A pitvarfibrilláció genetikája

4. FEJEZET

A pitvarfibrilláció genetikája A pitvarfibrilláció mint monogén örökletes betegség A pitvarfibrilláció mint társbetegség egyéb monogénesen öröklödô kórképekben Öröklôdô strukturális szívbetegségekhez társuló pitvarfibrilláció Szerzett pitvarfibrilláció genetikai hajlama Genetikai vizsgálatok. A jövô kihívásai

A pitvarfibrilláció genetikája

A pitvarfibrilláció (AF) évek óta jelentôs kihívás elé állítja az elméleti és klinikai szív-elektrofiziológusokat. A legkülönfélébb experimentális és klinikai kutatómódszerek igénybevételével próbáljuk az eddigieknél alaposabban megismerni ezt a sok tekintetben még ma is titokzatos, komplex kóreredetû supraventricularis tachyarrhythmiát. In vivo és in vitro experimentális módszerekkel, szubcelluláris/molekuláris kémiai mérésekkel, epidemiológiai és megfigyeléses klinikai vizsgálatokkal, kisebb-nagyobb (szub)populációk és családok szûrésével, valamint különbözô genetikai vizsgálómódszerekkel próbáljuk azonosítani és megismerni mindazokat a patogenetikai tényezôket, amelyeknek elsôdleges vagy járulékos szerepe lehet az AF öröklôdésében. Az elmúlt években nagyszámú szív-elektrofiziológiai vizsgálat és mérés bizonyította, hogy a különbözô pitvari transzmembrán ioncsatornák/-áramok erôsségének/sûrûségének változásai okozzák azt az AF-re jellemzô akcióspotenciál(APD)-konformációváltozást, amely hozzájárul az arrhythmia keletkezéséhez és tartós fennmaradásához („ioncsatorna-remodelling”). Köztudott, hogy számos kamrai tachyarrhythmia (hosszú- vagy rövid-QT-, Brugada-, Andersen-Tawill szindróma, katecholaminerg polimorf VT) hátterében ioncsatorna-génmutáció áll (14). A közelmúltban nagyon sok adat gyûlt össze, amely minden kétséget kizáróan alátámasztotta, hogy pitvari ioncsatorna-génhibák is lehetnek elsôdleges vagy kontributív okai az AF fellépésének és perpetuitásának. Egyre több familiáris/genetikai vizsgálat megerôsítette, hogy az AF iránti fogékonyság okai vagy elôsegítôi mutációk (14). E fejezetben számba vesszük mindazokat az ioncsatorna-hibákat, amelyek herediter AF-et okoz(hat)nak. Az antiarrhythmiás gyógyszeres terápia viszonylagos sikertelensé-

141


142

gének fô oka a molekuláris kórtani ismereteink elégtelensége. Az AF-et az utóbbi évekig nem tekintették sem genetikai hátterû, sem öröklôdô betegségnek. Az örökléstan és a molekuláris biológia/genetika fejlôdésével azonban számos új ismeretet szereztünk, amelyek révén közelebb jutottunk az AF patomechanizmusának megismeréséhez. A közelmúltban több vizsgálat igazolta, hogy az ún. „lone”/magányos AF hátterében nemritkán genetikai eltérés rejtôzik (2, 13, 20, 24). Ioncsatorna-defektusokat sikerült kimutatni AF-ben szenvedô betegekbôl és hozzátartozóikból izolált szívizomsejtekben (11, 27, 49, 67, 69). A kutatás többirányú: i) epidemiológia/populációs és családvizsgálatokkal, humángenetikai módszerekkel kívánjuk felmérni a familiáris AF gyakoriságát; ii) mélyrehatóbban meg kell ismerni a humán AF molekuláris biológiai hátterét; iii) fontos föladat a normális és fibrilláló myocardiumban lévô pitvari szívizomsejtek transsarcolemmalis és intracelluláris ioncsatornáinak kialakulását kódoló gének és kapcsolt alegységeik expressziójának és mutációinak azonosítása, jellemzése. Ezeket a vizsgálatokat többnyire különbözô állatfajok szívébôl excindált multicelluláris szívizom-készítményeken és izolált cardiomyocytákon végezzük, de ma már nagy a szívmûtétek során kimetszett humán pitvari szövetmintákon és izolált szívizomsejteken végzett vizsgálatok száma is. A nagymérvû humán módszertani fejlôdés dacára még ma sem bizonyított, hogy a molekuláris genetikai eltérések okozói vagy (mal)adaptív összetevôi az AF-ben észlelhetô elektropatológiai folyamat(ok)nak. Ezeket a kérdéseket csak a ritmuszavar kialakulásában szerepet játszó humángenetikai defektusok azonosításával és/vagy lokalizálásával lehet tisztázni. Az AF genetikáját több nézôpontból lehet tanulmányozni: i) lehet egyetlen génhibás (monogénes) kórkép, amikor a ritmuszavar egy vagy több családtag primer elektromos betegsége; ii) az arrhythmia tanulmányozását befolyásolhatja másik familiáris szívbetegség vagy ritmuszavar (többszörös ritka genetikai betegség); iii) a szívbetegség (AF) genetikai okát familiaritás nélkül is analizálhatjuk (többszörös gyakori genetikai variánsok). Az elsô két kutatási forma a betegség kialakulását és családi összefüggéseit tárja fel másfajta betegség jelenlétében vagy anélkül. A harmadik kutatási módszer a nem familiáris AF genetikai kialakulásának mechanizmusait vizsgálja egészséges, nem és korcsoport szerint identikus kont-


rollcsoportokkal szemben. Ilyenkor megvizsgáljuk és összehasonlítjuk a betegség és a genetikai mutációk gyakoriságát, kapcsolatát a két kohorszban, és ebbôl vonunk le a betegség kialakulására és fogékonyságára vonatkozó következtetéseket. Ha sikerült megállapítani, hogy a betegség örökletes, különféle technikák állnak rendelkezésre a kórkép genetikai jellegzetességeinek feltérképezésére. Ezek a következôk: ún. „kapcsoltság analízis” („linkage analysis”), jelölt gén reszekvenálás (candidate gene resequencing) és társulási vizsgálat („association studies”) (21).

