Eur J Pediatr DOI 10.1007/s00431-008-0879-7
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ Összefoglaló
A Saccharomyces boulardii gyerekkorban Yvan Vandenplas ● Oscar Brunser ● Hania Szajewska Beküldve: 10. Augusztus 2008 / Ellenőrizve: 27. Október 2008 / Elfogadva: 4. November 2008 Springer-Verlag 2008
Összefoglalás Bevezetés A probiotikumok élő mikroorganizmusok, melyek az emberi szervezet szempontjából jótékony hatásúak. A Saccharomyces boulardii egy élesztő, ami egy hatékony probiotikumnak bizonyult a kettős-vak placebo-kontrollált randomizált klinikai vizsgálatokban. Anyagok és módszerek Összefoglaltuk a S. boulardii hatás mechanizmusait és a klinikai hatékonyságát gyerekekben. Következtetések A S. boulardii hatás mechanizmusáért főként a következő tulajdonságai felelősek: néhány bakteriális toxint gátol, gyulladást csökkent, a bél nyálkahártyáját stimulálja, mint például a kefe-szegély enzimeinek trofikus hatását serkenti, valamint immunstimuláló. Jelenleg a gyermekgyógyászatban bizonyított, hogy a S. boulardii–val hatékonyan kezelhető az akut gasztroenteritisz és alkalmazásával megelőzhető az antibiotikumos kezelést követő hasmenés is. Több adat szükséges az utazók hasmenéses megbetegedések, a Helicobacter pylori kiirtásának és a gyulladásos bél betegségek kezelésének javallatára. S. boulardii egy élesztőgomba törzs, amit alaposan tanulmányoznak in vitro és in vivo. A legújabb adatok új terápiás alkalmazás lehetőségét kínálják. ▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ Y. Vandenplas Universitair Ziekenhuis Kinderen Brussel, Vrije Universiteit Brussel, Laarbeekl 101, 1090 Brussels, Belgium e-mail:
[email protected] O. Brunser Institute of Nutrition and Food Technology (INTA), U. of Chile, Santiago, Chile H. Szajewska The Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland
Kulcsszavak gyerek, hasmenés, gasztroenteritisz, probiotikum, Saccharomyces boulardii, élesztőgomba Bevezetés A gasztrointesztinális (GI) mikroflóra, az úgynevezett mikrobióta, egy rendkívül komplex ökoszisztéma, ami egyensúlyban együtt él a gazda szervezettel. Egyre több a bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a mikorobitának fontos immunrendszer szabályozó szerepe van a bélen kívül is. A probiotikum görög eredetű szó, azt jelenti az „életért”. A probiotikumok élő mikroorganizmusok (baktériumok és élesztőgombák), amik ellenállnak az emésztésnek és még élve elérik vastagbelet, ahol a szükséges mennyiségben felvevődnek. Jótékony hatással vannak a gazda szervezetre [44]. Az erjesztéssel előállított ételek, és ennek következtében a „jó” baktériumok, évszázadok óta nagyon népszerűek világszerte. Néhány éve a probiotikumokat első sorban az alternatív orvoslás témakörében tárgyalták, de most belépnek az orvosi gyakorlatba [85]. Az élesztőgombák a reziduális mikrobiális rendszer kevesebb, mint 0.1%-átteszik ki. A legtöbb élesztőgomba, amit a GI traktusból izolálnak Candida albicans, bár mások is előfordulnak köztük. Az élesztőgombák sejtjei sokkal nagyobbak, mint a baktériumok sejtjei (Ábra:1.). A Saccharomyces boulardii (S. boulardii) egy élesztőgomba, amit egy Indokinában növő licsiszilva bőrszövetéből izoláltak ugyanahhoz a fajhoz tartozik, mint a Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae), habár ennek teljesen más a taxonómiai, a fiziológiai, metabolikus és genetikai jellemzői. Leírtak egy egyedülálló és specifikus mikroszatellita allélt, ami megkülönbözteti a S. boulardii-t a S. cerevisiae különböző fajtáitól [56]. Amíg a legtöbb S. cerevisiae fajta 30°C-os hőmérsékelten metabolizál a leghatékonyabban, a S. boulardii egy hőtűrő élesztőgomba, ami 37°C-on nő optimálisan [45].
