Eredeti cikk
A rizskorpából kivont arabinoxilán (Biobran) csökkenti a krónikus HCVfertőzött páciensek virémia-szintjét: randomizált vizsgálat*
Nemzetközi Immunopatológiai és Gyógyszerészeti Szaklap 1–7 © 2016 - A szerzők Újranyomás és engedélyek: sagepub.co.uk/journalsPermissions.nav DOI: 10.1177/0394632016674954 iji.sagepub.com
Hosny Salama,1 Eman Medhat,1 Magda Shaheen,2 Abdel-Rahman N Zekri,1 Tarneem Darwish3 és Mamdooh Ghoneum4
Összefoglalás A Hepatitis C vírus (HCV) jelenlegi kezelési módjainak súlyos mellékhatásai vannak és nagyon költségesek. Szükséges a hatékony, természetes, kevésbé ártalmas és költséghatékonyabb HCV-kezelések kifejlesztése. A jelen tanulmány keretében 37 krónikus HCV-pácienst véletlenszerűen két csoportra osztottunk, és vagy pegilált interferon (PEG IFN) plusz ribavirin segítségével (n = 21) vagy a Biobran, egy rizskorpából kivont arabinoxilán készítmény segítségével kezeltünk (napi 1 g/adagban) (n = 16). Három hónappal a kezelés előtt és után megvizsgáltuk a virémia, a májenzimek, a γ-interferon (IFNγ) szintjét a szérumban, valamint a toxicitást. Mindként csoport jelentős és hasonló vírusterhelés-csökkenést mutatott a kezelés után 3 hónappal, a vírusterhelés alapszintjéhez képest (P<0,05). Ezen felül, a Biobran-kezelés jelentősen növelte az IFN-γ szintet (P < 0,001). A PEG IFN plusz ribavirin-kezelést kapott betegek esetén láz, anémia, trombocitopénia és enyhe fáradtság jelentkezett. A Biobran-kezelést kapott betegek esetén nem jelentkeztek mellékhatások és a betegek jó egészségnek örvendtek. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a Biobran egy potenciális, új terápiás eszköz, amely a PEG IFN plusz ribavirin kezeléshez hasonló hatású, biztonságos és költséghatékony eszköze a krónikus HCV kezelésének A Biobrannak a HCV-fertőzés elleni harcban tapasztalt hatékonyságára vonatkozó tapasztalataink további klinikai vizsgálatokat alapoznak meg (klinikai vizsgálat regisztrációs száma: NCT02690103). Kulcsszavak: arabinoxilán, Biobran, Hepatitis C vírus (HCV), pegilált interferon (PEG IFN), virémia Érkezett: 2016. április 15.; Elfogadva: 2016. szeptember 27.
Bevezető A Hepatitis C vírus (HCV) világszerte mintegy 130150 millió embert fertőzött meg (a világ lakosságának mintegy 2-3%-át), évente mintegy 700 000 halált okoz [1], és egyike az életveszélyes májbetegségek - pl. cirrózis, májrák - fő okozóinak. A HCV prevalenciája világszerte nagyban változó, az adott ország lakosságának <1%-tól a 10%-ot bőven meghaladó értékeket is eléri. Az amerikai Betegségellenőrzési és -megelőzési központ (Centers for Disease Control and Prevention CDC) jelentése szerint a HCV prevalenciája Egyiptomban a legmagasabb, a népesség mintegy 10%-a fertőzött [1]. A tanulmányok azt is kimutatták, hogy a HCV több genotípusa ismert. Az 1. sz. genotípus leggyakrabban az USA-ban és Japánban, míg a 4. sz. genotípus leggyakrabban Egyiptomban fordul elő.