A pitvarfibrilláció mint monogén örökletes betegség Mivel az AF prevalenciája az életkorral párhuzamosan növekszik és elsôsorban a korosodó vagy idôs népességben fordul elô, hosszú ideig hypertensióhoz, coronaria-betegséghez vagy más strukturális szívbetegséghez társuló másodlagos kórformának tekintették; az öröklôdés etiopatogenetikai szerepe föl sem vetôdött. 1943-ban számoltak be elôször egy családról, amelyben az AF halmozottan fordult elô (71). Újabb AF-es családok tanulmányozása során föltûnt, hogy a szülôk arrhythmiája növeli a leszármazottak AF-ének relatív kockázatát. 2003-ban Fox és mtsai megvizsgáltak egy 5000 fôs mintát és a szülôket bevonták a híres Framingham Heart Studyba. A 19 évig tartó követés során megállapították, hogy az AF kialakulásának valószínôsége nagyobb azoknál a betegknél, akiknek a szülei is AFben szenvedtek, különösen akkor, ha a szülôk AF-je 75 évnél kisebb életkorban, kimutatható organikus szívbetegség nélkül jelentkezett. A szülô AF-je négy éves idôszakra vetítve az ismert rizikótényezôkhöz való biosztatisztikai illesztés után is, ugyanezen szubpopulációban megduplázta az AF kialakulásának kockázatát (24). Egy 2006-i tanulmányban megvizsgálták 5000 izlandi lakos AF iránti fogékonyságát. Egy családi kapcsolatokat is regisztráló országos adatbázis segítségével megállapították, hogy a pitvarfibrillálók 80%-ának volt legalább egy AF-es rokona. Az AF relatív kockázata a közvetlen elsôfokú rokonok körében 1,77 volt, amely 4,77-re emelkedett, ha a szülô 60 éves kora elôtt betegedett meg AF-ben (2). Az AF nemritkán örökletes voltát igazolta a Mayo- klinika 2000 betegén végzett

143


144

kohorszvizsgálat is. Megállapították, hogy a betegek 15%-ának AFe „lone”-típusú, 5%-ban pedig familiáris volt (13). Egy másik munkacsoport 2005-ben kimutatta, hogy a „lone” AF-ben szenvedô betegek 40%-ának van legalább egy olyan rokona, akinek ritmuszavara van, és jelentôs volt azok száma is, akiknek több olyan rokonuk volt, aki AF-ben szenvedett. A vizsgálat során megpróbálták pontosabban is meghatározni az AF örökletes faktorát, ezért különbözô szempontok (pl. kor, nem) alapján megvizsgálták a betegcsoportokat. Megállapították, hogy az AF kockázata emelkedett a rokonok között, nevezetesen kétszeres szülô-gyermek relációban, és 70-szeres fivérek között (20). 1997-ben Brugada és mtsai azonosították az elsô locust; egy familiáris vizsgálat során három családban (Katalónia, Spanyolország) találtak AF-et. Ezt a csoportot késôbb további három családdal (összesen 132 családtaggal) bôvítették. Közülük 50 személynek AF-je volt, akiknek az életkora 0–45 között volt (két személynek már a méhen belül felismerték az AF-jét). A szívultrahang-vizsgálat során strukturális eltérést nem láttak, amikor betegségükre fény derült. Néhányuknál késôbb a visszatérô AF következtében a bal pitvar kitágult. Kettôjüknél enyhe balkamra-diszfunkciót találtak (egyikük idôs volt, a másiknál pedig elégtelen volt a kamrai szívfrekvencia-csökkentô terápia). Hat betegnél nem sikerült az elektromos cardioverzió, noha a szív strukturálisan ép volt. A hat család legtöbb tagja teljesen tünetmentes volt, s csupán hatuknál észleltek szívdobogást, egyébként valamennyiük életminôsége (QoL) jó volt. Késôbb, két beteg kivételével, a ritmuszavar progrediált, és valamennyiüknél állandósult. A kettô közül az egyiknek rövidebb-hosszabb ideig tartó paroxysmalis AF-je volt; a másik probandus pedig antiarrhythmiás kezelés idején hirtelen szívhalálban elhunyt. Kapcsoltság-analízis segítségével sikerült azonosítaniok a 10q22-24 kromoszomális locust, amely valamennyi érintett személynél megtalálható volt. A gént nem sikerült megtalálni (7). A legtöbb AF-ben elôforduló mutációt elsôsorban a káliumcsatornákat kódoló génekben sikerült azonosítani. Das és mtsai a közelmúltban közölték, hogy egy „lone” típusú AF-ben szenvedô családban sikerült megállapítani, hogy az AF-et az S3 szegmentumban található génmutáció okozza. Azon családtagokban, akiknél azonosították a mutációt, a QRS-komplexus hosszabb volt, mint azoknál,