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ szernek nem lesz hatása az élesztőgomba bélben való túlélésére [41]. Az epiteliális korlát
Ábra: 1 Szkenning elektromikroszkópos felvétel T48 sejtekről, amik S.boulardii and S. typhimurium tertőzésnek lettek kitéve (felvételt készítette: D. Czerucka, Faculté de Médecine, Université Nice-Sophia Antipolis, Nice)
A probiotikumok működési mehanizmusának jobb megértése alapvető fontosságú tudományos elfogadásuk szempontjából. Potenciális hasznuk abban rejlik, hogy szabályozzák a bél mikrobiális homeosztázisát, a patogének nyálkahártya fertőző és kolonizáló képességével felveszik a versenyt, a helyi és a szisztémás immunválaszt módosítják, stabilizálják a gasztrointesztinális gát funkciókat, a prokarcinogén enzimeket gátolják, a tápanyag felszívódásért felelős enzimek aktivitását serkentik. Farmakodinamika és farmakokinetika Liofilizálva a S. boulardii ellenáll a gyomorsavnak és az epének, és életben marad miután az egész emésztő rendszeren áthaladt (ha a napi egy adag, fagyasztva szárított formában lett elfogyasztva). A S. boulardii ellenáll a fehérjebontó enzimeknek. Háromnapi adása után a bélben egy stabil koncentrációja érhető el. A kezelést befejezését követő egy héten belül a S. boulardii nem mutatható ki [11]. Ahogy minden élesztőgomba, a S. boulardii-nak is természtes antibiotikum rezisztenciája van. Az amoxicillin éa a S. boulardii együttes bevétele megduplázza a gasztrointesztinális traktusban túlélő S. boulardii számát [61]. Szignifikáns korreláció fedezhető fel a a fécesz S. boulardii sűrűsége és a terápia hatékonysága között, amit az alábbi példa is igazol. A betegek ismételt Clostridium difficile fertőzésnek lettek kitéve, akiknél visszesés nem volt tapasztalható magasabb volt a féceszben a S. boulardii koncentrációja (1×106 sejt per gram) összehasonltva azokkal, akiknek rosszabbodott az állapota (2.5×104 per gram) [40]. Minél magasabb a S. boulardii mennyisége, annál nagyobb a C. difficile-el fertőzött egerek túlélési aránya [39]. A Nystatin teljesen eltávolítja a S. boulardii-t a gasztrointesztinális traktusból. Azonban ha van egy 4 és 6 órás időintervallum, a S. boulardii lenyeléseés a fluconazole közt, akkor a gomba ellenes
Az alapelv az, hogy egy probiotikum kapcsolódna a gasztrointesztinális nyálkahártyához, erről azt tartják, hogy különösen fontos. A gasztrointesztinális nyálkahártya epitéliuma korlátot képez, ami gátolja a jótékony és a patogén mikroorganizmusok átjutását. Néhány betegségben úgy, mint a gyulladásos bél betegségben (IBD), ennek a természetes gátnak a fukciója valószínűleg tönkrement. A baktérium megtapadása a gasztrointesztinális traktusban az intesztináls nyálkahártyához feltehetően nem annyira fontos. A S. boulardii kapcsolódása a gasztrointesztinális traktus nyálkahártyájához még nincs meggyőzően dokumentálva. Hatása a bél patogéneken A probiotikumoknak lehet hatása az epithel sejtek gát funkciójára sejtes mehanizmusokon keresztül, amiknek azonban kevés közük van az adherenciához vagy a Toll-szerű receptor szignalizációjához. A S. boulardii erős kölcsönhatásban van a gasztrointesztinális mikroflórával. A S. boulardii erős, közvetlen antagonista hatása mutatkozott meg számos patogénnel szemben. In vitro kutatások kimutatták, hogy a S. boulardii lecsökkenti az alábbi mikróbák növekedését: C. albicans, Escherichia coli, Shigella, Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica. In vitro kutatások azt mutatták, hogy a S. boulardii gátolja a sejetek invázióját a S. typhimurium és Yersinia enterocolitica segítségével [31]. Az O157-es szerológiai csoport tagjai, a S. typhimurium és az E. coli a S. boulardii felszínére kötnek [47] (Ábra: 1, 2). In vitro vizsgálatok során kiderült, hogy a S. boulardii lecsökkenti patkányokban az E. histolytica számát és a tüneteik is enyhülnek [74]. Egerekben a S. boulardii 20-50-szer csökkenti a C. albicans számát. A S. boulardii csökkenti a virulens S. typhimurium vagy Shigella fertőzést szenvedett egerek halálozását [76]. Egy kísérlet során T84 sejteket fertőztek bélpatogén E. coli-val. Megállapíthatjuk, hogy a S. boulardii képes megnövelni a patogének elleni transzepiteliális rezisztenciát az által, hogy a tight junction integritást védik [29]. Mindazonáltal Brunserék előzetes eredményei megmutatják, hogyan változtatja meg a S. boulardii a Helicobacter pylori szerkezetét (Ábra: 3) [13]. Néhány tanulmányban állat és/vagy sejt model rendszereket használ, amik két fő reakció mehanizmust mutatnak a bél patogének ellen: faktorokat termelnek, amik kompetálnak a bakteriális toxinokkal, és a gazda sejt szignalizációs útvonalait módosítják bevonva a proinflamatorikus választ a bakteriális fertőzés során [30].
