S
O
OH O
CoA S
S
CoA
H 2O / -CoASH
O
OH
O
2 NADPH HO
OH
HO
OH O S
CoA
mevalonsav 3 ATP O O
P O
OH OH
O
O O O P O P OH HO OH
- CO 2 O O O P O P OH HO OH
Mn 2+
O O O P O P OH HO OH
Mg 2+
izoprenil-PP
dimetilallil-PP
7
Lánc képzés és ciklizáció H H OPP + dimetilallil-PP
bázis OPP
bázis OPP
OPP geranil-PP
izoprenil-PP
OPP farnezil-PP
8
Ciklizációk
GPP
OPP
FPP
OPP
LPP OPP kation-alkén ciklizáció
β-farnezén
α-pinén
Wagner-Meerwein kation-alkén ciklizáció
OPP
germacrene A
kationalkén ciklizáció
1,2-alkil mozgás
2o
H
koncertikus, aszinkron 1,2-alkyl átrendezodés (diotró p)
1,2-hidrid mozgás
1,2-alkil mozgás
H 1,2-alkil
selina-4,11-dién mozgás
β- és α-kamfén
valencén
9
aristolochene
Oxidáció O AcO
COOH
Ph
O
Bz
Triszporic sav
N H
O
OH
O O
OH
OH OBz
H
O AcO
Taxol
O
AcO CO 2Me
CO 2Me OH OO O
H O
OH O
O
O
O
OH O
B-Damaszkon
Azadirachtin
10
B-Jonon
a-Jonon
A terpének szintézise egyszerű
építőelemeken és kémián alapul
!
Ennek ellenére szerkezetileg komplex vegyületek képződnek
!
Biológiai komplexitás
11
Terpének és terpenoidok szintézise ! ! ! ! ! •Szintetikus kihívás a szerkezetek bonyolultsága
! ! ! ! O AcO •Szinte alig akad gyógyszerfejlesztés
! Ph O ! BzNH O ! HO HO BzO ! Taxol •Új szintetikus utak keresése
O ! H ! O O ! H H MeO2C ! O ! CO2Me ! Salvinorin A 12 !
O
OH
Camphor
Menthol
H
OH
H3C
CH3
O O HO
O OAc
H CH3
O Artemisinin
O
CO2Me OH O O O
AcO MeO2C
OH O Azadirachtin
OH
O
Szemiszintézis ERG10 ERG13 tHMG1 (X3)
O H 3C
H 3C HO 2C
SCoA
Acetil-CoA
H
HO
ERG12 ERG8 ERG19
OH
IDI1 OPP
H 2C
OH
Mevalon sav
IPP
H
DMAPP CYP71AV1, CPR1, CYB5
CYP71AV1,CPR1,CYB5 ADH1 H ALDH1
H
Amorfadién
CH3
CH3
H
OPP
H 3C
ERG20
H Artemizin alkohol
H
HO
O
H
ADS
Artemizin sav
Amorfadién
ADH1 OPP H
PCTR3-ERG9 PMET3-ERG9
H
H
HO
Ergosterol
Artemizin aldehid
FPP
ERG1 ERG7 ERG11 ERG24 ERG2 ERG25 ERG6 ERG2 ERG3 ERG5 ERG4
H
H O
ALDH1 H
H O O
Artemizin sav HO
O
O O
O Artemisinin 13
H
Nature 2013, 496, 528.
Szemiszintézis H
H
H 2/kat.
H HOOC
H
Észteresítés
H HOOC
H ROOC
Fermentlé R=H
H
Kémiai úton eloállított 1 O 2
H
R=H, -H2O 2 HOO
O
ROOC
O
Cu(II) só
O
O
H O2
HO O OHC MeO
H
HO
O
H
O
H
O MeO
-MeOH
O
H+
HO
MeO O
R=CH 3
O O
O Artemisinin
14
O
Biomimetikus megközelítés Me geranil-geranildifoszfát
Me
Me Me
cikláz fázis
oxidáz fázis
Me
Me
HO BzO
Me
Me
HO
Me
HO 'oxidáz fázis'
R1 = Ac, R 2 =
OH O
AcO
HO
Me
pygmol
Me
Me Me
Me
HO
R1 = R 2 = H 10-deacetil baccatin III
HO
Me
Me HO
Me
Me HO Me
dihidroxieudesmane
4-epiajanol
dihidrojunenol
Ph
paclitaxel
HO
Me
O
BzHN
Me
Me
'cikláz fázis'
OH
Me
R 2O
Me
Me
O
R1 O
Me
HO
Me
HO
OH Me
OH
eudesmantetraol
K. Chen, P. S. Baran, Nature, 2009, 459, 824
15
A váz szintézise
O
+
O
Me
Me
Me
N H
Ph Ph OMe
LiOH (63% összevont)
-Kilenc lépés -21% termelés -Grammos méret -Enantioszelektív
O R
MgBr PCC
Me
(74% összevont)
Me
I O Me
Me
R = H (cryptone)
I 2, piridin (99%)
Pd(II) Ph 3P
R=I
Me
(95%)
Me Pd/C, H 2 Me
H Me OH Me
Na, EtOH (87% összevont)
LiMe 2Cu Me Me
16
O
Me
(56%+17%)
Me O
Me
Szelektív C-H oxidálás Me
Me H3
Me
H1
H 2O H 4 H 5 O F 3CH 2C NH
Me
O Me
O CF3
(82%)
Me H3
Me
Me
HO
H 2O H 4 H 5 O F 3CH 2C NH