A krónikus HCV az akut HCV páciensek 60-85%-ánál alakul ki. A cirrózis a betegek 15-30%-ánál, a májrák 1 Trópusi Betegségek Tanszéke, Kairói Egyetem, Kairó, Egyiptom 2 Charles Drew Orvosi és Tudományegyetem, Belgyógyászati Tanszék, Los Angeles, Kalifornia, USA 3 Biostatisztkai és Bioinformatikai Tanszék, Kairói Egyetem, Kairó, Egyiptom 4 Charles R Drew Orvosi és Tudományegyetem, Fülorrgégészeti Tanszék, Los Angeles, Kalifornia, USA
* Az adatok részlegesen bemutatásra kerültek az Orlandóban (Florida, USA) 2015. július 20-22-én megtartott Nemzetközi Hepatitis C Konferencián. Levelező szerző: Mamdooh Ghoneum, Charles R Drew Orvosi és Tudományegyetem, Fülorrgégészeti Tanszék, 1621 East 120th Street, Los Angeles, CA 90059, USA. Email:
[email protected]
2
a betegek 1-3%-ánál alakul ki - mindkét betegség halálos is lehet. A HCV ellen nem létezik védőoltás. A jelenlegi kezelési eszközök közé tartoznak: a pegilált interferon (PEG IFN), ribavirin, boceprevir, telaprevir és Sofosbuvir (sovaldi). A PEG IFN aktiválja a sejtek vírusellenes válaszreakcióját, azonban a kezeltek mintegy 50%-a visszaesik a kezelés abbahagyásakor. A Ribavirin eddig ismeretlen hatásmechanizmussal rendelkezik, azonban vélhetően felelős az RNS-függő RNS-polimeráz (RdRp) inhibíciójáért vagy a replikációhoz szükséges nukleotid-mennyiség módosításáért. Számos tanulmány kimutatta, hogy a PEG IFN és ribavirin kombinációja hatékonyabb, mint ezek külön-külön történő alkalmazása. A boceprevir és telaprevir új proteázinhibítorok, amelyek a vírus NS34a proteázán fejtik ki hatásukat, különösen az 1. sz. genotípus esetén; ezek önállóan vagy az interferonnal kombinálva kerülnek felhasználásra. A Sofosbuvir egy nukleotid-analóg készítmény, amelyet egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmaznak - pl. ribavirin (a 2. és 3. sz. genotípus esetén), ill. PEG IFN (az 1. és 4. sz. genotípus esetén). A Sofosbuvir visszaszorítja az RNSpolimerázt (NS5B-inhibítor), amit a hepatitis-vírus a saját RNS-ének replikálására használ. A fenti szintetikus HCV-vírusellenes készítmények számos mellékhatással rendelkeznek, és némelyek - pl. Sofosbuvir - nagyon drágák. Ezért szükséges a nem ártalmas, elérhető árú HCV-ellenes hatású természetes termékek terápiás alkalmazásainak kifejlesztése. A Biobran egy módosított rizskorpa-kivonat, amely a β1, 4-xilopironáz poliszacharidot tartalmaz. A Biobran fő vegyi összetevője egy arabinoxilán, amelynek fő láncában xilóz, mellékláncában arabinóz polimer található [2]. A Biobran egy hatékony biológiai válaszmódosító anyag (BRM), amely növeli az NK-sejtek aktivitását [36], aktiválja a dendritikus sejteket (DC) [7-9], modulálja az interferon-termelést [10] és javítja a mikróbák intracelluláris, az emberi fagocita sejtek általi elpusztítását [11]. A korábbi kutatások kimutatták a Biobran potenciálját a különféle malignanciák ellen [12], ideértve az Ehrlich-karcinóma által okozott oxidatív stresszt [13], gamma-sugárzást [14] és a HIV-fertőzést [2]. A jelen tanulmány az MGN-3 készítmény HCV-elleni hatását vizsgálja. Bemutatjuk a Biobran készítménynek virémia-visszaszorítási képességét a krónikus HCV páciensek esetén. Ezen felül vizsgáltuk a Biobran hatását a májenzimekre és - gyulladásra, valamint értékeltük mellékhatásait.
International Journal of Immunopathology and Pharmacology
Anyagok és módszerek Biobran A Biobran készítmény denaturált hemicellulózból áll ez rizskorpa hemicellulózból, a Shitake gomba több szénhidráthidrolízis-enzimje segítségével készül. Ez egy ß-1, 3-glükánokat és aktivált hemicellulózt tartalmazó poliszacharid [2]. A Biobran készítményt a Daiwa Pharmaceuticals Co. Ltd., Tokió, Japán bocsátotta rendelkezésünkre.
A páciensekre érvényes részvételi / kizárási kritériumok A részvételi kritériumok a következők voltak: 1. 18-65 év közötti személyek, nemtől függetlenül. 2. Májbiopsziával bizonyított poszt-HCV krónikus aktív hepatitisz. 3. A tanulmányban való részvételi szándék és írásos jóváhagyás. A kizárási kritériumok a következők voltak: 1. F0 és F4 májhisztopatológiai eredményt elérő betegek. 2. Autoimmun hepatitisz jelenléte. 3. Várandós és szoptató nők. 4. Markáns portális magas vérnyomás és pancitopénia. 5. Jelentős pszichológiai probléma jelenléte. 6. Egyéb fertőzések, pl. HBV vagy HIV jelenléte. 7. Egyéb vírusellenes terápiával kezelt betegek. 8. Képtelen írásos beleegyezést adni.