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ folyamatra a bél nyálkahártyájához történő bakteriális adhézió és azt követően a tight junction-k tágulása és a különböző szignalizációs útvonalak aktiválódása jellemző. Aktiválódnak a mitogén-aktiválta protein (MAP) kinázok, nevezetesen az extracelluláris szabályozó protein kináz 1-es és 2-es (ERK-1 és ERK2), p38 MAP kináz, és a JUN-kináz. Ezek a kinázok nem serkentik a probiotikumok kapcsolódását a bél nyálkahártyájához, és nem változtatják meg a bél áteresző képességét. A S. boulardii trofikus faktorai (úgy, mint az inzulin és az IgF-1) az ERK-1 és ERK-2 kinázok aktiválásán keresztül csökkentik a fertőzött sejtek számát és stimulálják a bél sejtjeinek növekedégét és differenciációját. A p38 MAP kináznak szerepe van a sejtek apoptózisában. Ezek a mehanizmusok az interleukin-8 szintézisétől függenek, ami egy Th-1 választ stimulál. Ha a S. boulardii kapcsolatba lép a bél nyálkahártyával az EPEC-n vagy EHEC-n keresztül, a transzepiteliális rezisztenciában csökkenés tapasztalható, és az IL-8 szekréciója elcsökken vagy gátlódik. Az az észervétel, hogy az élesztőgomba nem befolyásolja a kötődött Ábra: 2 A 0157:H szerológiai csoportba tartozó enterohemorrhágiás baktériumok számát, arra enged következtetni, hogy a E. coli kapcsolódása a S. boulardii felszínéhez. Elektron S. boulardii a gazdasejt szignalizációjára van hatással. mikroszkópos felvétel, 5,000× nagyítás [47] A S. boulardii EHEC fertőzés hatására apoptózist és tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) termelődést indukál Enzimatikus fehérjék szekréciója [29, 33, 35]. Hasonló hatásokat tapasztaltak Shigella A S. boulardii két proteint termel, az egyik 120 kDa és flexneri és S. typhimurium fertőzések következtében. a másik 54 kDa. Az 54 kDa-os szerin proteáz gátolja a Azonban ezek a védő hatások nem ezen baktériumok C. difficile enterotoxikus és citotoxikus hatását, úgy bélben történő elszaporodásának tulajdoníthatók [76]. hogy elbontja a toxin A-t és ennek receptorát. Pothoulakis és társai bemutattak egy in vivo modellt, Hatásai a béltraktusban amiből kiderül, hogy az 54 kDa-os fehérje gátolja a víz és az elektrolit szekréciót, de nincs hatással a C. Trofikus hatások difficile okozta cellulári léziókra [24, 72]. Azonban S. boulardii jelenlétében a bél mannitolt áteresztő Felnőtt, egészséges önkéntesekben a S. boulardii nem képessége 93%-al csökkent. Castagliuolo és társai volt hatással a vékonybél nyálkahártyájának kimutatták, hogy az 54 kDa-os proteáz gátolja a toxin vastagságára. A és B bél bolyhokon található receptoraikhoz való kötőtését [25, 26, 74]. A 120 kDa-os fehérjének van egy nem proteolítikus aktivitása. A Vibrio cholera toxinjai által kiváltott hiperszekrécióval különösen jól kompetál, úgy hogy csökkenti a ciklikus adenozin monofoszfát mennyiségét a bél sejtekben. A cholera toxin okozta metabolikus változások a bél nyálkahártyájában csökkennek, ha a cholera toxint megelőzőleg S. boulardii-val kezeltek. A 120 kDa-os fehérje közvetlenül az enterocitákra hat, beleértve a szabályozó szekrécióban szereplő szignál transzdukciós útvonalakra is [32]. A S. boulardii egy foszfatázt is szintetizál, ami defoszforilálja az endotoxinokat úgy, ahogy az E. Ábra:3 Az együtt inkubáltatott S. boulardii és a Helicobacter pylori coli 055B5 lipopoliszaharidjait és inaktiválja a közti kapcsolat. A Helicobacter pylori ultrastruktúrája megváltozik: citotoxikus hatásukat [22]. elsősorban a szerkezetében megy végbe nagy változás, és főként az A gazdasejt szignalizációjának módosítása A T84 sejteket fertőzve enteropatogén E. coli-val (EPEC) és az enterohemorrhagiás E. coli-val (EHEC) közös patogenitási mehanizmust mutatnak. Erre a
élesztőgombához legközelebbi mikroorganizmusokban; néhány baktériumot be is kebelez. A kép alsó felén a szervezetbe bevitt S. boulardii látható. Néhány üres vezikula és egy flagellum rész figyelhető meg benne. A membránok ruthenium vörössel lettek megfestve. ×56,000 [13]
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ úgy csökkentik a gyulladást, hogy segítik Mindamellett egészséges, felnőtt önkéntesekben az helyreállítani az epiteliális sejteket és a mukozális enzimatikus aktivitások (laktóz, alfa-glükozidáz, immunrendszert, ami a gyulladási folyamatok fő alkalikus foszfatáz) nem emelkednek az alapvonal támadási felülete. A peptoglycan-ok, a felé. A S. boulardii serkenti a diszaharidázok lipopolysaccharid-ok, és a lipotheichoic sav, amik a expresszióját, amiknek fontos szerepük van a tápanyag baktériumokban vannak, és a phospholipomannan, lebontás során (Ábra: 4). A S. boulardii a szukróz phosphopetidomannan, és a glycan, amik pedig az szekrécióját olyan mértékben serkenti, hogy azzal a élesztőgombában találhatók, mind patogénhez kötött congenitális szukróz-izomaltáz hiányt hatékonyan molekuláris antigének és különböző mintázatfelismerő