akiknél nem sikerült a mutációt azonosítani (100 ms vs 86 ms; p = 0,015), míg a szívfrekvenciához illesztett QT-idôszakasz nem volt eltérô (423 ± 15 ms vs 421 ± 21 ms) (16). Egy négy generációs kínai családban megvizsgálták a familiáris AF-et. A KVLQT1/KCNQ1-analízis azonosította az S140G aminosavat érintô cserét („missense mutációt”), amit az 11p15.5 kromoszomális locusán leltek föl. Az elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták hogy a mutáció következtében az IKs áram (a késôi egyenirányító káliumáram lassú komponense) mûködése felerôsödött („gain of function”/„upregulation”), amikor a mutációt tartalmazó csatornát a két kiegészítô alegységgel együtt koexpresszióban vizsgálták (11). Az IKs felerôsödése magyarázza a rövidebb akciós potenciál idôtartamot (APD-t) és effektív refrakter periódust (ERP), amely a betegség elektropatológiai oka lehetett. Érdekes módon, ugyanezen betegeknél a felerôsödött pitvari IKs-funkció ellenére a tizenhatból 9 betegnél meghosszabbodott QT-intervallumot is találtak az EKG-n. Ezt a szokatlan megfigyelést mind ez ideig nem sikerült egyértelmûen magyarázni (11). Az IKs-funkció amplifikációja rövid QT-szindrómát okozott V141M mutációval, amelyt foetalis AF-ben azonosítottak in utero (32). Csökkent funkciót („loss of function/downregulation”) okozó KCNQ1 mutációkat azonosítottak 1-es típusú hosszú QT-szindrómás (LQT1) betegekben. A KCNQ1 és a pitvari natriuretikus peptid prekeurzor fehérjegénben kimutatott mutációk is IKs-funkcióerôsôdést és APD-rövidülést okoztak familiáris AF-ben (1). A KCNQ1 csatorna Q147R aminosavcsere génmutációja is hosszabb QT-idôt és AF-et okozott egy egyébként anatómailag ép szívû betegben (42). Ugyanaz a kínai munkacsoport másik két családban kimutatta a KCNE2 gén mutációját AF-ben. Az R27C mutációja szintén funkcióerôsödést okozott, ha az IKs-áramot alkotó KCNQ1 génnel koexpresszióban volt. Ez az „upregulation” nem volt kimutatható, ha a HERG-csatornával (a késôi egyenirányító K+-áram gyors komponense = IKr) vizsgálták koexpresszióban. Az identifikált locus a 21q22.12 volt (69). A KCNE3 génben is leírtak egy mutációt, amely viszont nem okozott funkcióváltozást. Ez alapján arra következtettek, hogy csupán ritka polimorfizmusról lehet szó (72). Szintén funkcióerôsödést okozott a KCNJ2 génben található mutáció, amely az IK1 (befelé egyenirányító K+-áram) Kir2.1 komponensét

145


kódolja. Ez a káliumcsatorna-génmutáció okozhat kóros APD-rövidülést és AF-et is. Az elektropatogén kromoszomális locus a 17q23.1-q24.2 (67). A késôi egyenirányító káliumáram ultragyors komponense (IKur) (Kv1.5/IKur csatorna) a pitvari repolarizáció egyik legfontosabb árama. Kutya pitvarsejteken kimutatták, hogy az áram gátlása az APD és ERP rövidülése miatt okozhat AF-t (8). Yang és mtsai a közelmúltban 120 AF-ben szenvedô család közül négy családban kimutatták a KCNA5 génben található mutációkat. Két családban a T527M és egy-egy családban az A576V és E610K mutációt azonosították. Ezen mutációk elektrofiziológiai vizsgálata kimutatta, hogy az IKur-áram funkcióvesztése („loss of function”) közvetlenül hozzájárulhat az AF kialakulásához (70). Olson és mtsai 2005-ben egy KCNA5 génben található mutációt mutattak be, amely szintén csatornafunkció-vesztéssel jár, és arra enged következtetni, hogy AF létrejöhet akciós potenciál megnyúlás talaján is. Két locust (6q14– 1618 és 5p1319) is azonosítottak, de a gén ez esetben ismeretlennek bizonyult (49). A HERG-csatorna a kamrai és pitvari repolarizációt meghatározó legfontosabb csatorna (36). A HERG számos olyan mutációját leírták familiáris AF-ban, amely nemcsak a kamrai, hanem a pitvari repolarizációt is befolyásolja (57). Azonosítottak mutációkat a szívizomsejtek közötti ingerületvezetésért felelôs réskapcsolatokat (gap-junkciókat) meghatározó connexin 40 fehérjét kódoló génben (GJA5) „lone” AF-ben (27). A következô egyéb locusokat azonosították még familiáris pitvarfibrillációban: 1-q24.2, 1p36-p35 (31), 4q25 (29,37), 5p13 (47), 5p15 (14), 6q14-16 (19), 7q35-36 (62), 10p11-q21 (66), 16q22 (4,30), 21q22.12 (62).

A pitvarfibrilláció mint társbetegség egyéb monogénesen öröklödô kórképekben

146

Számos monogénes szívbetegségben mutattak ki AF-et, mint társbetegséget (58). Eddig sikerült kimutatni AF-et hypertrophiás (28), dilatatív és arrhythmogen jobb kamrai cardiomyopathiában