A tanulmány kialakítása A randomizált vizsgálat elvégzésére a Kasr El Einy kórházba (Kairó, Egyiptom) felvett 37 beteget választottunk ki. A pácienseknél a HCV 4. genotípusát diagnosztizáltuk. A tanulmányt jóváhagyta az egyiptomi kairói székhelyű Kairói Egyetemi Kórház, valamint a Charles R Drew Orvosi és Tudományegyetem (CDU Los Angeles, Kalifornia, USA) Intézményi Felügyelő Bizottsága (IRB). A tanulmány protokollja megfelel az 1975. évi Helsinki Nyilatkozatnak, amit a Kairói Egyetem Al Kasr El Einy Kórháza, a Kairói Egyetem és a CDU (Los Angeles, CA, USA) felügyelő bizottságai által megadott előzetes jóváhagyás is igazol.
Salama et al.
3
1. sz. táblázat A PEG IFN plusz ribavirin segítségével kezelt (kontrollcsoport) és a Biobran készítménnyel kezelt HCV-páciensek klinikai jellemzői Jellemzők
PEG IFN + ribavirin (átlag ± szórás vagy %)
Páciensek (n) Kor (év) Nem (férfi%) AFP (ng/ml) TLC (/cmm) PLT (/cmm) Hb (g/dl) Koleszterin (mg/dl) TGs* (mg/dl) HbA1c* (%) Kreatinin* (mg/dl) Albumin (g/dl) Bilirubin (mg/dl) INR (ráta) RBG (mg/dl)
21 39,8 ± 10,8 66,7% 8,3 ± 4,8 5,6 ± 2,0 175,3 ± 44,2 13,9 ± 1,7 159,5 ± 25,7 149,3 ± 27,1 6,5 ± 0,5 0,7 ± 0,2 4,2 ± 0,4 0,9 ± 0,3 1,1 ± 0,1 96,3 ± 11,6
Biobran (átlag ± szórás vagy %) 16 45,3 ± 12,1 56,3% 9,8 ± 6,0 5,8 ± 1,6 203,9 ± 58,4 13,8 ± 1,7 164,8 ± 42,2 110,4 ± 27,1 5,9 ± 1,0 0,9 ± 0,1 3,9 ± 0,4 0,8 ± 0,3 1,0 ± 0,1 103,8 ± 32,5
*statisztikai szignifikancia (P <0.05).
A páciensek 37 HCV-páciens (23 férfi, 14 nő; 15 és 69 év között) (4. genotípus) vett részt a tanulmány elkészítésében. A páciensek mindegyike informált beleegyezést adott. A pácienseket véletlenszerűen osztottuk be két csoportba: a Biobran- (beavatkozási) csoportba (n = 16) és a PEG IFN plusz ribavirin segítségével kezelt csoportra (kontrollcsoport) (n = 21). A kezelést megelőzően megállapítottuk az egyes csoportokba tartozó pácienseinek klinikai jellemzőit (1. sz. táblázat) A HCV-páciensek következő klinikai jellemzőit vizsgáltuk: hepatitisz C jelenléte, alfa-fetoprotein (AFP)-szint, teljes leukocita-szám (TLC), vérlemezke-szám (PLT), hemoglobin- (Hb), koleszterin-, triglicerid- (TG), glikált hemoglobin (HbA1c), kreatinin-, albumin- és bilirubin-szinteket, a véralvadást a nemzetközi normalizált ráta (INR) szerint, valamint a random vércukorszintet (RBG).
A limfocita-csoportok meghatározásának módszere Friss perifériás vért helyeztünk EDTA-ra, majd Celltac α – 6400 sorozatú Nihon Khoden géppel megállapítottuk a teljes-fehér vérsejtszámot (WBC). A WBC (fehérvérsejt)-differencia megállapítását Leishman-festéssel, vérfilm segítségével végeztük. A teljes vérmintát antihumán CD16-FITC és antihumán CD56-PE monoklonális antitest-reagensekkel inkubáltuk 4°C hőmérsékleten. A sejteket különválasztottuk a vértestektől, a sejtszámnövekményt automata sejtszám-számlálóval állapítottuk meg. A mintákat Beckman Coulter EPICS XL átfolyá-
sos citométerrel vizsgáltuk a limfocita-csoportok, a CD16+ CD56–, CD16– CD56+ és CD16+ CD56+ sejtek vizsgálata érdekében.