Me
NaOMe (95%)
Me HO
Me
Me Me
HO 4-epiajanol Me
H
Me
HO HO Me Me
H dihidroxieudesmane (eredeti szerkezet) Me H1
Me H3
Me
H 2O H 4 H 5 O F 3CH 2C NH
Me
CH3CO 2Br fény
Me
Me Me O
Br O
F 3CH 2C NH
17
Me
Ag2CO3 AcOH LiOH (43%+39%)
Me
Me Me HO
HO
Me
dihidroxieudesmane (módosított szerkezet)
Szelektív C-H oxidálás Me
Me H3
Me
HO
H 2O H 4 H 5 O F 3CH 2C NH
Me
CH3CO 2Br fény
Me HO
Me Me Me
Br
O
Me HO
F 3CH 2C NH
AgCO3 AcOH Me HO
Me
HO
HO
NBS
Me
Me
(52% + 30%)
HO
HO
HO
OH
HO
HO
Me HO
OH Me
Me O
O O
(90%)
Me
HO
Me
Me
NaOH
Me
11-epieudesmantetraol
Me
O
O O
Me
HO
Me
Me
LiOH
pygmol
Me
O O
F 3CH 2C NH
Me
Me
TMP
O
Me
Me
OH
Me
HO
H 2SO 4 (87%)
eudesmantetraol
18
O Me
Me
LiOH (27% + 37%)
HO
Me Me O
O O
Br
Br
Retroszintézis és mintázat keresés Sokoldalú építőelemek O O
O
OH
AcO
O
O O
OH
H Iso-lindenene
Umbrosone
OO
COOEt
BzO Taxol
O
O
O
O H
O
H
O
Trisporic acid
HO
O H OAc
NH
COOEt Hagemann's ester
COOH
O
Platensimycin
O O
HO
O
O
O
OH
Wieland Miescher ketone H
O Adrenosterone
O
Saudin
19
OH
O
BzNH
H N O OH
HOOC
Ph
O
H
O
Anominine
Dekalin gyűrű OH N AcO O
H Nominine O
OH
H OH
N
COOR1
O Eriocephalin
O H O H OH Oridonin
OH O OH
AcO MeO2C
20
H
O
COOR2
OH
H
AcO
R
H Atisine
O
HO
CO2Me OH O O O
H OH O Azadirachtin
OH
O
Új építőelem
• Kvaterner sztereocentrum(ok)
O
!
O
!
OR2
•Könnyen elérhető kiindulási anyagok
!
R3
!
COOR1
•Sokoldalú funkcionalizálhatóság
21
R1 = Me, Et R2 = Et, Me R3 = H, Me
Az új építőelem szintézise O
O
O
OH O
O O
OR2 O
O
S
R O
R O R
O
O
O O
O
R1
N
O O
R1
N H
N H
O HO
OH O
O
COOR1
O
O
R2
Nazarov reagent
R3
O
R2
O
O O R2
R
OH COOR1
O
22
-H2O
O OR2
R3 COOR1
Királis szintézis
O R 2 mol% O
O O
OH
R +
N H
O
O OR2
N
R1 rt, 24 h
R3
O
O
O O
N
HN
R3 COOR1 ee: 94% R3 = H Y: 84% R3 = Me Y: 50%
23
unpublished
További átalakítások BF3 OEt2 O
O OR2
COOR1
OH O
OH O
O
OR2 DCM, -78 C 1h
OR2
+
COOR1 O
COOR1 O
minor
major dr 26:1, Yield 63%
O O OH
OH O OEt O COOEt
COOEt OH O
SiO2
Cl MeOH, -20-25°C, 3-4 d EtOOC
COOEt OH O
COOEt OH O
H
24
O
EtOOC
H
O
CH2Cl2 EtOOC
H
O
unpublished
Diels Alder reakciók O
O
O ZnCl2
OEt +
O
COOEt
COOEt
+
+
Et2O, 0°C, 3 h 25°C, 20 h
COOEt
O
COOEt
H COOEt major
H COOEt
H COOEt minor
dr: 12:1 Yield: 78%
O
COOEt
O
O
COOEt
COOMe
H COOMe
H COOMe
H COOEt
Yield: 54%
Yield: 50%
Yield: 66%
COOMe O
O
O OMe + COOEt
ZnCl2 Et2O, OTBS 0°C, 3 h 25°C, 20 h
H+ H COOEt
O
conversion: 70%
25
unpublished
Deslongchamps annuláció O
O
O
O
COOEt
O
COOMe
H O
EtOOC
O
OH EtOOC O
(CH3)3CO-K+ or Cs2CO3
O
OEt +
Et
O
O
OH MeOOC
Yield: 39%
Yield: 63%
OH O
Yield: 37%
H+
O
EtOOC
COOMe
H
O
O
EtOOC
COOMe
O
H
Yield: 95% unpublished
26
O
COOEt
OH
H EtOOC H O O O O Et Et minor major Yield: 67-68%, dr 6:1
COOEt
H O
COOEt +
MeCN, 0-25°C, 12 h EtOOC
COOMe
H O
O
OH
Konklúzió ! !
•A terpén és terpenoid kémia egyre fokozódik
! ! •Új szintetikus közelítések keresése
! ! •A gyógyszerkémia és az agrokémia fejlődése
27
Köszönetnyilvánítás Molnár Laura
Berkes Barbara
Ozsváth Kristóf
Szigeti Mariann
Horváth Dániel Vajk
Dósa Zsolt
! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
OTKA, Lendület,
Servier, Givaudan
