A LÉGÚTI GYULLADÁSOK PATHOFIZIOLÓGIÁJA
BEDE OLGA SZTE ÁOK GYERMEKKLINIKA
„GYERMEKTÜDİGYÓGYÁSZ ” továbbképzı tanfolyam SE 1. sz. GYERMEKKLINIKA BUDAPEST, 2011. február 15.
A GYULLADÁS DEFINÍCIÓJA „A VASZKULARIZÁLT ÉLİ SZÖVET LEGFIZIOLÓGIÁSABB REAKCIÓJA EGY LOKÁLIS SÉRÜLÉSRE.” (Cotran, Kumar, Robbins)
• A gyulladásos folyamatban különféle tulajdonságokkal felruházott sejtek és mediátorok vesznek részt. • Eltérı következményekkel járnak. • Eltérı a kezelésre adott válasz. • Klinikai vonások hasonlóságot mutatnak. • Mégis markáns különbségek vannak.
• • • • •
Vaszkuláris válasz Celluláris válasz Gyulladásos mediátorok Sejtnövekedés Repair (helyreállítás)
INFEKCIÓS BETEGSÉG (klinikai tünetekkel járó akut vagy krónikus gyulladás)
KÓROKOZÓ KÖZVETLEN PATOGÉN HATÁSA • SZÖVETKÁROSÍTÓ HATÁSA (enzimek, toxinok) • CYTOLYSIS (produktív vírusinfekciók) • SEJT PROLIFERÁCIÓ (non-produktív vírusinfekciók)
VÁLASZREAKCIÓ PATOGÉN HATÁSA • • • •
LOKÁLIS GYULLADÁS szisztémás gyulladás túlérzékenységi reakciók autoimmunreakciók
KÖVETKEZMÉNY FÜGG: • gyulladás helye, kiterjedése • kórokozó szaporodási képessége, pathogenitása • VÉDEKEZİRENDSZER
GYULLADÁS KIVÁLTÓI • Mikroorganizmusok sejt-, szövetpusztulás • Szervezetben szaporodó sejtes mikróbák (bakt. gomba, parazita)
INFEKCIÓ LÉPÉSEI • Kolonizáció • Adhézió • Penetráció • Invázió
subepitheliumba
• Gyulladásos mediátoraik
• Direkt véráramba kerülés
• ag
• Nem-penetráló patogének
specifikus immunválasz
nyh-n szaporodás exotoxin • Penetráló patogének lokális / haematogén
EC GYORSAN SZAPORODÓK
MIKROORGANIZMU IC SOK GYORSAN SZAPORODÓK LASSAN SZAPORODÓK • chlamydiák, legionella,
• Gram (-), Gram (+)
mycoplasmák, listeria,
• n.gr. reakciói
rickettsiák, vírusok
komplement aktiváció MIKROCIRKULÁCIÓS zavar
• n.gr. reakció (1-2 nap) • mo, komplement aktiváció MIKROCIRKULÁCIÓS zavar
EXSUDATUM n.gr. / fehérje vazoaktív mediátorok
EXSUDATUM ly, mo
AA metabolitok
protozoon MIKROCIRKULÁCIÓS zavar
KR. GRANULOMATOSUS GYULLADÁS mf epitheloid sejt sokmagvú óriássejt
TGF-β PDGF
szövetkárosodás minimális szövetkárosodás
• mycobacterium, gomba,
mf, bakt. mész, nekrózis
I. FÁZIS - SÉRÜLÉS
DESTRUKCIÓ REGENERÁCIÓ együtt
EPITHELIUM, ENDOTHELIUM KÁROSODÁS THROMBOCYTA AKTIVÁCIÓ FIBRIN-HÁLÓZAT KIÉPÍTÉSE
Epithelium károsodást okoz fibroblast angiotensin TGF-ß
kollagén fibrin
vazodilatáció permeabilitás ↑ sejtvándorlás
N-acetil-cisztein FIBROSISban ÁLLANDÓ thr. aktiváció thrombin aktivitás fibrin képzés fibroblast aktivitás
MMP-ok aktiválódnak regenerációhoz szükséges hiánya: fatális asphyxia MMP2 (N-kollagenáz) MMP9 (IV. kollagenáz)
kollagén zselatin
II. FÁZIS - GYULLADÁS CITOKINEK, KEMOKINEK, GF SZINTÉZISE MYOFIBROBLAST DIFFERENCIÁLÓDÁSA ANGIOGENESIS KÉSİI FÁZIS fagocytosis (fbl, sejttörmelék clearence) Treg CS PROFIBROTIKUS AKTIVITÁS Th1: IFN-γ, TNF-α, TGF-ß mf: TGF- ß eo: TGF- ß mf n. gr.: TGF- ß fibroblast Th2: IL-4, IL-13 myofibroblast
II. FÁZIS – PROFIBROTIKUS CITOKINEK IL-4
IPF, COP, irradiáció okozta pn.