Eljárások A kontrollcsoport pácienseit (40 ± 11 évesek; 14 férfi, 7 nő) 180 µg szubkután módon beadott PEG IFN (Pegasys-Roche) készítménnyel kezeltük három hónapig. Ezen felül ribavarint kaptak a testtömegüknek megfelelő mennyiségben (a 75 kg felettiek 1200 mg-t, a 75 kg alattiak 1000 mg-t). A Biobran-csoport páciensei (45 ± 12 évesek; 9 férfi, 7 nő) a Biobran készítményt kapták, napi 1 g adagban, tasakos kiszerelésben - ezt a tanulmány három hónapja során orálisan, étkezéskor vették be. A kezelés előtt és három hónappal utána megvizsgáltuk a vírusterhelés értékeit, az ártalmasságot, a májenzim-szinteket, a gamma-interferon (IFN-γ) -szinteket és a limfocita-csoportok százalékarányát . A vírusterhelést a kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) teszttel, COBAS® TaqMan® elemzőkészülékkel (Roche Corporation) vizsgáltuk. Az IFN-γ, AFP, ALT és AST szinteket specifikus Elisa készletekkel vizsgáltuk (ezek a Spectrum Chemical Manufacturing Corporation, Gardena, CA, USA termékei), a toxicitást kérdőív, orvosi megfigyelések és laboratóriumi eredmények alapján vizsgáltuk. A limfocita-csoportokat és az IFN-γ értékeket kizárólag a Biobran csoportban, az alapszinten és a kezelést követően három hónappal mértük.
4
International Journal of Immunopathology and Pharmacology
2. sz. táblázat: A vírusterhelés és a májenzimek szintje a kezelést megelőzően és három hónappal utána, mindkét csoportban. Paraméter
Vírusterhelés (N.E./ml) (medián) ALT (E./l) (átlag ± szórás) AST (E./l) (átlag ± szórás)
PEG IFN + ribavirin
Biobran
Alapszint
3 hónap után
P érték
Alapszint
3 hónap után
P érték
300,000 59.7 ± 43.3 49.2 ± 20.5
16 42.8 ± 24.9 44.6 ± 14.0
0.001 0.007 0.06
224,500 40.5 ± 18.5 42.0 ± 15.0
70,150 49.1 ± 21.7 46.6 ± 19.1
0.023 0.096 0.426
Statisztikai elemzés A tanulmányban résztvevő egyedek jellemzésére leíró statisztikai módszereket alkalmaztunk. A kategóriaváltozókat szám- és százalékérték formájában jelenítettük meg. A folytonos változók átlag és szórás formájában kerültek bemutatásra. A Biobran (intervenciós) csoport és a kontrollcsoport közötti statisztikai különbségek vizsgálata érdekében a khi-négyzet próbát alkalmaztuk a kategóriaváltozók, a t-próbát a normális eloszlású folytonos változók esetén, és a Mann–Whitney U-próbát a normálistól eltérő eloszlású folytonos változók esetén. Páros t-próbát alkalmaztunk az alapérték és a kezelést követően három hónappal mért statisztikai különbség vizsgálata érdekében, minden csoportban, a normál eloszlású folytonos változók esetén. A normálistól eltérő eloszlású változók esetén nem paraméteres medián próbát - a Wilcoxon-féle előjeles rangszámösszeg próbát alkalmaztuk. A vírusterhelés alapértéke, a kezelést követően három hónappal mért értéke és a kezelést követően három hónappal mért csökkenésének értékei esetén a Biobran (intervenciós) és a kontrollcsoport közötti különbséget nem paraméteres Mann–Whitney-féle Upróbával mértük. Az adatokat a SPSS-programcsomag 22. verziójával és a STATA-programcsomag 14. verziójával elemeztük. szignifikánsnak a P < 0,05 értékeket tekintettük.