lehet kezelni [19]. Nemrégiben egy intraluminálisan receptorok kötik őket. Ezidáig a mikroorganizmusokra expresszálódó cink-metalloproteázok családjába adott különböző válaszreakciókat ezekkel a tartozó leucin aminopeptidáz megnövekedett molekulákkal magyarázták [59]. proteolízisét mutatták be [21]. Patkányokban a több Néhány kísérletből arra következtetnek, hogy mint 50%-os proximális enterektómiát (bél eltávolítás) a probiotikumok csökkenthetik a gasztrointesztinális követően a S. boulardii a D-glükóz felvételét is gyulladási folyamatokat az enterocitákra kifeltett megnöveli [20]. hatásukon keresztül, ilyen például a probiotikumok gát A S. boulardii serkenti a glikoproteinek funkciója, a citokin szekréciója, és az antibakteriális termelődését a mikrovillusok kefeszegélyében úgy, hatása, amit elpiteliális réteg kolonizációján keresztül mint a hidrolázok, transzporterek, szekretoros IgA, és tudnak kifejteni [30]. Vannak arra utaló adatok, hogy a a polimer immonoglubulinok receptorának a termelődését [15]. probiotikumok stimulálják a regulátoros T sejteket és Az intesztinális poliaminok termelődését így gátolják az effektor T sejteket, amik amúgy meg indukálja és stimulálja a S. boulardii ez az egyik a gyulladást indukálnak [37]. legfontosabb és legspecifikusabb hatás mehanizmusa. A S. boulardii gátolja a MAP kináz és az NFA poliaminok úgy, mint a spermidin, spermin és a κB szignál transzdukciós útvonalalkat és dökkenti a putreszcin növelik a kefeszegély enzimek proinflamatorikus citokin IL-8 szekrécióját. A S. expresszióját (mint például a hidrolázok, proteázok és boulardii szekretál még egy (<1 kDa) hőstabil és a transzport molekulák termelődését) [18]. vízoldékony anti-inflamatorikus faktort, ami gátolja az Azokban a disznókban, ahol egy antibiotikum NF-κB függő szignalizációs transzdukciós útvonalat kezelés hatására lecsökkent a gasztrointesztinális flóra C. difficile toxin jelenlétében [78] (Ábra: 5). mennyisége, ott a S. boulardii helyreállította a A S. boulardii csökkenti még az enterociták vastagbélben a rövid láncú zsírsavak (SCFA) szintjét apoptózisát, valószínűleg az által hogy, csökkenti a [12]. Hasonló hatás volt látható a teljes parenterális TNFα szintézisét [33]. táplálkozáson levő betegeken. Az anaerob flóra által A probiotikumok hatására egyre több termelt fontos metabolitok az SCFA-k és mindnek szabályozó citokinnek jutott szerep, és ez az egyik szerepe van a vastagbélben az elektrolitok és a víz legfontosabb a pozitív hatások között. Úgy tűnik a felszívásában [77]. Ezek a hatások feltehetően probiotikumok ezen hatásaikat úgy fejtik ki hogy, különösen fontosak az antibiotikumhoz kapcsolt kölcsönhatásba lépnek a nyálkahártya dendritikus hasmenéssel kapcsolatban. sejtjeivel, amik szabályozó citokineket termelnek vagy A S. boulardii antiszekréciós hatása pedig T sejteket indukálnak ugyanezekkel a valószínűleg annak a tulajdonságának tudható be, képességekkel. Nemrégiben fedezték fel hogy, a S. hogy képes az iNOS gátlásán keresztül módosítani a boulardii gátolja a dendritikus sejtek által indukált nitrogén oxid útvonalat [49]. naív T sejt aktivációt. [6]. Ez szintén módosítja a limfociták migrációját krónikus IBD modell Gyulladáscsökkentő és immunológiai hatás rendszerben [34]. Az vele született immunrendszer a legelső védelmi vonal a mikrobiális támadások ellen. A probiotikumok
Ábra: 4 A laktóz, szukróz és maltóz specigikus mukózális aktivitásának változása 14 nappal a S. boulardii kezelést követően (hét önkéntesnek szájon át adva). Az értékek átlag±SE, *p<0.05 (egymintás Wilcoxonpróba, összeillesztett párokkal) [16].
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ AAD megelőzése S. boulardii-val
Ábra: 5 A S. boulardii gátolja az NF-κB gyulladási útvonalat, egy szolubilis gyulladáscsökkentő faktor termelésével (Sougioultzis és társai [78])
Legutóbbi kutatások kimutatták hogy a S. boulardii kultúra felülúszója megváltoztatja a limfociták kötőképességét az endotél sejtekhez, ami egy megjavult sejtciklushoz és adhézióhoz vezet [34]. Legújabb kutatási eredmények megerősítették a S. boulardii gyulladáscsökkentő tulajdonságát, amihez különböző gyulladási modellrendszereket használtak (C. albicans [60] vagy Citrobacter rodentium-fertőzött egereket [90] vagy S. flexnerifertőzött T84 sejteket [69]). Az IgA termelésben egy tisztán elkülöníthető emelkedés mutatható ki, amit a bél lumen és a kripta sejtek megnövekedett tartalma mutat. Ez feltehetően a nyálkahártyán kifejtett trofikus hatásnak vagy a közvetlen immunstimulációnak tulajdonítható [15] (Ábra: 6). A S. boulardii klínikai alkalmazása Bemutatás Növekvő számú potenciális egészségmegőrző haszna van a probiotikumos kezeléseknek [1, 80]. Azonban közülük csak néhánynak van jól megtervezett és levezetett, megfelelő random kontrollált vizsgálata (RCTs) és még kevesebbet vizsgálnak meg gyermekgyógyászatban.