(53), Wolff–Parkinson–White- és Brugada-szindrómában (40, 50), vázizom-dystrophiás családokban (48) és familiáris amyloidosisban (26), valamint olyan egyéb monogénes betegségekben, amelyek hajlamosítanak pitvari ritmuszavarokra. Vannak olyan betegek is, akiknél az AF-et valamilyen belgyógyászati/kardiológia alapbetegség által okozott strukturális pitvarkárosodás váltja ki. Az AF számos ismert „channelopathy” (csatornagén-betegség) részjelensége lehet. Veleszületett hosszú QT1-szindróma. Habár a LQT1 prevalenciája nagyon kicsi (0,1%), pitvari torsades de pointes tachycardiát többen észleltek, az AF elôfordulási gyakorisága pedig 1-2% (34). Egy közelmúltban közölt esettanulmányban bemutattak egy 12 éves leányt, aki röplabdázás közben eszméletetét vesztette. Hosszú QT1 (IKs-funcióvesztéses) szindrómát diagnosztizáltak, és két évvel késôbb ICD-beültetésre került sor. 19 évesen új keletû szívdobogás jelent meg, amely AF-nek bizonyult, és mexiletinnel kivédhetô volt (22). Az AF-ben egyébként hatástalan mexiletin feltehetôleg azért volt ebben az esetben eredményes, mert gátolta azt a késôi Na+-csatornát („late sodium channel”), amely vélhetôen hozzájárult az AF kialakulásához. IKs-áram hiányában a repolarizációs tartalék csökkent (35), azaz a késôi Na+-áram APD-megnyújtó hatását ellensúlyozó többi K+-áram nem volt képes kellôképpen rövidíteni az APD-t. Az LQT3 típusú hosszú QT-szindrómát a késôi/lassú Na+-csatornát kódoló SCN5A génben elôforduló funkcióerôsítô („gain on function”) mutáció okozza. Benito és munkatársainak sikerült kimutatni, hogy a háromgenerációs familiáris AF hátterében nem K+-, hanem Na+-csatorna genetikai variáns (SCN5A-mutáció) állt, amely LQT3szindrómát okozott. Sikerült kimutatni, hogy a flekainid az LQT3 talaján fellépô AF megelôzésében is hatásos (3). Makiyama és mtsai szintén a közelmúltban azonosítottak egy „lone” típusú AF-ben szenvedô japán családban egy másik SCN5A funcióerôsítô mutációt, amely szintén hosszú LQT3-szindrómát okozott (43). Andersen–Tawil (LQT7) szindróma. A betegség okozója autoszomális domináns komplex csatornabetegség, amely a 17q23.1-q24.2 kromoszóma locust érinti, és a KCNJ2 gén defektusa. A szindrómára jellemzô az idôszakos vázizombénulás, szívritmuszavarok és fejlô-

147


dési rendellenességek (diszmorfiák). A csatornahiba a Kir2.1 fehérjét meghatározó KCNJ2 káliumcsatorna génjében van, amely a befelé egyenirányító káliumáramot (IK1) kódolja. Az Andersen–Tawilszindróma viszonylag jóindulatú betegség és elsôsorban a kamrai repolarizáció transzmurális diszperziójának növekedésével és nem a QT-intervallum megnyújtása révén okozhat kamrai torsades de pointes VT/VF-et (63). A LQT7 betegek szívpitvarainak APD-je és ERPje meghosszabbodott, amely kaotikus pitvari tachykardiát (pitvari torsades de pointes) okozhat (38). Brugada-szindróma. Brugada-szindrómás betegekben spontán kamrai és pitvari fibrilláció egyaránt elôfordul. Általánosságban elmondható, hogy a spontán pitvarfibrilláló Brugada-szindrómások betegségének rosszabb a prognózisa. Kimutatták, hogy az SCN5A génmutációk jelentôs hányadában szívritmuszavar nem jelentkezik (40). A Brugada-szindrómás betegek jellemzôen sinusritmusban vannak, de legalább 10–30%-uknál kimutatható AF. A Brugada-fivérek már az eredeti dolgozatban utaltak arra, hogy e betegeknél gyakori az AF (6). Hasonló adatokat közöltek brazil (65), japán (33) és görög kutatók. Sok szerzô külön felhívja a figyelmet, hogy megkülönböztetett óvatossággal kell eljárni, ha a fiatal Brugada-szindrómás betegnek szédülése, syncopéje vagy a diagnosztikusan még ma is sokaktól alkalmazott ajmalin-próba során kamrai ritmuszavara van (41). A spontán „coved-type” Brugada EKG-mintát prezentáló betegek pitvari ritmuszavarának incidenciája 26%-os volt, szemben a „rejtett” Brugada-szindrómás betegeknél (10%), akiknél a flekainid hozta felszínre a típusos „coved-type” Brugada EKG-mintát. Itoh és mtsai vizsgálatában 30% volt a paroxysmalis AF-es betegek aránya, míg egy német vizsgálatban 29%-os volt a supraventricularis arrhythmiák száma (17).

148

Kongenitális rövid QT-szindróma. Az öröklött rövid QT-szindróma is autoszomális dominánsan öröklôdô elektropatológiai kórkép, melynek hátterében nemrégiben új típusú csatornagén-mutációt igazoltak. Makroanatómiailag a szív ép. A betegséget olyan újszülöttekben, gyermekekben vagy fiatal felnôttekben mutatták ki, ahol familiáris hirtelen szívhalált észleltek. Jellemzôje a rövid QT-, illetve frekvenciakorrigált QTc-intervallum. A rövid QT-szindróma hátterében


a repolarizációt rövidítô káliumcsatorna túlmûködése (hiperfunkciója) áll, és eleddig három altípusát azonosították, annak függvényében, hogy melyik káliumcsatorna mutációja okozza (51). Ezekben a betegekben a rövidebb APD és ERP miatt különösen könynyen kialakulhat natív paroxysmalis AF, amely magától értôdôen programozott elektromos ingerléssel is kiváltható. Az eddig azonosított rövid QT-szindrómás családokban az AF-et rendszerint nem egy, hanem tôbb gén mutációja okozta (52). Katecholaminerg polimorf kamrai tachykardia (CPVT). Általában gyermekekben elôforduló, fizikai terheléssel elôidézett syncope vagy hirtelen szívhalál. Priori és mtsai a ryanodinreceptor (RyR2) mutációs (kromoszóma locusa 1q42) mûködési zavarát írták le CPVT-ben, annak egyik valószínû okaként (45). A kórkép normális QT-intervallummal jár. A megnövekedett intracelluláris Ca2+-koncentráció vezet VT-hez, vagy hirtelen halálhoz. A terápia elsô vonalában a béta-adrenerg-receptor-blokkolók állnak, gyógyszerrezisztens esetekben pedig bal oldali cervicalis sympathectomia és/vagy implantálható kardioverter defibrillátor (ICD) (12). Néhány tanulmány kimutatta a supraventricularis ritmuszavarok (AF, AFlu, sinus diszfunkció, stb) jelenlétét CPVT-ben (54,60). A réskapcsolat mutációi és az AF. A kamraizomzatban jellemzôen connexin 43 és 45 fehérjéket tartalmazó „gap junction”-csatornák biztosítják a szívizomsejtek közötti elektromechanikus kapcsolódást, míg a pitvari rostokban mindhárom connexin (40, 43 és 45) megtalálható. A legnagyobb mennyiségben a connexin 40 van jelen. A connexin 40 dominanciája és a connexinek redisztribúciója jelentôsen növeli a pitvar vulnerabilitását és megnövekedik a pitvari ritmuszavarok gyakorisága, elsôsorban a pitvarokba beszájadzó nagyvénákba keletkezô ektópiás ütések következtében (10). A réskapcsolatkárosodásra irányuló terápia célja az ingerületvezetés peptidekkel való gyorsítása (rotigaptid), anélkül, hogy a depolarizáló gyors Na+csatornák mûködését befolyásolnánk. Jelenleg ez az egyik modern, kísérletes fázisban lévô farmakoterápiás megközelítés AF-ben (9). 149