Eredmények
virin kezelés hatása a vírusterhelés szintjére a 2. sz. táblázatban szerepel. A kezelést megelőző és a kezelés után három hónappal mért PCR-szintek kimutatták, hogy a Biobran készítménnyel kezelt pácienseknél a vírusterhelés az alapértékekhez képest jelentősen csökkent (a vírusterhelés mediánja: medián(előtte) = 224 500, medián(a kezelés után három hónappal) = 70 150, medián(különbség) = −35 200; P = 0,023). A PEG IFN plusz ribavirin kezelést kapott pácienseknél jelentősen csökkent a vírusterhelés az alapértékekhez képest (a vírusterhelés mediánja: medián(előtte) = 300 000, medián(három hónappal a kezelést követően) = 16, medián különbség = −153 984; P = 0,001). A PEG IFN plusz ribavirin készítményekkel kezelt 21 páciens közül 11 (52,4%) személy nagyon alacsony és nem meghatározott vírusterhelés-értékekkel rendelkezett (azaz a vírusterhelés szintje 16 volt). Mindként csoport jelentős vírusterhelés-csökkenést mutatott a vírusterhelés alapszintjéhez képest (P<0,05). Az alapértékekhez viszonyítva a két csoport vírusterhelésének medián értékei között nincs statisztikailag szignifikáns különbség (P = 0,175). Nincs statisztikailag jelentős különbség a két csoport vírusterhelés-mediánja között a kezelés után három hónappal mért PCR-értékek (P = 0,377) és az alapszinthez hasonlított vírusterheléscsökkenés értékei tekintetében (P = 0,235).
Májenzimek
Az 1. sz. táblázat tartalmazza kontrollcsoport és a Biobran-csoport pácienseinek megállapított jellemzőit. A Biobran-csoport a kontrollcsoporttól (PEG IFN plusz ribavirin) a 14 változó közül 3 esetén tért el statisztikailag az alapértékektől: TG, HbA1c, és kreatinin esetén (P <0.05). A többi változó alapértékeit tekintve a két csoport között nincs statisztikailag szignifikáns különbség (P >0.05).
A májenzimek (ALT és AST) vizsgálati eredményei a 2. sz. táblázatban szerepelnek. A Biobrannal kezelt csoport három hónap elteltével 21,3%-os ALT- és 11,0%-os AST-szint növekedést mutatott az alapértékekhez képest, ezek azonban nem voltak statisztikai szempontból szignifikánsak (P>0,05). Ezzel szemben a PEG IFN plusz ribavirin kombinációval kezelt betegek esetén mindkét enzim szintje a kezelés után három hónappal csökkent, és mindössze az ALT-értékek esetén volt a jelenség statisztikai szempontból szignifikáns (P = 0,007).
Virémia-szint
Gamma-interferon szintek
Az elsődleges eredmény a pácienseknek a kezelést követő virémia-szintje. A Biobran és a PEG IFN plusz riba-
Az IFN-γ szintjét a Biobran-csoportban a kezelés előtt és három hónappal utána vizsgáltuk. Az 1. sz. ábrában feltüntetett eredmények - az IFN-γ értékei - alapján a
A HCV-páciensek klinikai jellemzői
Salama et al.
5
örvendtek. A 4. sz. táblázat részletesen leírja a két csoport pácienseinek tüneteit.
Költségek
1. sz. ábra: Az IFN-γ értékeket kizárólag a Biobran-csoportban, a kezelés előtt és három hónappal utána mértük (n = 16). 3. sz. táblázat: Limfocita-csoportok a Biobran-csoportban a kezelés előtt és három hónappal utána.
A HCV-kezelések költsége jelentősen változó. A Biobran három havi költsége kevesebb mint 1000 USD, a HCV-ellenes szerek azonban sokkal drágábbak is lehetnek. A PEG IFN plusz ribavirin készítményekkel végzett 12-hetes kezelés ára Egyiptomban elérheti a havi 3000 USD-t, Amerikában pedig a 10 000 USD-t. A Sofosbuvir ára még borsosabb: 84 000 USD a három hónapra.
Limfocita-csoportok, Biobran Sejtek (%)
CD16+ CD56– CD16– CD56+ CD16+ CD56+
Alapszint (átlag ± szórás) 7,8 ± 4,8 5,6 ± 2,8 11,5 ± 5,1
3 hónap után (átlag ± szórás) 8,8 ± 4,3 5,3 ± 3,0 10,2 ± 5,6
P érték
0,07 0,96 0,36
következők: 16-ból 9 páciensnél (56.3%) 2–4.2-szeres növekedés jelentkezett, 16 páciens közül 5-nél (31.3%) enyhe növekedés, ill. 16 páciens közül 2 esetén (12.5%) nem jelentkezett növekedés. Összességében az IFN-γ átlagos kezdőértéke 16.1 ± 1.7 pg/ml volt, három hónappal később pedig 34.4 ± 19.8 pg/ml, ami az alapértékhez képest kétszeres növekedést jelent (P <0,001).