Találtunk három RCT-t (random kontrollált vizsgálat) [7, 43, 62] és elhatároztuk, hogy kiderítjük, vajon a S. boulardii akadályozza e meg az AAD-t gyerekekben (Táblázat: 1). Az első vizsgáltaban [62], 269 középfülgyulladásos és/vagy légúti fertőzéses gyereket (6 hónapostól 14 évesig) dupla vaknak (DB) használták, a randomizált placebo kontrollált vizsgáltokban standard antibiotikumos kezelést kaptak plusz 250 mg S. boulardii-t (kísérleti csoport, n=132) vagy egy placebót (kontroll csoport, n=137). Naponta kétszer szedték be szájon át addíg, amíg az antibiotikumos kezelés is tartott. A 246 gyerek kezeléséből származó adatokat kiértékelték. A S. boulardii kezelésben részesült betegekben kisebb volt a hasmenés előfordulási gyakorisága (≥3 laza vagy vizes széklet/nap ≥48 óra alatt, az antibiotikumos kezelés alatt vagy utána még két hétig), mint azokban akik placebót kaptak (9/119 [7.5%] vs 29/127 [23%]; relatív kockázat, RR 0.3; 95% konfidencia intervallum, CI 0.2–0.7). A S. boulardii lecsökkentette az AAD kockázatát (a C. difficile által okozott hasmenést vagy a megmagyarázatlan hasmenést) összehasonlítva a palcebó eredményekkel (4/119 [3.4%] vs 22/127 [17.3%]; RR 0.2; 95% CI 0.07–0.5). Mellékhatást nem tapasztaltak. A C. difficile által okozott hasmenés kockázata kisebb volt abban a csopotban, ahol a betegek S. boulardii-t kaptak. A második vizsgálatot, amit egy török csoport végezte [43]. Ebben a kontrollált klínikai vizsgálatban a S. boulardii -val (250 mg/nap) történő kezelés volt összehasonlítva a nem kezelttel. A 466 gyerekközül az 1-től 5 évesek sulbactam-ampicillin vagy azithromycin kezelést kaptak. A csoportba tartozó gyerekeknek kevesebb volt a hasmenés kockázata, ponosabban ≥3 vizes széklet bármelyik napon az antibiotikumos kezelés alatt (14/224 vs 42/222; RR 0.3; 95% CI 0.2– 0.5; azok száma, akiknek kezelés kellett [NNT] 8, 95% CI 6–14).
Antibiotikumhoz kötött hasmenés Antibiotikumhoz kötött hasmenést (AAD) úgy határozzák meg, hogy olyan hasmenés, ami az antibiotikum kezelés következményeként lép fel [4]. Általában az AAD-t a C. difficile [3] baktérium okozza. Majdnem a legtöbb antibiotikum, főleg azok, amik anaorobok, hasmenést okoznak. A hasmanés kockázata megnő aminopenicillin szedésekor, és az aminopenicillin együttes szedésekor clavulanat-tal, cephalosporin-okkal, és clindamycin-el [2, 67]. Az AAD körülbelül 5-30%-ban jelenik meg a betegek között a két hónapig tartó terápia kezdetétől egészen a végéig [68, 89]. Széles spektrumú antibiotikumos kezelés hatására a hasmenés előfordulása gyerekekben 11%-tól 40% közé tehető [84, 42]. Az AAD megelőzésére probiotikumok szedése javallott.
Ábra: 6 S. boulardii által stimulált IgA és szekretoros komponens [15]
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ C. difficile kiváltotta hasmenés Minden randomizált, placebó kontrollált tanulmány alap feltevése hogy, a C. difficile okozta fertőzéses hasmenés csak felnőttekben fordul elő. Nagyon kevés adat van arról a gyerekeken végzett megfigyelésen alapuló vizsgálatról, amiben felvetik a S. boulardii hatékonyságát a C. difficile által kiváltott bélbántalmak leküzdésében [17]. Öszefoglalásképp elmondható, hogy a kölönbféleképpen kontrollált vizsgálatok során számos bizonyíték van arra vonatkozólag, hogy a S. boulardii hatékony a gyerekekben kialakuló AAD megelőzésében. Az élesztőgombák és az antibiotikumok együttes alkalmazásának az egyik előnye, hogy megkönnyíti a kezelést és a potenciális ráfordítás/haszon arányt. A későbbi vizsgálatokban a S. boulardii hatákonyságát kellene kivizsgálni a kifejezetten a C. difficile által gyerekekben kiváltott AAD megelőzésében. A hasmenést kiváltó antibiotikumokat is meg kellene vizsgálni úgy, ahogyan a S. boulardii hatékonyságát a gyerekek AAD kezelésében. Akut hasmenés A hasmenés definició szerint, egy egyénben végbement bélmozgásbeli változás, ami megnövekedett vízmennyiségű, térfogatú és általában gyakoribb fervenciájú székeléssel jár [73, 88]. Fejlődő országokban, az esetek döntő többségében, az akut hasmenés virális eredetű bélfertőzés eredménye. A dehidratáló gasztroenteritisz fő terápiája az orális rehidratáció. Mindamellett a víz és az elektrolitok pótlása nem eredményzi a hasmenéses események lényeges lerövidülését és a széklet térfogatának lecsökkenését sem. Éppen ezért egyre nagyobb az érdeklődés egyéb kiegészítő kezelésekre. S. boulardii az akut hasmenés kezelésében Egy meta-analízis megcélozta a S. boulardii akut fertőző hasmenésének kezelési hatékonyságát gyerekekben [81]. A következő elektronikai adatbázisok 2006 augusztus óta keresnek olyan tanulmányokat, amik az akut fertőző hasmenés és a S. boulardii kapcsolatáról szólnak. Ilyen adatbázisok a MEDLINE, EMBASE, CINAHL, és A Cochrane Könyvtár; további referenciákat, pedig különböző összefoglaló cikkekből szereztek. Az adatok öt RCTből származak [10, 27, 54, 63, 86] (619 résztvevő) (Táblázat 2). Négy RCT-ből származó egyesített adat azt mutatta, hogy, a S. boulardii szignifikánsan csökkenti a hasmenés hosszát összehasonlítva a kontrollokkal. Az összesített súlyozott átlag eltérés −1.1 nap volt (95% CI −1.3 és −0.8 közt) egy rögzített modellel és szignifikáns maradt egy random-hatású modelben. A S. boulardii szignifikánsan csökkenti a hasmenés kockázatát a 3, 5 és 7-dik napokon.