Öröklôdô strukturális szívbetegségekhez társuló pitvarfibrilláció Familiáris dilatatív cardiomyopathia. Feltételezik, hogy a lamin A/C (LMNA) génmutációja felelôs azon „lone” AF kialakulásáért, amely a dilatatív cardiomyopathiához és ingerületvezetési zavarokhoz társul. Eddigi tapasztalatok alapján az LMNA mutációi ritkán okoznak AF-et, s az ok leginkább lamin A/C hiány (5). Az öröklôdési hajlam autoszomális domináns típusú, gyakorisága változó. Amennyiben az AF kialakul, a betegség lefolyása malignusabb: ingerületvezetési zavar, szívelégtelenség és hirtelen szívhalál kíséri (12, 44). Hypertrophiás cardiomyopathia (HCMP). Egy japán vizsgálat során az AF volt a leggyakoribb társbetegség HCMP-ben (39). HCMP-ben észlelhetô AF-ben a kamra-telôdésgátlás egyik fô oka a pitvari ejectio gátlása, a pitvarfalfeszülés és a mechanoszenzitív, gadolinium-érzékeny receptorok feltételezhetô aktivációja. Az AF HCMP-ben ominózus klinikai jel, a pitvari „kick” kiesése ugyanis tovább rontja a kamratelôdést és csökkenti a verôtérfogatot. A kamrai hyperkontraktilitással és alkalmanként AF-fel szövôdô kórképet a viszonylag erôs negatív inotrop hatású disopyramiddal szokás kezelni. Idiopathias restriktív cardiomyopathia (IRCMP). A betegséget kiváltó génmutációt az MYH7 gén p.Arg721Lys locusában mutatták ki. Az MYH7 génmutáció súlyos klinikai állapot kifejlôdéséhez vezet az IRCMP-ben; a kór elôrehaladásával az AF gyakorisága nagymértékben megnô (50%) (53).

150

Arrhythmogen jobb kamrai diszplázia (ARVD). A kórképet Fontaine írta le elôször 1977-ben (23). Az ARVD ritka örökletes cardiomyopathia, amelynek 30-50 százaléka familiáris. A betegség elsôsorban a jobb kamrát érinti, majd progresszív módon terjedô „myofatty” szívizom-területek keletkezhetnek a bal kamrában is. Egy 8,5 követési idejû vizsgálatban kimutatták, hogy a betegek mintegy 12%-ában jelentkezik pitvari arrhythmia (53). A diagnosztika sarkköve a szív MRI-vizsgálata. Az EKG-kép jellegzetes, az extrasystolék és a VT-s attakok balszárblokk-morfológiájúak. Az ARVD-hez


társuló VT transzkatéteres ablációja ritkán sikeres. Az elsôdleges terápia ICD-beültetés, amit a betegek jól tolerálnak (56). Egyéb cardiomyophátiák. Ebbe a csoportba néhány olyan esetet sorolunk, amelyik nem illik bele egyik elôbb bemutatott típusba sem. Ezek között említhetô az újonnan azonosított nem-kompakt szívizombetegség. A nem-kompakt cardiomyophatia (NCC) ritka öröklôdô szívbetegség, amelyet az embriogenezis során fellépô szívfejlôdési rendellenesség okoz. A betegséget az LDB3 gén mutációja okozza (64). Szívelégtelenség, AF, kamrai arrhythmiák és cardiogen thromboembolisatio fordulhatnak elô. Egy kis mintaszámú vizsgálatban (n = 21) az NCC-hez társuló AF gyakorisága 9% (59).

Szerzett pitvarfibrilláció genetikai hajlama Az AF általában véve szerzett betegségnek tekinthetô, öröklôdô/familiáris típusa viszonylag ritka. Vannak azonban bizonyos genetikai tényezôk, amelyek hajlamosítanak a ritmuszavar kialakulására. Egyelôre kevés vizsgálat történt ezen tényezôk feltérképezésére. Egy japán csoport megvizsgálta, hogy azok a genetikai tényezôk, amelyek elôsegítik a myocardialis fibrosis kialakulását, facilitálhatják-e az ún. „lone” AF létrejöttét. Megvizsgálták az angiotenzin-konvertáló-enzim (ACE) gén polimorfizmusát (68). Az enzim hatására angiotenzin I-bôl angiotenzin II keletkezik, amely erôsen fibrogén és az ún. strukturális remodelling egyik legfontosabb tényezôje. Az ACE-gén introndeléciója kísérô jelensége lehet a nagyfokú kamrafal-hypertrophiának és a myocardialis fibrózisnak (46). Ez alapján föltételezték, hogy hasonló mechanizmus (fibrózis) révén arrhythmia keletkezhet a pitvarokban is. 77 „lone” AF-ben szenvedô beteg szívmûtét során nyert pitvari myocardiumát hasonlították össze 83 kontroll egyénbôl származó mintával: nem találtak eltérést és összefüggést az AF típusa és a genotípus között (59). Egy másik, széles körû vizsgálat kimutatta, hogy lehet összefüggés a nem familiáris AF és a renin-angiotenzin-rendszer polimorfizmusa között (61). Egy másik vizsgálat az AF és a minK (KCNE1) csatornagén polimorfizmusai közötti összefüggéseket kutatta. A vizsgálat során sike-