Limfocita-csoportok A limfocita-csoportokat a Biobran-csoportban a kezelést megelőzően és három hónappal utána vizsgáltuk. A 3. sz. táblázatban szereplő eredmények azt mutatták, hogy nincs jelentős változás a CD16+ CD56–, CD16– CD56+, ill. CD16+ CD56+ értékekben a kezelés előtt és három hónappal utána mért értékeket tekintve (P >0,05).
Ártalmasság A Biobran és a PEG IFN plusz ribavirin kezelés ártalmasságát kérdőív, orvosi megfigyelések és laboratóriumi eredmények segítségével értékeltük ki. A PEG IFN és ribavirin-kezelést kapott betegek esetén enyhe fáradtság, láz, emésztési zavarok, testtömeg-csökkenés, száraz köhögés, májmegnagyobbodás, anémia, trombocitopénia, fejfájás, ill. testi fájások jelentkeztek. Ezzel szemben a Biobran-kezelést kapott betegek esetén nem jelentkeztek mellékhatások és a páciensek jó egészségnek
Kifejtés A jelen, a Biobran készítmény HCV-ellenes tevékenységet vizsgáló tanulmány elvégzését azon korábbi tanulmányok motiválták, amelyek kimutatták a Biobran antivírusos hatását. Például a Biobran készítményről ismeretes, hogy HIV-ellenes hatása van, gátolja a HIV1 replikációt, ahogyan az a HIV-1 SF vonalával fertőzött, egészséges egyedekből származó perifériás vérből származó mononukleáris sejtek (PBMC) esetén bizonyításra került [15]. A Biobran gátolta a szincitiumkialakulást az AIDS-betegek és az egészséges személyektől nyert PBMC sejtek esetén [2, 15]. Ezen felül a Biobran meggátolta a megfázás tüneteinek kialakulását az időseknél - jelentősen csökkentette a megfázásszindróma-pontszámot (CCS) a köhögés, rossz közérzet, láz, torokfájás és orrfolyás/tüsszentés esetén. A Biobran készítményt szedő idősek teljes CCS értékei mintegy háromszor alacsonyabbak voltak a készítményt nem szedők teljes pontszámainál [16]. Ezen eredmények hatására vizsgáltuk meg a Biobran potenciális hatását a krónikus HCV-fertőzött páciensek virémiájára. A cikkben szereplő eredmények azt mutatják, hogy a Biobran segítségével kezelt pácienseknél jelentős vírusterhelés-csökkenés mutatkozott a kezelés után három hónappal, a vírusterhelés alapértékeihez képest. A Biobran-csoport vírusterhelésének csökkenése hasonló volt a standard PEG IFN plusz ribavirin kezelést kapott kontrollcsoport eredményéhez (P > 0,05). Ezzel szemben a PEG IFN plusz ribavirin kombinációval kezelt betegek esetén mindkét májenzim szintje csökkent a kezelést követő három hónap elteltével, hasonlóan a Hui és társai által végzett tanulmány eredményeihez, amelyben szintén az ALT-értékek csökkenését tapasztalták a PEG IFN plusz ribavirin segítségével vég-
6
International Journal of Immunopathology and Pharmacology
4. sz. táblázat: A PEG IFN plusz ribavirin segítségével, ill. a Biobran készítménnyel kezelt HCV-páciensek klinikai eredményei. Tünetek
PEG IFN + ribavirin Biobran
Fáradtság 10 (47.6%) Jobb felső kvadráns fájdalma 8 (38.1%)
0 0
Láz (alacsony - magas fokú) emésztési rendellenességek (diszpepszia, anorexia, hasi fájdalmak)
20 (95.2%)
0
20 (95.2%)
0
Testsúlycsökkenés*
10 (47.6%)
0
3 (14.3%)
0
Torokfájás / léguti fertőzés Májmegnagyobbodás Tünetmentes
15 (71.4%) 5 (23.8%)
11 (68.8%) 0
*A testtömeg-veszteség a tanulmányba való besorolást követően bekövetkezett bármilyen jellegű testtömeg-veszteség.
zett kezelést követő 3. hónapban [17]. A csökkenés hosszabb időszakok során is jelentkezik, ahogyan azt Levent és társai [18] is kimutatták, másrészt a Biobran készítménnyel kezeltek esetén e két enzim értékeinek változása jelentéktelen volt. A Biobran készítmény HCV-ellenes hatásmechanizmusa további kutatást igényel. A HCV a sejtekbe a B1 típusú scavenger receptorokhoz csatlakozva jut be; expresszióját lipopoliszacharid csökkenti [19-23]. Mivel a Biobran készítmény maga is poliszacharid és a gombákból és baktériumokból kivont bármely más poliszacharidként működhet, valószínű, hogy a Biobran a HCV replikációját a HCV-receptorok visszaszorításával csökkenti. A másik lehetőség az, hogy a Biobran terápiás vakcinaként működhet, a HCV elleni immunválaszt erősítve, amivel segíti a vírusterhelés csökkentését. Ezt a nézetet részlegesen a jelen tanulmány is alátámasztja, mivel a Biobran készítménnyel kezelt páciensek többsége esetén magasabb IFN-γ-szintek jelentkeztek. A múltban elvégzett tanulmányok szerint az IFN-γ a vírusszaporodás hatékony inhibítora [24, 25]. Ezen felül a szerzők és mások is kimutatták már korábban, hogy a Biobran modulálja az egyes immunsejteket [12], pl. CD4+ és CD8+ T-sejteket [8–10], valamint az NKsejteket [3–6], in vitro és in vivo egyaránt. Ezek az immunrendszeri sejtek közismerten fontos feladatot látnak el a vírusfertőzések elleni védelemben, ahová a HCV is tartozik. Fontos megemlíteni, hogy a Biobran csoportban a páciensek nem jelentettek mellékhatást, jó egészségnek örvendtek, míg a PEG IFN plusz ribavirin-kezelést kapott betegek esetén láz, anémia, trombocitopénia és enyhe fáradtság jelentkezett. Ezen felül, míg a standard ke-
zelés (PEG IFN plusz ribavirin) költsége a krónikus HCV 4. genotípusa esetén Egyiptomban 3000 USD (három hónapos adag), az USA-ban akár 10000 USD is lehet, ezzel szemben a Biobran készítmény három havi mennyiségének ára 1000 USD alatt van. Elmondhatjuk, hogy a Biobran készítmény egy potenciális, új terápiás eszköz, amely alacsony árú, biztonságos és költséghatékony eszköze a krónikus HCV betegség kezelésének. Hatékonyságának megállapításához további tanulmányok elvégzése szükséges, nagyobb számú HCV-fertőzött és hosszabb idő igénybevételével.
Köszönetnyilvánítás Szeretnék köszönetet mondani kollégámnak és munkatársamnak, Dr. S. Gollapudinak, (UC Irvine), kritikus véleményéért és útmutatásáért a tanulmány készítése során, valamint Benjamin Winjum PhD és Kayla Roeser PhD munkatársaimnak az ábrák és a kézirat előkészítésért. Érdekellentéttel kapcsolatos nyilatkozat A szerzők kijelentik, hogy a jelen cikkek kapcsolatos kutatás, szerzői jog, ill. közzététel tárgyában nem áll fenn semmilyen érdekellentét. Finanszírozás A tanulmány finanszírozását a Daiwa Pharmaceutical társaság (Tokió, Japán) biztosította. A tanulmányt részlegesen a NIHNIMHD U54 MD007598 projekt és a NIH-NCATS UL1 TR000124 projekt támogatta. Hivatkozások 1. Egészségügyi Világszervezet (WHO). Elérhetőség: http://www.who.int/features/2014/egypt-campaignhepatitisc/en/. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs164/en/. 2. Ghoneum M (1998) Anti-HIV activity in vitro of MGN-3, an activated arabinoxylane from rice bran. Biochemical and Biophysical Research Communications 243: 25–9. 3. Ghoneum M (1998) Enhancement of human natu- ral killer cell activity by modified arabinoxylane from rice bran (MGN-3). International Journal of Immunotherapy XIV: 89–99. 4. Ghoneum M and Abedi S (2004) Enhancement of natural killer cell activity of aged mice by modified arabinoxylan rice bran (MGN-3/Biobran). Journal of Pharmacy and Pharmacology 56: 1581–1588. 5. Cholujova D, Jakubikova J, Czako B, et al. (2013) MGN-3 arabinoxylan rice bran modulates innate immunity in multiple myeloma patients. Cancer Immunology, Immunotherapy 62: 437–445. 6. Pérez-Martínez A, Valentín J, Fernández L, et al. (2015) Arabinoxylan rice bran (MGN-3/Biobran) enhances natural killer cell-mediated cytotoxicity