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ kezelteknek a hasmenés időtartama lecsökkent a Ráadásul a >7 napig tartó hasmenés kockázata összehasonlítva azokkal, akik csak placebót kaptak szignifikásan csökken a kezelést kapott csoportban (3.08±0.95 vs 4.68±1.23 nap). összevetve a kontroll csoporttal (egy RCT, n=88; RR Ezekkel az új eredményekkel, az előző meta0.25; 95% CI 0.08–0.83; NNT 5, 95% CI 3–20). Eddig analízis kiegészült. Az összesen 756 gyereken az RCT adatok meta-analizise kimutatta, hogy az akut elvégzett hat RTC eredményét összevonva azt kapjuk, fertőző gasztroenteritiszben szenvedő, de egyébként hogy a S. boulardii kezelést kapottakban a hasmenés egészséges csecsemők és gyerekek, akik S.boulardii időtartama 22 órával lerövidült (súlyozott átlag kezelést kaptak, a terápia szempontjából előnyösebb különbség [WMD] −22, CI −26 és −18 közt; Ábra 8). helyzetben voltak a kontroll csoporthoz képest. A öszehasonlítva a palcebót kapottakkal, vagy vizsgálati eredmények reprodukálhatóak voltak kezeletlenekkel. (úgymint, a hasmenés tartama, a gyógyulás esélye Ebben az összefoglalóban, az összegzett vagy a hasmenés kockázata bizonyos vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a S. időintervallumokban, székelések száma, és a kórházi boulardii hatékony az akut gasztroenteritiszben (AGE) tartózkodás hossza) (Tablázat 2, 3, Ábra 7). szenvedő gyerekek kezelésében. Mostanában, olasz kutatók egy multicentrikus, randomizált, klínikai vizsgálatot S. boulardii az akut hasmenés megelőzésében vezettek [23]. Kutatásuk célkitűzése arra irányult, hogy összehasonlísák az öt probiotikum hatékonyságát Egy Pakisztánban végzett RCT-ben 100 akut vizes (a S.boulardii–t is beleértve) 3-36 hónapos hasmanéses gyereket vizsgáltak. A S. boulardii–val gyerekekben. Véletlenszerűen kijelöltek azt, hogy kik kezelt csoport tagjainál a hasmenés események kapjanak egy szájon át bevehető rehidratáló oldatot előfordulása szignifikánssan különbözött a kontroll (ORS) magában (kontroll csoport) vagy a ORS-t plusz csoportétól (0.32 vs 0.56, p=0.04; Ábra 9) [10]. A az öt probiotikum preparátum közül egyet kísérletben részt vevő gyerekeket 2 hónapig (Lactobacillus rhamnosus törzs GG; S. boulardii; folyamatosan vizsgálták. Bacillus clausii; Lactobacillus delbrueckii var bulgaricus keveréke, Streptococcus thermophilus, Javaslat a gyerekgyógyászati társaságtól Lactobacillus acidophilus, és Bifidobacterium bifidum; vagy Enterococcus faecium SF68). Mostanában a „European Society for Paediatric Ötszázhetvenegy gyerek tartozott a vizsgálati Gastroenterology, Hepatology and Nutrition and csoportokba. Az önmagában csak ORS-el végzett European Society of Paediatric Infectious Diseases kezelés átlag időtartama 115.5 órát tartott. Nem volt Expert Working Group” beszédet tartott a különbség a S. boulardii és a kontroll csoport között. probiotikumok klínikai hatásosságáról az akut Habár a kísérletnek voltak korlátjai, a leglényegesebb gasztroenteritisz kezelésében [53]. Az egész úgy közülük a vakok hiánya. Ez épp úgy, mint néhány más kezdődött, hogy néhány probiotikumról feltételezték, tényező (Európában végzett vizsgálat, ambuláns hogy hatékonyan segíthet a hasmenés kezelésében. ellátás) magyarázhatja, miért nem volt a S. boulardiiAzonban nem volt bizonyíték a készítmények nak hatása ebben a kísérletben. hatékonyságára, Nemrégiben Myanmarban egy másik vizsgálatot végeztek [58]. Ezt a RCT-t 100 akut hasmenéses gyereken végezték el, a S. boulardii-val Táblázat 3 Eredmények összegzése az akut fertőzéses hasmenés kezelésére használt S. boulardii hatékonyságáról, összehasonlítva a kontroll kezelést kapottakkal (Szajewska et al. [81])
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ kutatók [46] egy randomizált dupla vak vizsgálatot végeztek, amiben 89 gyereknek (6-24 hónapos) pasztörizált tehéntejet adtak kétszer egy nap 5 napon keresztül. Ebbe a tehéntejbe két liofilizált törzset kevertek, a Lactobacillus casei és a L. acidophilus törzseket CERELA 1010–1012 CFU/g (n=30), vagy a liofilizált S. boulardii törzset 1010–1012 CFU/g (n=30), vagy palcebónak a csak pasztörizált tehéntejet adták (n=29). A betegek 40%-ának székletéből bél patogéneket (rotavírus, E. coli, Salmonella, Shigella) és a 27%-ának a székletéből pedig, rotavírust mutattak ki. A Lactobacillus és a S. boulardii szignifikánssan csökkentették a napi széklet mennyiségét (p<0.001) és a hasmenés hosszát (p<0.005). Mind a két probiotikum szignifikánssan (p<0.002) csökkentette a hányást a csak pacebót kapottakkal összevetve. A rotavírus állapotukat tekintve a kezelések között nem volt különbség. Ábra. 7 A S. boulardii szedése csökkenti a hosszú ideig tartó Kubában egy másik vizsgálatot végeztek [26]. hasmenéses estek százalékos