151


rült kimutatni a 38G allél és az AF közötti kapcsolatot. Ez ritka kivétel, hiszen mindössze egy másik vizsgálat erôsítette meg a kapcsolatot a betegség és a mutáns között. Transzgénikus rendszerben vizsgálva 38G alléllal koexpresszálták a KCNQ1 gént, amelynek eredményeképpen csökkent funkciójú IKs-áramot mértek, ami azt valószínûsíti, hogy ez a mutáció elôsegítheti az AF kialakulását (18). Egy további vizsgálatban megpróbáltak meghatározni a postthoracocardialis mûtét után gyakori AF és a gyulladás közötti összefüggést genetikai szemppontból. A kutatók megvizsgálták az 174G/C interleukin 6 (IL6) polimorfizmus szerepét 110 coronaria-artéria-bypassgraft (CABG) mûtéten átesett betegen. 26-ban alakult ki AF a posztoperatív szakban. A polimorfizmus-vizsgálat kimutatta a GG IL-6 genotípus szignifikáns jelenlétét (34% vs 10%) a pitvarfibrilláló betegekben. Hasonlóképpen, az IL-6 és a fibrinogén vérszintek is nagyobbak voltak a GG-genotípusban. Ez a vizsgálat azt sugallja, hogy örökletes gyulladásos tényezô is hozzájárulhat a posztoperatív AF kialakulásához (25). További, nagyobb mintaszámú betegcsoportokon végzett vizsgálatok szükségesek e problémakör teljes érvényû földerítéséhez.

Genetikai vizsgálatok. A jövô kihívásai

152

Az ioncsatornák összetételének és mûködésének feltárása normális és kóros körülmények között, hacsak részben is, segített megérteni az AF keletkezésében szerepet játszó elektropatológiai eltérések spektrumát. Sikerült föltárni olyan mutációkat, amelyek familiáris arrhythmia-betegségeket, köztük AF-et okoznak. A genetika és a molekuláris biológia fejlôdése nagymértékben hozzájárult az olyan, esetenként hirtelen szívhalált is okozó betegségek megértéséhez, mint a Brugada-, valamint a hosszú vagy rövid QT-szindrómák. Ezek a genetikai, biofizikai és kísérletes modellekben szerzett ismeretek remélhetôleg közelebb visznek bennünket új típusú, hatékony prevenciós és terápiás eljárások kifejlesztéséhez. A gyorsan fejlôdô géntechnológiák elôbb-utóbb megnyitják a lehetôséget az aminosav-polimorfizmushoz kapcsolódó vizsgálatokhoz, és a teljes humán genomhoz kapcsolódó defektusok vizsgálataihoz is.


Irodalom 1. Abraham, R. L., Yang, T., Blair, M. et al.: Augmented potassium current is a shared phenotype for two genetic defects associated with familial atrial fibrillation. J. Mol. Cell. Cardiol. 2010; 48: 181–190. 2. Arnar, D. O., Thorvaldsson, S., Manolio, T. A. et al.: Familial aggregation of AF in Iceland. Eur. Heart J. 2006; 27: 708–712. 3. Benito, B., Brugada, R., Perich, R. M. et al.: A mutation in the sodium channel is responsible for the association of long QT syndrome and familial atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2008; 5: 434–1440. 4. Benjamin, E. J., Rice, K. M., Arking, D. E. et al.: Variants in ZFHX3 are associated with atrial fibrillation in individuals of European ancestry. Nat Genet 2009; 41: 879–881. 5. Brauch, K. M., Chen, L. Y., Olson, T. M.: Comprehensive mutation scanning of LMNA in 268 patients with lone atrial fibrillation. Am. J. Cardiol. 2009; 103: 1426–1428. 6. Brugada, P., Brugada, J.: Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: A distinct clinical and electrocardiographic syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 1992, 20: 1391–1396. 7. Brugada, R., Tapscott, T., Czernuszewicz, G. Z. et al.: Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 905–911. 8. Burashnikov, A., Antzelevitch, C.: Can inhibition of IKur promote atrial fibrillation? Heart Rhythm. 2008; 5: 1304–1309. 9. Burashnikov, A., Antzelevitch, C.: New pharmacological strategies for the treatment of atrial fibrillation. Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2009; 14: 290– 300. 10. Chaldoupi, S. M., Loh, P., Hauer, R. N. et al.: The role of connexin 40 in atrial fibrillation. The role of connexin 40 in atrial fibrillation. Cardiovasc. Res. 2009, 84: 15–23. 11. Chen, Y. H., Xu, S. J., Bendahhou, S. et al.: KCNQ1 gain-of-function mutation in familial AF. Science, 2003; 299: 251–254. 12. Csanády M.: A veleszületett ioncsatorna-betegségek és cardiomyopathiák genetikája, valamint azok klinikai vonatkozásai. In Klinikai szív-elektrofiziológia és aritmológia (szerk.: Fazekas T., Merkely B., Papp Gy. és Tenczer J.). Akadémiai Kiadó, Budapest, 2009. p. 585–608. 13. Darbar, D., Herron, K. J., Ballew, J. D. et al.: Familial AF is a genetically heterogeneous disorder. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 2185–2192. 14. Darbar, D.: Genetics of atrial fibrillation: Rare mutations, common polymorfisms and clinical relevance. Heart Rhythm. 2008; 5: 483–486. 15. Darbar, D., Hardy, A., Haines, J. L. et al.: Prolonged signal-averaged P-wave duration as an intermediate phenotype for familial atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 1083–1089. 16. Das, S., Makino, S., Melman, Y. F. et al.: Mutation in the S3 segment of KCNQ1 results in familial lone atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2009; 6: 1146–1153.

153


154

17. Eckardt, L., Kirchhof, P., Loh, P. et al.: Brugada syndrome and supraventricular tachyarrhythmias: A novel association? J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2001; 12: 680–685. 18. Ehrlich, J. R., Zicha, S., Coutu, P. et al.: Atrial fibrillation-associated minK38G/S polymorphism modulates delayed rectifier current and membrane localization. Cardiovasc. Res. 2005; 67: 520–528. 19. Ellinor, P. T., Shin, J. T., Moore, R. K. et al.: Locus for atrial fibrillation maps to chromosome 6q14-16. Circulation. 2003; 107: 2880–-2883. 20. Ellinor, P. T., Yoerger, D. M., Ruskin, J. N. et al.: Familial aggregation in lone AF. Hum. Genet., 2005; 118: 179–184. 21. Ellinor, P. T., Yi, B. A., MacRae, C. A.: Genetics of atrial fibrillation. Med. Clin. North Am. 2008; 92: 41–51. 22. El Yaman, M., Perry, J., Makielski, J. C. et al.: Suppression of atrial fibrillation with mexiletine pharmacotherapy in a young woman with type 1 long QT syndrome. Heart Rhythm. 2008; 5: 472–474. 23. Fontaine, G., Guiraudon, G., Frank, R. et al.: Stimulation studies and epicardial mapping in ventricular tachycardia: study of mechanisms and selection for surgery. In Kulbertus, H. E., (ed.) Reentrant Arrhythmias: Mechanisms and Treatment. Lancaster: MTP Press Limited; 1977. p. 334–350. 24. Fox, C. S., Parise, H., D’Agostino R. B. Sr. et al.: Parental AF as a risk factor for AF in offspring. JAMA 2004; 291: 2851–2855. 25. Gaudino, M., Andreotti, F., Zamparelli, R. et al.: The -174G/C interleukin6 polymorphism influences postoperative interleukin-6 levels and postoperative atrial fibrillation. Is atrial fibrillation an inflammatory complication? Circulation, 2003; 108: II195–II199. 26. Gillmore, J. D., Booth, D. R., Pepys, M. B. et al.: Hereditary cardiac amyloidosis associated with the transthyretin Ile122 mutation in a white man. Heart 1999; 82(3):e2. 27. Gollob, M. H., Jones, D. L., Krahn, A. D. et al.: Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2677– 2688. 28. Gruver, E. J., Fatkin, D., Dodds, G. A. et al.: Familial hypertrophic cardiomyopathy and atrial fibrillation caused by Arg663His beta-cardiac myosin heavy chain mutation. Am. J. Cardiol. 1999; 83: 13H–18H. 29. Gudbjartsson, D. F., Arnar, D. O., Helgadottir, A. et al.: Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature, 2007; 448: 353-357. 30. Gudbjartsson, D. F., Holm, H., Gretarsdottir, S. et al.: A sequence variant in ZFHX3 on 16q22 associates with atrial fibrillation and ischemic stroke. Nat. Genet. 2009; 41: 876–878. 31. Hodgson-Zingman, D. M., Karst, M. L., Zingman, L. V. et al.: Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 158–165. 32. Hong, K., Piper, D. R., Diaz-Valdecantos, A. et al.: De novo KCNQ1 mutation responsible for atrial fibrillation and short QT syndrome in utero. Cardiovasc. Res. 2005; 68: 433–440.


33. Itoh, H., Shimizu, M., Ino, H. et al.: Hokuriku Brugada Study Group. Arrhythmias in patients with Brugada-type electrocardiograph findings. Jpn. Circ. J. 2001; 65: 483–486. 34. Johnson, J. N., Tester, D. J., Perry, J. et al.: Prevalence of early onset atrial fibrillation in congenital long QT syndrome. Heart Rhythm. 2008; 5: 704–709. 35. Jost, N., Virág, L., Bitay, M. et al.: Restricting excessive cardiac action potential and QT prolongation: a vital role for IKs in human ventricular muscle. Circulation, 2005; 112: 1392–1399. 36. Jost, N.: Transmembrane ionic currents underlying cardiac action potential in mammalian hearts. In Advances in cardiomyocyte research. (ed. Péter P. Nánási) Transworld Research Network, Tivandrum, Kerala, India. p. 1–45, 2009. 37. Kääb, S., Darbar, D., van Noord, C. et al.: Large scale replication and metaanalysis of variants on chromosome 4q25 associated with atrial fibrillation. Eur. Heart J. 2009; 30: 813–819. 38. Kirchhof, P., Eckardt, L., Franz, M. R. et al.: Prolonged atrial action potential durations and polymorphic atrial tachyarrhythmias in patients with long QT syndrome. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2003; 14: 1027–1033. 39. Kubo, T., Kitaoka, H., Okawa, M. et al.: Clinical impact of atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circ. J. 2009, 73: 1599–1605. 40. Kusano, K. F., Taniyama, M., Nakamura, K. et al.: Atrial fibrillation in patients with Brugada syndrome: relationships of gene mutation, electrophysiology, and clinical backgrounds. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 1169–1175 41. Letsas, K. P., Sideris, A., Efremidis, M. et al.: Prevalence of paroxysmal atrial fibrillation in Brugada syndrome: a case series and a review of the literature. J. Cardiovasc. Med. 2007; 8: 803–806. 42. Lundby, A., Ravn, L. S., Svendsen, J. H. et al.: KCNQ1 mutation Q147R is associated with atrial fibrillation and prolonged QT interval. Heart Rhythm. 2007; 4: 1532–1541. 43. Makiyama, T., Akao, M., Shizuta, S. et al.: A novel SCN5A gain-of-function mutation M1875T associated with familial atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1326–1334. 44. Malhotra, R., Mason, P. K. Lamin A/C deficiency as a cause of familial dilated cardiomyopathy. Curr. Opin. Cardiol. 2009; 24: 203–208. 45. Mohamed, U., Napolitano, C., Priori, S. G.: Molecular and electrophysiological bases of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2007; 18: 791–797. 46. Nakai, K., Itoh, C., Miura, Y. et al.: Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese. Circulation. 1994; 90: 2199–2202. 47. Oberti, C., Wang, L., Li, L. et al.: Genome-wide linkage scan identifies a novel genetic locus on chromosome 5p13 for neonatal atrial fibrillation associated with sudden death and variable cardiomyopathy. Circulation. 2004; 110: 3753–3759. 48. Ohkubo, R., Nakagawa, M., Higuchi, I. et al.: Familial skeletal myopathy with atrioventricular block. Intern. Med. 1999; 38: 856–860.

155


156

49. Olson, T. M., Alekseev, A. E., Liu, X. K. et al.: Kv1.5 channelopathy due to KCNA5 loss-of-function mutation causes human AF. Hum. Mol. Genet. 2006; 15: 2185–2191. 50. Pappone, C., Santinelli, V.: Should catheter ablation be performed in asymptomatic patients with Wolff–Parkinson–White syndrome? Catheter ablation should be performed in asymptomatic patients with Wolff–Parkinson–White syndrome. Circulation. 2005; 112: 2207–2215. 51. Patel, U., Pavri, B. B.: Short QT syndrome: a review. Cardiol. Rev. 2009; 17: 300–303. 52. Perez Riera, A. R., Ferreira, C., Dubner, S. J. et al. Brief review of the recently described short QT syndrome and other cardiac channelopathies. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2005; 10: 371–377. 53. Peters, S.: Long-term follow-up and risk assessment of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: personal experience from different primary and tertiary centres. J. Cardiovasc. Med. 2007; 8: 521–526. 54. Pizzale, S., Gollob, M. H., Gow, R. et al.: Sudden death in a young man with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2008; 19: 1319–1321. 55. Rai, T. S., Ahmad, S., Ahluwalia, T. S. et al.: Genetic and clinical profile of Indian patients of idiopathic restrictive cardiomyopathy with and without hypertrophy. Mol. Cell. Biochem. 2009, 331: 187–192. 56. Roguin, A., Bomma, C. S., Nasir, K. et al.: Implantable Cardioverter-Defibrillators in patients with arrhythmogenic right ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: 1843–1852. 57. Sinner, M. F., Pfeufer, A., Akyol, M. et al.: The non-synonymous coding IKrchannel variant KCNH2-K897T is associated with atrial fibrillation: results from a systematic candidate gene-based analysis of KCNH2 (HERG). Eur. Heart J. 2008; 29:907–914. 58. Shimizu, W.: Genetics of congenital long QT syndrome and Brugada syndrome. Future Cardiol, 2008; 4: 379–389. 59. Stöllberger, C., Winkler-Dworak, M., Blazek, G. et al.: Association of electrocardiographic abnormalities with cardiac findings and neuromuscular disorders in left ventricular hypertrabeculation/non-compaction. Cardiology, 2007; 107: 374–379. 60. Sumitomo, N., Sakurada, H., Taniguchi, K. et al.: Association of atrial arrhythmia and sinus node dysfunction in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ. J. 2007; 71: 1606–1609. 61. Tsai, C. T., Lai, L. P., Lin, J. L. et al.: Renin–angiotensin system gene polymorphisms and atrial fibrillation. Circulation. 2004; 109: 1640–1646. 62. Tsai, C. T., Lai, L. P., Hwang, J. J. et al.: Molecular genetics of atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 241–250. 63. Tsuboi, M., Antzelevitch, C.: Cellular basis for electrocardiographic and arrhythmic manifestations of Andersen-Tawil syndrome (LQT7). Heart Rhythm 2006; 3: 328–335 64. Vatta, M., Mohapatra, B., Jimenez, S. et al.: Mutations in Cypher/ZASP in pa-


65.

66.

67.

68. 69.

70. 71. 72.

tients with dilated cardiomyopathy and left ventricular non-compaction. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 42: 2014–2027. Villacorta, H., Faig, Torres, R. A., Simões de Castro, I. R. et al.: Sudden death in patient with right bundle branch block and persistent ST segment elevation. Arq. Bras. Cardiol. 1996; 66: 229–231. Volders, P. G., Zhu, Q., Timmermans, C. et al.: Mapping a novel locus for familial atrial fibrillation on chromosome 10p11-q21. Heart Rhythm. 2007; 4: 469–475. Xia, M., Jin, Q., Bendahhou, S., He, Y. et al.: A Kir2.1 gain-of-function mutation underlies familial atrial fibrillation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 332: 1012–1019. Yamashita, T., Hayami, N., Ajiki, K. et al.: Is ACE gene polymorphism associated with lone atrial fibrillation? Jpn. Heart. J. 1997; 38: 637–641. Yang, Y., Xia, M., Jin, Q. et al.: Identification of a KCNE2 gain-of-function mutation in patients with familial atrial fibrillation. Am. J. Hum. Genet. 2004; 75: 899–905. Yang, Y., Li, J., Lin, X. et al.: Novel KCNA5 loss-of-function mutations responsible for atrial fibrillation. J. Hum. Genet. 2009; 54: 277–283. Wolff, L. Familial auricular fibrillation. N. Engl. J. Med. 1943; 229: 396–398. Zhang, D. F., Liang, B., Lin, J. et al.: KCNE3 R53H substitution in familial atrial fibrillation. Chin. Med. J. (Engl) 2005; 118: 1735–1738.

157

158

A pitvarfibrilláció genetikája

Recommend Documents