Salama et al. against neuroblastoma in vitro and in vivo. Cytotherapy 17: 601–612. 7. Cholujova D, Jakubikova J and Sedlak J (2009) BioBran-augmented maturation of human monocytederived dendritic cells. Neoplasma 56: 89–95. 8. Ghoneum M and Agrawal S (2011) Activation of human monocyte-derived dendritic cells in vitro by biological response modifier arabinoxylan rice bran (MGN-3/Biobran). International Journal of Immunopathology and Pharmacology 24: 941–948. 9. Ghoneum M and Agrawal S (2014) MGN-3/Biobran enhances generation of cytotoxic CD8+ T cells via upregulation of DEC-205 expression on dendritic cells. International Journal of Immunopathology and Pharmacology 27: 523–530. 10. Ghoneum M and Jewett A (2000) Production of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma from human peripheral blood lymphocytes by MGN-3, a modified arabinoxylan from rice bran, and its synergy with interleukin-2 in vitro. Cancer Detection and Prevention 24: 314–324. 11. Ghoneum M, Matsuura M and Gollapudi S (2008) Modified arabinoxylan rice bran (MGN3/Biobran) enhances intracellular killing of microbes by human phagocytic cells in vitro. International Journal of Immunopathology and Pharmacology 21: 87–95. 12. Ghoneum M (2016) From bench to bedside: The growing use of arabinoxylan rice bran (MGN-3/Biobran) in cancer immunotherapy. Austin Immunology 1: 1006–1013. 13. Noaman E, Badr El-Din NK, Bibars MA, et al. (2008) Antioxidant potential by arabinoxylan rice bran, MGN-3/Biobran, represents a mechanism for its oncostatic effect against murine solid Ehrlich carcinoma. Cancer Letters 268: 348–359. 14. Ghoneum M, Badr El-Din NK, Abdel Fattah SM, et al. (2013) Arabinoxylan rice bran (MGN-3/Biobran) pro- vides protection against whole-body γ-irradiation in mice via restoration of hematopoietic tissues. Journal of Radiation Research 54: 419–429. 15. Ghoneum M (1996) Anti-HIV activity by MGN-3 in vitro. XI International Conference on AIDS. Vancouver, July 7–12, 1996.
7 16. Tazawa K, Ichihashi K, Fuji T, et al. (2003) The orally administration of the Hydrolysis Rice Bran prevents a common cold syndrome for the elderly people based on the immunomodulatory function. Journal of Traditional Medicine 20: 132–141. 17. Hui C-K, Monto A, Belaye T, et al. (2003) Outcomes of interferon alpha and ribavirin treatment for chronic hepatitis C in patients with normal serum aminotransaminases. Gut 52: 1644–1648. 18. Levent G, Ali A, Ahmet A, et al. (2006) Oxidative stress and antioxidant defense in patients with chronic hepatitis C patients before and after pegylated interferon alfa-2b plus ribavirin therapy. Journal of Translational Medicine 4: 25. 19. Baranova I, Vishnyakova T, Bocharov A, et al. (2002) Lipopolysaccharide down regulates both scavenger receptor B1 and ATP binding cassette transporter A1 in RAW cells. Infection and Immunity 70: 2995–3003. 20. Rice CM (2011) New insights into HCV replication: Potential antiviral targets. Topics in Antiviral Medicine 19: 117–120. 21. Alter HJ and Liang TJ (2012) Hepatitis C: The end of the beginning and possibly the beginning of the end. Annals of Internal Medicine 156: 317–318. 22. Park Y, Pham TX and Lee J (2012) Lipopolysaccharide represses the expression of ATPbinding cassette transporter G1 and scavenger receptor class B, type I in murine macrophages. Inflammation Research 61: 465–472. 23. Scheel TK and Rice CM (2013) Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nature Medicine 19: 837–849. 24. Frese M, Schwarzle V, Barth K, et al. (2002) Interferon-gamma inhibits replication of subgenomic and genomic hepatitis C virus RNAs. Hepatology 35: 694–703. 25. Schmidt J, Blum HE and Thimme R (2013) T-cell responses in hepatitis B and C virus infection: Similarities and differences. Emerging Microbes and Infections 2: e15.