IL-13
Kulcs citokin CS refrakter
myofibroblast mf TGF-ß PDGF Th2 differenciálódás IL5 eo IL-9 mast. IL-21 IL-13 TGF-ß
kollagén kollagén
TGF-ß TGF-ß fbl MMP
Interstitialis, pleurális fibrosisban
• legtöbb csontvelıi sejt képes termelni • T sejt, mf, eo, n. gr. • inaktivált állapotban van TGF-ß + LAP (katepsin, plazmin, calpain, thrombospodin, MMP)
fibroblast myofibroblast eo gyulladás mucus képzés májfibrosis !! plasminogén aktivátor MMP9 aktivátor
Pleiotrop • fibroblast myofibroblast • fibroblast proliferációt ↑ • α-SMA szintézist ↑ • alv. epithelsejt apoptosisát ↑ • ECM fehérje szintézis (fibronektin, elasztin) • CCL2 • IL-13 + TGF-ß = gyógyulás + fibrosis
III. FÁZIS – GYÓGYULÁS, KONTRAKCIÓ APOPTÓZIS, FAGOCITÓZIS SÉRÜLT HELY ELZÁRÓDÁSA ÚJ EPITHELIUM KÉPZİDÉS, REGENERÁCIÓ MYOFIBROBLAST mátrixban vándorol „fibronexus” lézió↓ ~ mennyisége határozza meg a kollagén mennyiségét PDGF thrombin diff. segíti
epithelsejt órák alatt benövi a léziót myofibroblast CS refrakter
thr mf
SEBGYÓGYULÁS fibroblast apoptózis granulációs szövet ↓ gyulladásos sejtek, myofibroblastok eltávolítása
fibrin kollagén fibronektin FIBROSIS szabályozása 1. Treg IL-10 2. IL-13Rα2 és exogén LAP 3. endoglin (TGF-ß-kötı fehérje) 4. taurin, niacin TGF-ß szintézis 5. neutralizáló at
ÉRETT GRANULOMA KÉPZÉSE
KÉSİI TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ KIALAKULÁS FELTÉTELE 1. mf – T sejt interakció 2. immuno-inflammatoros effektor sejtek migrációja 3. lokális sejt proliferáció 4. sejtek túlélése
GRANULOMA képzés (Prototípus = Sarcoidosis) 1976. Adams PROTEKTÍV VÁLASZ
„NEM-SAJTOSODÓ GRANULOMA” = sarcoid granuloma
mikroorganizmusok disszeminációját akadályozza meg (M. tbc, Schistosoma, Listeria, Salmonella, gombák) autoimmun kórképekben (Crohn-betegség, Wegener granulomatosis) carcinomával társul (lymphoma, mellrák, tüdı cc)
granuloma annulare, sarcoidosis
epi
mo mf
GRANULOMA SEJTJEINEK JELLEGZETESSÉGEI
Th1
NEUTROPHIL GRANULOCYTÁK • elsıként vonulnak a gyulladás helyére • n. gr. depléció nincs granuloma • sarcoidosisban Mrtg: fibrosis BAL-ban excesszív számú n. gr. n. gr.
CD62
CD54
CD11a/CD18 • • • • • •
IL-1 TNF-α IL-12 CXCL9 aktivált n. gr. CXCL10 CXCL11
″HOMING″
endothelsejt
CD62P
CD49
CD106
kemokinek IL-1, TNF-α, CXCL8
Lysosomális granulumok • enzimek (elasztáz) • MPO • hidroláz • bakt. permabilitást indukáló fehérjék
AM
T LYMPHOCYTÁK Th1
• • • •
T sejtek jelenléte és akkumulációja meghatározó a granuloma képzésében Nélkülük nem alakul ki Tüdı parenchyma minimális lymphoid elemet tartalmaz SARCOIDOSISBAN • CSAK az interstitiumban és légtérben vannak • 25x106 T ly (vs 5x103) • CD4+, CD45RO • TCR (αß) • IL-12Rß IFN-γ, IL-2 • CD4/CD8 >10 • PERIFÉRIÁN CD4 LYMPHOPENIA, LYMPHOPENIA tüdıszövetben lymphocytosis van
ÉRETT GRANULOMA 1.
mf • • • • •
EPITHELOID ÉS ÓRIÁSSEJTEK
különbözı állapot citokinek kemokinek adhéziós molekulák aktiváló faktorok
epi mo / mf
CD72 CD40 CD27 CD 80 CD86
kostimulátoros molekulák (APC)
HLA-DR TCR TNFR CD5
CD54 / ICAM-1 LFA-1
IL-1R IL-1R
B7
• mononukleáris fagocytákból származnak
IL-1
CD4+ T ly Th1
• effektor sejtek mobilizációja • granuloma képzés
ÉRETT GRANULOMA 2-4. GRANULOMA 1. Th1 granuloma 2. Th2 granuloma KEMOKIN PROFIL ALAPJÁN a granuloma stádiumára lehet következtetni epi mo / mf
ÚJ GRANULOMA • mf (IL-1), Th1 (IFN-γ) KRÓNIKUS GRANULOMA • T ly vonzása a jellemzı • (CCL2, CCL5 Th1 CXCL10, CXCL16 IL-16, CCL19) Csak a T ly-k képesek proliferációra
• • • •
osteopontin fibronektin laminin hialuronsav
1. IFN-γ által aktivált mf 2. DECORIN 3. IL-5
APOPTÓZIS
VASCULITIS VASCULITIS AZ ÉRFALAK GYULLADÁSA ÉS NECROSISA • KÜLÖNBÖZİ TÍPUSÚ, NAGYSÁGÚ, LOKALIZÁCIÓJÚ EREK • DYSFUNKCIÓHOZ VEZET • ANCA ÉS ANTI-GBM AUTOANTITEST OKOZZA TÜDİ VASCULITIS KISEREK (arteriola, venula, kapilláris) TÜNETEK: • • • • •
asymptomatikus köhögés, dyspnoe, asthma mellkasi fájdalom inspiratórikus stridor haemoptysis
MRTG: • • • •
noduláris, centrális necrosissal infiltráció pleurális effusio atelectasia, nycs. megnagyobbodás
TÁRSUL: • • • •
arthralgia episcleritis purpura, bırfekély OFG tünetek
VASCULITIS
SZEKUNDER VASCULITISEK INFEKCIÓ INDUKÁLTA ~
PRIMER VASCULITISEK (IDIOPATHIAS) NAGY EREKET ÉRINTİ ~
• Takayashu arteritis • óriás-sejtes arteritis KOLLAGÉN VASCULARIS BETEGSÉGGEL TÁRSULÓ ~ • HBcAg, aspergillus, rickettsia, mycobacterium • SLE, RA
KÖZEPES EREKET ÉRINTİ ~
SARCOIDOSISSAL TÁRSULÓ ~
• polyarteritis nodosa • Kawasaki sy.
• hajas sejtes leukaemia, ly. granulomatosis
GYÓGYSZER REAKCIÓK OKOZTA ~ • hydralazin, antithyreoidea szerek
DROGOK • kokain
TRANSZPLANTÁLTAK ~ PSEUDOVASCULITIS • atrialis myxoma
KIS EREKET ÉRINTİ ~ (ANCA +) • • • •
Churg-Strauss sy. Wegener granulomatosis mikroszkópos polyangiitis Izolált, nekrotizáló alveoláris capillaritis
ANTI-GBM BETEGSÉGEK ~ • Goodpasture sy. • izolált tüdıvérzés • izolált félhold képzıdéssel járó gl. n.
CRYOGLOBULINAEMIA ~ HENNOCH-SCHÖNLEIN PURPURA
RITKA
GYAKORI
RITKA
VASCULITIS
FIBROSIS
GRANULOMA
ÉRFALAK • gyulladása • necrosisa • dysfunkciója • autoantitest
INTERSTITIUM + ALVEOLUS • kemokin egyensúly felbomlása • szabályozatlan sejtvándorlás • myofibroblast többlet IL-13, TGF-ß • gyógyulás regulációs zavara • "gyulladás" nincs • gyulladás a fibrosis következménye és nem oka
INTERSTITIUM + ALVEOLUS • krónikus gyulladás • immunreguláció károsodása • granuloma + alveolus károsodás
Köszönöm a figyelmet !