előfordulását [86] Ötven gyereket (6-36 hónapos) akiknek, már 3-4 héte tartó hasmenésük volt, véletlenszerűen elkezdtek csak a bizonyítottan kílnikai hatékonyságú kezelni S. boulardii-val 500 mg/napi adagokban probiotikum törzsek és csakis megfelelő adagolásban (n=20) vagy placebóval (n=20) egy hónapon keresztül. ajánlhatók gyerekek AGE rehidratációs kezelésében Minden beteg vagy tinidazole-t kapott a Giardia kiegészítő kezelésnek. A Lactobacillus GG és a S. lamblia (87.5%) vagy trimetoprim-ot plusz boulardii jó példák jótékony hatású sulfamethoxazole-t a Shigella fertőzés megelőzésére. probiotikumoknak. Mindkét csoportnak hasonló alapjellemzői voltak. A vizsgálat végére, a S. boulardii-t kapott csoportban 3 Állandó hasmenés gyerekből csak egynek volt szignifikánssan több bélmozgása a palcebót kapott csoporthoz képest (65% Amíg a legtöbb hasmenéses eset kevesebb, mint 1 vs 15%, p=0.002). A S. boulardii-t kapott csoportban hétig tart, néhány gyerekben kialakulhat állandó több betegnek volt szövettanilag normális a hasmenés. A WHO úgy definiálja, mint egy olyan nyálhahártyája, de a különbség nem volt statisztikailag esemény, ami akutan kezdődik de ami 14 napig vagy szignifikáns (35% vs 15%, p=0.2). A kísérlet korlátai tovább is eltart. Az állandó hasmenés fő veszélye a ellenére (úgymint, kis mintaszám, a kiosztás hiányos táplálkozás és a komoly nem intesztinális eltitkolásának hiánya, a vizsgálati eredmények fertőzések [87]. Az állandó hasmenés okozta analízisének hiánya), az eredményei bíztatóak voltak megbetegedések és a halálozások száma, valamint a klínikai és tudományos szempontból. Mindez probléma nagysága, főleg a fejlődő világokban indokolttá tesz egy nagyobb és kierjedtebb tanulmány indokolja a kezelések bármiféle tökéletesítését. elvégézését, ami a S. boulardii hatását vizsgálja a Vajon a S. boulardii alkalmazásával perzisztens hasmenében szenvedő betegekben. kedvezőbb e az állandó hasmenés kimenetele gyerekekben? Azért hogy ezt kiderítsék, Argentinából
Ábra 8 A S. boulardii és kontroll kezelt az akut fertőző hasmenéses betegek kezelési eredményeinek összegzése. A hasmenés átlag időtartama órákban van kifejezve. A meta-analysist Szajewska és csoportja végezte [81].
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ A gyerekgyógyászatban, csak három RCT-t végeztek annak megállapítására, hogy vajon a tejsavas baktérium fogyasztása, úgymint, L. casei DN-114 001 (egy RCT) [79], Bifidobacterium animalis és L. casei (1 RCT) [50] tartalmú joghurt, és Lactobacillus reuteri ATCC 5573 (egy RCT) [64] növeli e a H. pylori kiírtását és redukálja e kezelések során fellépő mellékhatásokat. Az eredmények azonban ellentmondásosak [79]. A S. boulardii plusz inzulin együttes adását ígéretes kiegészítő kezelésnek tartják a három terápiában. Ez a megállapítás egy RTC eredményein alapul [51], ami megbecsüli vajon a S. Ábra 9 A S. boulardii csökkenti az új hasmenéses estek kialakulását boulardii plusz inulin kombináció elfogyasztása, vagy [10] a L. acidophilus LB bevétele segíti e jobban a H. pylori kiírtását a gyerekgyógyászatban. A 13C urea Összegzésképp elmondható, hogy a S. lehellet teszt alapján a H. pylori fertőzésre pozitív 245 boulardii-val hatékonyan kezelhető az állandó tünetmentes gyereket, 3 csoportba osztották. A hasmenés gyerekekben. Azonban ahoz, hogy biztosan csoportok a következők voltak: (1) 8-napig tartó mondhassuk önmagában a S. boulardii terápiának volt hármas terápia (lanzoprazole, amoxicillin, és köszönhető a perzisztens hasmenésben szenvedő clarithromycin), (2) L. acidophilus LB, és (3) egy gyerekek javulása, sokkal több emberen kellene szinbiotikus (S. boulardii plusz inulin). A H. pylori elvégezni a vizsgálatokat. eltávolítás hatékonysága 66% (30/45), 12% (6/ 51), és 6.5% (3/46) volt azokban a gyerekekben, akik A H. pylori fertőzés antibiotikumos, szinbiotikumos és probiotikumos kezelést kaptak (p<0.001). Annak ellenére, hogy a H. A Gram-negtív baktérium H. pylori, szerepe a pylori kiírtási hatékonysága S. boulardii-val alacsony felnőttekben és gyerekekben kialakuló krónikus volt, további vizsgálatokat fognak végezni annak a gasztritisz és a peptikus fekély, valamint a felnőttkori mehanizmusnak a feltérképezésére, amivel a S. gyomorrákban általánosan elfogadott. Néhány boulardii inulin jelenlétében vagy hiányában gátolni tanulmányban kimutatták, hogy különböző tudja a H. pylori-t. laktobacillusok (úgymint, Lactobacillus johnsonii La1, L. acidophilus CRL 639, L. casei), vagy ezek Biztonság anyagcseretermékei gátolják, vagy elpusztítják a H. pylori-t in vitro [8, 9]. Mindez arra utal, hogy a Kedvezőtlen hatást egyik vizsgálatban sem probiotikumok szóbajöhetnek, mint egy lehetséges H. tapasztaltak. Azonban a S. boulardii-val végzett pylori fertőzéskezelési forma. kezelésnek van kockázata. Egy figyelmeztetés a S. Mostanában jelent meg egy összefoglaló cikk boulardi-val kapcsolatban, hogy fungémiát okozhat, a probiotikumok szerepéről a H. pylori kiírtásában és ami még specifikusabb a centrális vénás ágú H. pylori okozta fertőzések kezelése során fellépő betegeknél [5, 75, 91]. A fungémia sporadikus mellékhatások mérséklésében [83]. A Negyven elterjedésű, és főként olyan betegeknél fordul elő, random kontrollált vizsgálatba (RCT) 1671 beteg vett akiknek komoly általános, vagy intesztinális részt. A H. pylori-val fertőzött betegekben a megbetegedésük és egy ideiglenes katéterük van [55]. probiotikumos kezelés segítette a H. pylori kiírtását. Ezidáis majdnem 100 fungémiás esetről szmoltak be Két RVC-ben olyan betegek vettek részt, akikben az [71]. Habár épp úgy a S. cerevisiae is felelőssé tehető előzetes kezelések során nem volt sikeres a H. pylori a fungémiás megbetegedésekért, de a S. boulardii eltávolítása. Ezekben a betegekben a probiotikumok törzs azonosítása óta ezt nehezebb megállapítani [36]. hatására a kiírtás hatékonysága megnövekedett. A Összetéveszthető egymással a S. boulardii és a S. probiotikumok csööentik a kezelés során fellépő cerevisiae okozta fungémia [52]. Egyszer mellékhatásokat és egyéb más tüneteket, mint például diagnosztizáltak egy S. boulardii kiváltotta fungémiát, a hasmenést, gyomortáji fájdalmat, hányingert, és az ami gombaölő gyógyszerekkel hatékonyan kezelhető, ízérzékelési zavarokat. Ebben a meta-analízisben csak azonban a fluconazole terápia sikertelen volt [14]. egy RCT-ben alkalmaztak S. boulardii kezelést és azt A krónikus stressz nyálkahártya találták, hogy csökkentette a hasmenés kialakulásának funkcióvesztést okoz, ami úgy mutatkozik meg, hogy kockázatát hogyha olyan betegeknek adták, akik már növekszik az epiteliális ion szekréció és permeabilitás, harmadszorra kapnak H. pylori-t kiírtó kezelést [38]. fokozódik a luminális baktériumok kötése az Az ezt követően publikált felnőtteken végzett PCTenterocitákhoz, megnövekszik a luminális antigén kben szintén azt figyelték meg, hogy a S. boulardii felvétel, és a nyálkahártya gyulladás. A bakteriális kezelés redukálta a terápiát követő emésztési zavarok transzlokáció előfordulása égési sérülés esetén kialakulását függetlenül a H. pylori státuszától. antibiotikumos kezelés hatására megnő, és mindez Azonban a S. boulardii-nak nem volt szignifikáns csökkenthető S. boulardii adásával. A S. boulardii hatása a H. pylori eltávolítására [28].
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬ csökkenti az antibiotikum indukálta bakteriális transzlokációt [57]. Az óta tudjuk, hogy ezek a hatások törzs specifikusak, hogy a Lactobacillus fermentum kezelés nem javította lényegesen a bél gát integritását [65]. Egy jótékony baktérium áthelyeződése a mezenterikus nyirokcsomóba a fiziológiás folyamat része. Krónikus stesszben előfordulhat, hogy a megnövekedett bakteriális transzlokációt az okozza, hogy lecsökken lamina propriából való baktérium kiürülés és a probiotikumok ezt a tünetet megszüntetik. Elektromikroszkóppal megvizsgálták a S. boulardii kezelését kapott patkányokat és nem tapasztaltak transzlokációt [48]. A S. boulardii egy jól tolerált és biztonságos probiotikum. Fontos megemlíteni, hogy a baktérium és az élesztőgomba genetikai anyaga nem cserélődik ki, mindez főleg az antibiotikumok által kiváltott hasmenés esetében lényeges. Egy jótékony hatású baktérium, még a laktobacillus is, antibiotikum rezisztancia géneket tartalmazhat olyanokat, amik hasonlóak a patogénekben találhatókhoz. Más szóval, ezek a baktériumok átadhatják rezisztencia génjeiket a patogén baktériumoknak [66, 82]. Körültekintőnek kell lenni a S. boulardii használatát illetően az immunszupresszált vagy a kritikusan rossz állapotban levő betegek kezelésekor [70]. Azonban a szerzők nem számoltak be arról, hogy egy normál immunrendszerrel rendelkező betegeknél a S. boulardii kezelést követően szmíthatunk e fungémia kialakulására. Összefoglalás A S. boulardii farmakodinamikai hatású, ami hasonlít a normál, egészséges bélflóra védő hatására. A S. boulardii működési mehanizmusa főleg azon alapul, hogy néhány bakteriális toxint gátol, gyulladást csökkent, és sekentőleg hat az intesztinális nyálkahártyára, úgymint a kefeszegély enzimek trofikus hatására és az immunrendszerre. Jelenleg a gyerekgyógyászatban bizonyítottan jótékony hatású a S. boulardii az akut gasztroenteritisz kezelésében és az antibiotikum kezelés okozta hasmenés megelőzésében. A S. boulardii alkalmazásához még több adat szükséges. Referenciák
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬
Eur J Pediatr
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬
