A humán immundeficientia vírus fertőzéséhez társuló bőrtünetek

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

A humán immundeficientia vírus fertőzéséhez társuló bőrtünetek Tamási Béla dr.

■

Marschalkó Márta dr.

■

Kárpáti Sarolta dr.

Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika, Budapest

A humán immundeficientia vírus fertőzés utóbbi időben észlelhető felgyorsult terjedése Magyarországon kiemelkedő népegészségügyi problémát jelent az egészségügyi ellátórendszer számára. Kuratív terápiás lehetőségek hiányában a hangsúlyt a fertőzés megelőzésére kell helyezni. Statisztikai becslések alapján a fertőzöttek körülbelül 50%-a nincs felderítve, így nincs tisztában humán immundeficientia vírus státusával, ezért kiemelkedő jelentőségű az infekció korai diagnosztizálása. Ebben a szűrővizsgálatok, illetve a fertőzés tüneteinek időben történő észlelése jelent segítséget. A szerzők a humán immundeficientia vírus asszociált bőrtünetek ismertetésével kívánják elősegíteni az infekció időben történő felismerését, és rávilágítani a fertőzés jelentőségére a mindennapi orvosi gyakorlatban. Orv. Hetil., 2015, 156(1), 10–18. Kulcsszavak: HIV-fertőzés, AIDS, bőrtünetek

Skin symptoms associated with human immunodeficiency virus infection The recently observed accelerated increase of human immunodeficiency virus infection in Hungary poses a major public concern for the healthcare system. Given the effective only but not the curative therapy, prevention should be emphasized. Current statistics estimate that about 50% of the infected persons are not aware of their human immunodeficiency virus-positivity. Thus, early diagnosis of the infection by serological screening and timely recognition of the disease-associated symptoms are crucial. The authors’ intention is to facilitate early infection detection with this review on human immunodeficiency virus-associated skin symptoms, and highlight the significance of human immunodeficiency virus care in the everyday medical practice. Keywords: HIV infection, AIDS, skin symptoms Tamási, B., Marschalkó, M., Kárpáti, S. [Skin symptoms associated with human immunodeficiency virus infection]. Orv. Hetil., 2015, 156(1), 10–18.

(Beérkezett: 2014. október 22.; elfogadva: 2014. november 13.)

Rövidítések AIDS = szerzett immunhiányos szindróma; CTCL = kután Tsejtes lymphoma; (HA)ART = (highly active) antiretroviral therapy; HHV-8 = humán herpeszvírus 8; HIV = humán immunodeficientia vírus; HPV = humán papillomavírus; HSV = herpes simplex vírus; KS = Kaposi-szarkóma; MM = melanoma malignum; MSM = men who have sex with men; OHL = hajas sejtes leukoplakia; VZV = varicella-zoster vírus

csaknem valamennyi szervrendszer érintettsége megfigyelhető – így a bőré is. A HIV csaknem 30 évvel ezelőtti felfedezése óta sok részlet vált ismertté a vírusról, a fertőzés patomechanizmusáról és az immundeficientia kialakulásáról, azonban a fertőzés egészének patológiája nem tisztázott. A HIV-járvány lefolyását és méreteit tekintve leginkább az afrikai szubszaharai régiót és Délkelet-Ázsiát sújtja, azonban a vírus okozta egészségkárosodás a fejlett világ országaira is jelentős terhet ró [1]. Magyarország tradicionálisan az alacsony átfertőzöttségű országok közé tartozott, azonban az utóbbi években a fertőzés terjedésének ijesztő felgyorsulása észlelhető [2] (1. ábra). Különösen vészjósló a 18–25 éves korosztály –

A humán immundeficientia vírus (HIV) perzisztens, stádiumokban zajló fertőzése az adekvát kezelés mellett a kedvező életkilátások ellenére sem gyógyítható. A vírus trophismusát tekintve a fertőzés az immunrendszert károsítja elsődlegesen, azonban a betegség lefolyása során DOI: 10.1556/OH.2015.30077

10

2015

■

156. évfolyam, 1. szám

■

10–18.


1. ábra

phocyta-számmal, azaz a szervezet immunstátusával [5]. A fentiek alapján kijelenthető, hogy a fertőzés bőrtünetei mind diagnosztikai, mind prognosztikai markerként értékelhetőek és értékelendőek, emellett a páciens számára nagyfokú stigmatizációt is jelenthetnek. A bőrgyógyászatban jól ismert „szabály”, hogy klasszikus bőrgyógyászati kórképek atípusos lokalizációban és szokatlan életkorban jelentkező, atípusos megjelenésű, atípusos klinikai lefolyást mutató, terápiarezisztens tünetei fel kell hogy vessék egy háttérben húzódó HIV-fertőzés lehetőségét [6]. Indiában egy három évig tartó prospektív klinikai vizsgálatban 604, bármilyen jellegű bőrtünet miatt orvoshoz forduló személyen végeztek rendre HIV-szűrő vizsgálatot: 14,9%-uknál igazolódott HIV-szeropozitivitás [7]. Több kísérlet történt a HIV-asszociált bőrtünetek csoportosítására. Osztályozhatjuk a dermatosisokat a HIV-fertőzés stádiumbeosztása alapján az akut retrovirális szindróma, a klinikai latencia és az AIDS-stádium bőrtüneteiként. Célravezetőbb és didaktikai szempontból hasznosabb azonban az etiológiai alapon történő csoportosítás [8] (1. táblázat): I. Primer, noninfekciózus bőrtünetek. II. Szekunder bőrtünetek: a) infekciózus eredetű tünetek, b) neoplasztikus eredetű tünetek. Dolgozatunkban is ezt a besorolást követjük, kivéve az olyan bőrtüneteket, amelyek jellemzően egy adott HIVstádiumban jelentkeznek. A HIV-fertőzéshez társuló bőrtünetek egy részének etiológiájáról és a háttérben húzódó patológiai folyamatokról igen keveset tudunk. Az immunológiai funckiók HIV okozta folyamatos romlása következtében fellépő opportunista fertőzések és fokozott karcinogenezis jól ismert folyamatok, azonban a primer HIV-bőrtünetek közé sorolt, nagyrészt klasszikus bőrbetegségek (például psoriasis vulgaris, atopiás dermatitis, seborrhoeás dermatitis) atípusos és terápiarezisztens megjelenése HIV-fertőzötteken intenzív kutatások tárgya. A bőrtünetek kialakulásában – az epidermisben jelen levő antigénprezentáló sejtek számbeli és funkcióbeli csökkenése mellett – szerepet tulajdonítanak a CD4-lymphocyta-szám csökkenésének, a HIV okozta komplex immundiszregulációnak, de a szuperantigén- és citokinhatásoknak is [8, 9]. Majdnem minden esetben társul a HIV-fertőzéshez valamilyen bőrtünet is. Összehasonlító vizsgálatok alapján leggyakrabban seborrhoeás dermatitis (31–34%), xerosis cutis (19–37,6%) és oralis candidiasis (5,2–27%) a társuló dermatosis [5, 8]. Mindhárom bőrbetegség incidenciája jelentősen megemelkedik a HIV-betegség progressziója és a CD4-szám-csökkenés során [5]. Szignifikánsan magasabb incidencia volt kimutatható a HIV-asszociált pruritus, herpes simplex, molluscum contagiosum és herpes zoster esetében, amennyiben a CD4-szám 200/mm3 alá csökken [10]. A klasszikusan a HIV-fertőzéssel azonosított Kaposi-szarkóma incidenciája a HAART bevezetése óta alacsony, a HIV-járvány

Új HIV-fertőzöttek száma Magyarországon. Forrás: OEK

klinikánkon is megfigyelhető – egyre növekvő érintettsége. Köszönhető ez a prevenciós programok csaknem teljes hiányának, a szűrőprogramok támogatásmegvonásának, illetve a média által is promotált promiszkuis magatartásnak, a sokszor inadekvát óvszerhasználatnak és a korszerű HIV-terápia nyújtotta fals biztonságérzet kialakulásának. Jól ismert szakmai paradoxon, hogy a HIV-fertőzés leghatásosabb gyógymódja a megelőzés. Ennek sarokköve a hazánkban is hozzáférhető ingyenes, anonim vagy egyéb diagnosztikai céllal elvégzett, úgynevezett nevesített HIV-szűrő vizsgálat. Emellett lassan teret hódítanak az otthon elvégezhető gyorstesztek is [3]. A gyakorló orvos számára azonban fontosak a HIV-fertőzéshez kapcsolódó tünetek is, amelyek a diagnosztikus teszteléshez vezethetnek.

HIV-asszociált bőrtünetek Mi sem mutatja jobban a HIV-fertőzéshez társuló dermatosisok jelentőségét, mint a tény, miszerint a fertőzöttek 80–95%-ánál jelentkeznek bőrtünetek [4]. Emellett a HIV-betegség stádiumbeosztását leíró CDC- és WHOosztályozások is nagymértékben támaszkodnak a kültakarón észlelhető tünetekre. Mivel ezek a tünetek legtöbbször a beteg fizikális vizsgálatakor, diagnosztikai beavatkozás nélkül észlelhetőek, a HIV egyéb tünetei közül is kiemelt fontosságúak. Ismeretes továbbá, hogy a HIV-asszociált bőrbetegségek nagy részének klinikuma és dinamikája korrelációt mutat az aktuális CD4-lym1. táblázat

HIV-asszociált bőrtünetek felosztása [6]

Primer bőrtünetek

Psoriasis vulgaris Atopiás dermatitis Seborrhoeás dermatitis Xerosis cutis HIV-asszociált pruritus Eosinophil folliculitis Toxicoderma (HAART)

ORVOSI HETILAP

Szekunder bőrtünetek Infekciózus

Neoplasztikus

HSV-fertőzések HPV-fertőzések Molluscum contagiosum Mycobacteriumfertőzések S. aureus-fertőzések Bacillaris angiomatosis Candidiasis Szisztémás mycosisok

Kaposi-szarkóma T-sejtes lymphoma Basalioma Spinalioma Melanoma malignum

11

2015 ■ 156. évfolyam, 1. szám


2. ábra

Seborrhoeás dermatitis

4. ábra

Psoriasis vulgaris

csoportba tartozó, hasonló tünetekkel jelentkező páciensek esetében mindenképpen érdemes a lehető legkorábbi időpontban (a jelenlegi 4. generációs ELISA-tesztekkel ez a 21. nap a fertőződés után) a HIV-szerológia elvégzése.

Primer bőrtünetek Seborrhoeás dermatitis

3. ábra

HIV-fertőzöttek között közel 40%-os prevalenciájával a leggyakoribb HIV-asszociált bőrtünet. A betegség klaszszikusan a seborrhoeás bőrterületeken (arc, ezen belül nasolabialis redő, szemöldök, homlok, vállak, mellkas, hát felső része) jelentkezik erythema, sárgás hámlás, alig beszűrt papulák-plakkok formájában (2. ábra). Okozójaként a lipofil Malassezia sarjadzógomba-fajokat említik, amelyek kommenzális mikroorgazmusként a bőr normálflórájában jelen lehetnek, azonban az egyes Malassezia-fajok és a fajokon belüli szubtípusok megbetegítő képessége különböző. Kísérletes körülmények között bizonyították a Malassezia által indukált és keratinocyták által szecernált citokinek jelenlétét, illetve magának a gombának a veleszületett immunrendszer sejtjeire gya-

Kiterjedt atopiás dermatitis

kezdetén megfigyelt 30–40% ma 2% körülire csökkent, azonban megjelenése klasszikusan rossz prognosztikai jel, mivel 104±94/mm3 CD4-szám felett nem jellemző az előfordulása [5].

Az akut retrovirális szindróma bőrtünetei A fertőződéstől számított 7–14 napot követően már jelentkezhetnek bőrtünetek (40–90%-ban) az egyéb, általános vírusfertőzésre jellemző konstitucionális tünetek mellett (láz, nyirokcsomó-megnagyobbodás, levertség, izomfájdalmak stb.), és így segítik a korai diagnózist. Mivel diagnosztikai szempontból a fenti időintervallum ablakperiódusnak számít, ezek a tünetek lehetnek a fertőzés legelső jelei [11]. Ez indokolja, hogy a jelen cikkben is követett, HIV-asszociált bőrtünetek csoportosítását mellőzve külön tárgyaljuk őket. A leggyakoribb társuló bőrtünet főként a törzsre és arcra lokalizált, nem viszkető, maculopapulosus exanthema, amelyet akár banális vírusfertőzések tüneteként is gyakran észlelhetünk. Az irodalom beszámol akut urticariáról, erythema multiforméról, illetve hólyagos bőrtünetekről, mint az akut fertőzés bőrtüneteiről, gyakoriságuk azonban eltörpül az általános szimptómák mellett [11]. Specifikus tünetek híján a HIV-infekció akut szakban történő felismerése ritkaságnak számít, azonban rizikó2015 ■ 156. évfolyam, 1. szám

5. ábra

12

Herpes zoster

ORVOSI HETILAP


korolt aktiváló hatását [12]. A diagnózis általában klinikai, a kezelés alapját lokális antimycoticumok képezik, amelyekkel a bőrtüneteken kívül a hajas fejbőr is kezelendő, lévén ez a Malassezia-fajok fő rezervoárja. A betegség emelkedett prevalenciájának oka HIV-fertőzöttekben vita tárgyát képezi: származhat a gyengülő CD8-mediált immunválasztól, illetve a bőr immunsejtjeinek HIV okozta diszregulációjától is [8, 12]. Összehasonlító vizsgálatokkal HIV-pozitív személyek bőrén még akkor is lényegesen emelkedett számban találtak Malassezia-sejteket, ha seborrhoeás dermatitis szempontjából tünetmentesek voltak. Más vizsgálat során a HIV-pozitívak bőrén kevesebb penészgombasejtet találtak, mint az egészséges kontrollokén [12]. A HIV-asszociált seborrhoeás dermatitis a CD4-szám-csökkenés előrehaladtával súlyosbodik, terápiarezisztenssé válik, így bőrtünetként prognosztikai faktorként értékelhető [8].

ismertek. Incidenciája HIV-fertőzötteknél csaknem kétszeres (4%). A kockázati csoportba tartozó, addig HIVszeronegatív betegnél a psoriasis hirtelen romlása vagy de novo jelentkezése HIV-szűrő vizsgálatot indikál. A psoriasis a HIV progressziójának jó indikátora [5, 14]. HIV-pozitív és HIV-negatív psoriasisos betegeket összehasonlítva a HIV-fertőzöttekre jellemző 1. a kiterjedtebb, súlyosabb, főként a végtagokra és intertriginosus területekre kiterjedő psoriasis (4. ábra); 2. gyakoribbak a guttált tünetek és az erythroderma psoriaticum; 3. az arthritis psoriatica incidenciája magasabb (5–20% vs. 23– 50%); 4. az utóbbival összefüggésben a HLA-Cw0602 allél gyakoribb [8]. A klinikai különbségek hátterében több mechanizmust is feltételeznek. A HIV mint cutan gyulladást provokáló ágens és a HIV okozta immundiszreguláció, ami módosítja a cutan citokinmiliőt, magyarázhatja a psoriasis súlyosabb lefolyását [9, 15]. Az utóbbi időben a figyelem a retrovírusok autoimmun és autoinflammatorikus betegségeket kiváltó tulajdonsága felé fordult. Már az 1980-as évek végén psoriasisos betegek bőrtüneteiből vett biopsziás mintákban és vérből izolált lymphocytákban is retrovírusokra jellemző partikulumokat írtak le, és psoriasisos betegekben retrovírus elleni keringő IgG-ellenanyagot mutattak ki [8]. Az úgynevezett humán endogén retrovírusok több millió éves jelenléte az emberi genomban óta ismert. Ezek a DNSelemek mára mutációk hatására elvesztették infekciózus képességüket, azonban a humán DNS-be beépülve mind horizontálisan, mind vertikálisan öröklődnek, termékeik számos sejtféleségben expresszálódnak, és a humán genom jelentős részét teszik ki. Az endogén retrovírusok nyugvó elemeinek fehérjeszinten történő megjelenése, feltehetően molekuláris mimikri révén, közrejátszhat egyes autoimmun, autoinflammatorikus betegségek triggerelésében is. Kapcsolatuk a HIV-vel és a psoriasis vulgarisszal feltehetően az, hogy a HIV-eredetű tat fehérje az „anyavíruson” kívül az endogén retrovírusok transzkripcióját is aktiválhatja, és így a psoriasis triggerfaktora lehet [8].

Atopiás dermatitis Habár ennek a klasszikus dermatológiai kórképnek (3. ábra) az incidenciája vitatott a HIV-fertőzött populációban (0,5–30%), tárgyalását mégis a HIV-szeronegatívakban viszonylag gyakori előfordulása (2–20%) indokolja, mert súlyos, terápiarezisztens formában a retrovírusinfekció asszociált tünete lehet [5, 8]. A HIV-fertőzöttek atopiás dermatitisére vonatkozó incidenciaadatok azért is különbözőek, mert néha egyéb, HIV-hez társuló kórképet tévesen diagnosztizálnak (például xerosis cutis, disszeminált seborrhoeás dermatitis). Egyes szerzők HIV-pozitív páciensek esetében összefoglalóan csupán „atopic-like dermatitis”-ként említik ezt a kórformát [13]. Az atopiás dermatitisben ismertté vált több, genetikailag kódolt epidermalisbarrier-károsodás (például a fillagrinmutáció), a környezeti faktorok fokozott provokáló szerepe és az immunrendszer Th1/Th2 sejtjeinek diszregulációja. HIV-fertőzött szervezetben a CD4szám csökkenése a Th1-típusú immunválasz csökkenésével jár együtt, és kedvez a Th2-túlsúlyú miliő kialakulásának [13]. HIV-fertőzöttekben gyakori a magas IgE-szérumszint, ami szintén jellemző atopiás dermatitisre. Az atopiás dermatitis okozta barrierkárosodás és a HIV okozta immundiszreguláció egymással karöltve elősegítik patogén mikroorganizmusok kolonizációját a bőrön, ami – különösen toxintermelő S. aureus törzsek esetében – az atopiás dermatitisben megfigyelt gyulladás aggravációját és disszeminációját okozhatja [8, 13].

Xerosis cutis és pruritus E két entitás együttes tárgyalása azért indokolt, mert a bőrszárazság önmagában is pruritust indukál. Számos HIV-asszociált dermatosis járhat viszketéssel (például atopiás dermatitis, psoriasis vulgaris), tehát a pruritus lehet primer és szekunder. A HIV-asszociált xeroderma 20% körüli incidenciájával a gyakori társuló kórképek közé tartozik, míg a HIV-asszociált pruritusról hasonló adatot ritkán találni, mivel az esetek többségében a pruritus szekunder módon jön létre, így valós incidenciája jóval meghaladná a primer vagy idiopathiás pruritusét [5, 14]. A leginkább a végtagokon jelentkező xeroderma a pruritus gyakori okozója [8]. A HIV-asszociált xerosis hátterében bizonyított a bőr peptiderg innervációjának a megváltozása, amelyet részben a HIV direkt neuralis toxicitása, részben másodlagos immunológiai citotoxikus

Psoriasis vulgaris A pikkelysömör az egészséges populáció 2%-ában jelentkező, multifaktoriális genetikai hátterű, úgynevezett autoinflammátoros bőrbetegség, amely patológiás, citokinekre adott gyulladásos válaszreakcióval és a keratinocytadifferenciáció zavarával párosul. Bőrtünetei, a parakeratoticus, gyertyaviasszerű pikkelyekkel borított, éles szélű erythemás plakkok minden gyakorló orvos számára ORVOSI HETILAP

13



6. ábra

Condylomata accuminata

8. ábra

Soor oris

7. ábra

Oral hairy leukoplakia a nyelv oldalán

9. ábra

Kaposi-szarkóma

reakciók okoznak, de az infekció által megváltozott lokális mikrocirkuláció is előidézheti [14]. Ezen változások a verejték- és faggyúmirigyek diszfunkciójával járnak, ami végül bőrszárazsághoz vezet. Bár nem sikerült kapcsolatot kimutatni a xerosis mértéke és a CD4-szám között, a HIV-betegség előrehaladtával a xerosis progrediál [5]. A HIV-asszociált pruritus incidenciája 10% körüli, bár ez valószínűleg a szekunder pruritusra vonatkozó adat [16]. A primer, HIV-hez társuló pruritus kizáráson alapuló diagnózis, amikor sem bőr-, sem szisztémás betegségek, sem gyógyszerhatás nem igazolható a háttérben. Amennyiben a pruritus szekunder módon társul egy, már meglévő bőrgyógyászati betegséghez, és az addigi pruritus elleni kezelés hatástalanná válik, és a pruritus fokozódik, érdemes a HIV-szerológiát elvégezni. 2015 ■ 156. évfolyam, 1. szám

Egyéb, társuló primer dermatosisok A gyakorlat szempontjából megemlítendők azon klasszikus bőrbetegségek, amelyek prevalenciája HIV-fertőzöttekben nem közelíti meg a fent tárgyalt dermatosisokét, de a mindennapi orvoslás során gyakran találkozunk velük. Az eosinophil folliculitis acneiform bőrbetegség, majdnem kizárólag HIV-hez társult formáit ismerjük. Tipikusan a HIV-betegség előrehaladott stádiumában jelentkezik (CD4<200/mm3). Viszkető, erythemás papulák, illetve erythemás alapú pustulák jellemzik az arcon, nyakon, a végtagok proximalis táján és a törzs felső harmadán [6]. A társuló laboratóriumi leletek közül az eosinophilia és az emelkedett szérum-IgE-szint kiemelendő [8]. 14

ORVOSI HETILAP


A HIV okozta fotoszenzibilizáció, a fertőzöttek körében hússzor gyakoribb porphyria cutanea tarda, pigmentációs zavarok (vitiligo, melasma), gyógyszer, illetve infekció kiváltotta vasculitisek, granuloma anulare, pityriasis rubra pilaris, illetve az antiretrovirális gyógyszerek okozta toxicoderma a szakirodalomban is jól dokumentált társuló bőrtünete lehet a fertőzésnek [6, 8].

tében 4,6-szeres kockázatot jelentenek cervixcarcinoma kialakulására; férfiak esetében az anuscarcinoma rizikója 60-szoros, továbbá az MSM-populációhoz tartozó HIVpozitív férfiak 93%-ánál kimutatható az analis intraepithelialis neoplasia, amely az anuscarcinoma in situ formája [16]. A fenti adatok ismeretében jogosan merül fel a nőgyógyászati szűrővizsgálatok mellett az analis citológia fontossága, szűrővizsgálatként már panaszmentes MSM-populáció körében is. A molluscum contagiosum poxvirus okozta kórkép, amely általában kisgyermekeken, illetve atopiás betegek bőrén jelenik meg. HIV-fertőzöttek 4%-ában láthatók, gyakran óriásmolluscumok formájában, extrém esetben nekrotizáló tünetként [5, 16]. Szövődménymentes formában kozmetikai, illetve differenciáldiagnosztikai problémát jelent. A hajas sejtes leukoplakia (oral hairy leukoplakia – OHL) a nyelv két oldalán jelentkező fehér, csíkolt, keratoticus plakk (7. ábra), amely – ellentétben a mycoticus plakkokkal – nem letörölhető. Okozója az Epstein–Barrvírus, amely a primer infekciót követően lappang a B-lymphocytákban és a garat epithelialis sejtjeiben, de immundeficiens állapotban reaktiválódik, és lymphomához, a pharynx epithelinfekciója esetén pedig OHL kialakulásához vezethet. Megjelenése egyes esetekben egyéb immunszuppressziót okozó faktorokra is visszavezethető (például poszttranszplantációs OHL), társulása HIV-fertőzéssel a leggyakoribb, ahol klasszikusan a fertőzés aktivitásának a markere. Bármely stádiumban megjelenhet, de alacsony CD4-számnál előfordulása gyakori, és HAART hatására regrediál [15]. Benignus folyamat, kezelést rendszerint nem igényel.

Szekunder, infekciózus bőrtünetek A HIV-asszociált bőrtünetek közel 69%-a fertőzéses eredetű [8]. Bár a koinfekciók a HAART-érában ritkábban jelentkeznek, egyes bakteriális és fungális eredetű bőr- és nyálkahártyatünetek diagnosztikai és prognosztikai szerepe kiemelkedő.

Virális fertőzések A humán herpeszvírusok (HHV-1, -2, -3) okozta fertőzések a HIV-fertőzöttek körülbelül 5%-ában jelentkeznek, jellemzően előrehaladott HIV-stádiumban [5]. Több mint egy hónapon túli fennállásuk AIDS-indikátor-betegségként definiált [15]. A klinikai képre az esetenként lázzal járó ulcerálódó, haemorrhagiás, fájdalmas bőrtünetek a jellemzőek. A HIV-szeronegatív esetekben észlelt HHV-reaktivációkor megfigyelt herpetiform elrendeződésű, vesiculosus tünetekkel szemben HIV-pozitívokban mind anogenitalis, mind labialis lokalizációban a disszeminált formák gyakoriak [16]. Fontos kiemelni, hogy a vérző, nedvedző, erodált tünetek elősegítik a HIV transzmisszióját! A humán herpeszvírus-3 (HHV-3) okozta herpes zoster (5. ábra) HIV-fertőzötteken gyakran multiszegmentális, olykor disszeminált formát ölt, és jellemző a postherpeticus neuralgia és a súlyos neurológiai szövődmények (például retinitis, encephalitis, polyneuritis) előfordulása a vírus neurotropizmusa és az immundefektus következtében [15, 16]. A HSV-fertőzésekhez képest a HHV-3 okozta bőrtünetek a HIV korai stádiumában is felléphetnek, de a súlyos, atípusos formák rendszerint az előrehaladott immundefektus indikátorai. A herpes simplexhez hasonlóan a recidiváló kórformák is gyakoriak, amit egészséges személyeknél igen ritkán figyelhetünk meg [5, 16]. A humán papillomavírus (HPV) -fertőzések prevalenciája HIV-betegekben klinikai vizsgálatok szerint nincs összefüggésben az immundeficientia mértékével, feltehetően a HIV-fertőzés per se prediszponál a HPV akvirálására [5]. A HPV okozta tünetek, úgymint a condylomata accuminata (6. ábra) és a különféle verrucák felismerése (fontos a syphilises eredetű condylomata lata elkülönítése) és kezelése a potenciális malignus transzformáció miatt elengedhetetlen [17]. HIV-fertőzöttekben kétszer olyan gyakran találhatóak meg a HPV úgynevezett high-risk, malignizációra hajlamos típusai (például HPV-16, -18). Különösen veszélyesek nőknél a cervix uteriben, illetve mindkét nemben az analis csatornában kialakult HPV indukálta laesiók, amelyek nők eseORVOSI HETILAP

Bakteriális fertőzések Pyodermák különböző formái (folliculitis, furunculus, abscessus, ecthyma) a HIV-fertőzöttek gyakori társbetegségei közé tartoznak, 5–8%-os prevalenciával. Míg folliculitis általánosságban viszonylag magas (<350/ mm3) CD4-szám mellett lép fel, addig az impetigo és hydradenitis előfordulása lényegesen alacsonyabb, 100/ mm3 körüli CD4-számnál gyakoribb [5]. A Staphylococcus aureus okozta pyodermák incidenciája a HIV-szeropozitívokban a szeronegatív kontrollokhoz képest mintegy hatszoros. A Pseudomonas és egyéb opportunista baktériumok kóroki szerepe is említést érdemel [17]. A fentiek ismeretében a HIV-asszociált pyodermák kezelésében az antibiogram vizsgálata elengedhetetlen. A Mycobacteriumok okozta pulmonalis, extrapulmonalis kórformák AIDS-indikátor-betegségek. HIV-fertőzéshez társuló, kután tünetek az úgynevezett atípusos Mycobacteriumok okozta mycobacteriosisok esetében láthatóak. Ezek incidenciája a fertőzöttek körében a HAART bevezetése óta 1% alá esett. A fertőződés többnyire exogén úton történik. A klinikai kép változatos: lassan növekvő subcutan nodusok, abscessusok, panniculitis gyakori tünet, de belszervi, például pulmonalis 15



formák is előfordulnak konstitucionális tünetekkel együtt. A diagnózis felállításához a kórokozók bőrbiopsziából történő kimutatása, illetve tenyésztése javasolható. Az immundeficientia mértékétől függően profilaktikus és definitív terápia alkalmazandó, figyelembe véve a rezisztenciaviszonyokat [18]. Ritka bőrtünet, de csaknem mindig HIV-asszociált a bacillaris angiomatosis. Opportunista kórokozóként a Bartonella henselae és B. quintana angiomatosus burjánzást indukálnak a bőrben és esetenként visceralisan is. A bőrön lividvörös papulák képében jelenik meg, Kaposiszarkómával összetéveszthető [6, 15]. A belső szervi érintettség életveszélyes lehet, de antibiotikus kezelés regresszióhoz vezet. A Treponema pallidum ssp. pallidum okozta syphilis úgynevezett klasszikus venerológiai megbetegedés, krónikus lefolyást mutat. Szerteágazó klinikai tünetei és a diagnosztika komplexitása a gyakorló orvosokat újból és újból nehézségek elé állítja. A fertőzés képét módosítja a HIV-koinfekció, a syphilis lefolyása megváltozik, atípusos tünetek jelentkeznek, a syphilisdiagnosztikai tesztek gyakran álnegatív vagy álpozitív eredményt adnak, és nem utolsósorban a syphilises fekélyek és erodált bőrtünetek a HIV transzmisszióját is elősegítik [6]. Mindezek mellett a syphilis neurológiai propagációja HIV-fertőzöttekben felgyorsul, így az európai guideline-ok HIVszeropozitív páciensek igazolt syphilisfertőzése esetén lumbalpunctio elvégzését és liquorvizsgálatot írnak elő [19]. Itt hívjuk fel a figyelmet, hogy a syphilis standard kezelésében alkalmazott benzathin penicillin a vér–agy gáton nem penetrál, neurosyphilis kezelésére kontraindikált! Mai tudásunk szerint kölcsönhatás alakul ki a T. pallidum és a HIV-koinfekció során: egyes treponemalis lipoproteinek upregulálják mind a HIV replikációját, mind a CCR5-koreceptorok expresszióját. A syphilis önmagában is CD4-szám-csökkenést okoz; a syphilises ulcusokban nagy számban vannak jelen mind CD4-sejtek, mind HIV-virionok [20]. Ami a klinikai tüneteket illeti: a penicillinéra előtt gyakran észlelt lues maligna (kifekélyesedő, nekrotizáló bőrtünetek és általános tünetek syphilis II. stádiumában) újra gyakori HIV-fertőzöttekben. A primer és szekunder stádium bőr- és nyálkahártyatüneteinek együttes előfordulása, illetve a már fent említett neurosyphilis korai stádiumban történő manifesztációja sem ritka [6, 20]. Alapelvként elmondható, hogy furcsa, atípusos bőrtünetek esetén ajánlott a syphilisszerológia, igazolt syphilis esetében a HIV-szerológiai vizsgálat, syphilis és HIV-koinfekció esetén pedig kötelező a liquorvizsgálat elvégzése.

kével, a CD4-számmal. Sokszor más opportunista fertőzés kialakulásának prognosztikai markere, alacsony CD4-számnál történő megjelenése kedvezőtlen prognózist jelez [5, 15, 21]. Leggyakoribb kórokozó a Candida albicans, azonban egyre növekszik a nonalbicans Candida fajok etiológiai szerepe, illetve a kevert fertőzések száma is [21]. A fertőzés leggyakoribb klinikai formája az oropharyngealis candidiasis (8. ábra), második helyen áll az oesophagealis lokalizációjú kórforma (amely önmagában AIDS-indikátor), azonban nem ismeretlen a Candida okozta cheilitis angularis és folliculitis, illetve HIV-szeropozitív nők esetében a vulvovaginitis candidomycetica [5]. Az oropharyngealis candidiasis tünete a száj- és garatnyálkahártyán megjelenő, letörölhető fehéres lepedékkel fedett, vérző alapú plakk, olykor atrophiás, vérbő nyálkahártya [6]. Szintén gyakori HIV-fertőzöttek körében a dermatophyták okozta tinea és onychomycosis, illetve a terápiarezisztens pityriasis versicolor és Malassezia okozta folliculitis is – előbbiek esetében jellemzőek a kiterjedt, recidívára hajlamos formák [6, 16]. A szisztémás mycosisok mély, abszcedáló, nodularis bőrtünetei jelentkezhetnek HIV-pozitívaknál, azonban Európában elsősorban behurcolt esetek fordulnak elő.

Szekunder, neoplasztikus bőrtünetek A továbbiakban a leggyakoribb HIV-asszociált bőrtüneteket okozó tumorokat ismertetjük. Mint arra a virális infekciókat tárgyaló részben már kitértünk, szeretnénk felhívni a figyelmet a bőrtünetekkel nem járó, HPV okozta cervix- és anuscarcinoma egyre emelkedő incidenciájára és mortalitására.

Kaposi-szarkóma Habár a Kaposi-szarkóma (KS) klinikai formái közül csupán egy a HIV-asszociált, a Kaposi Mór magyar származású bécsi bőrgyógyászprofesszor által a XIX. században leírt kórképről még a laikusok többségének is az AIDSstádiumú HIV-betegség jut az eszébe. Részben jogosan, hiszen a KS incidenciája a CD4-szám csökkenésével párhuzamosan növekszik, valamint a HIV CDC általi stádiumbeosztásában is a kórkép az AIDS-indikátor-betegségek közé tartozik. A KS volt az a betegség a Pneumocystis carinii okozta tüdőgyulladás mellett, amelynek az 1980as években hirtelen megnőtt az incidenciája az MSMpopulációban és a HIV felfedezéséhez vezetett. Később ez a tény vezetett a feltételezéshez, hogy a HIV-asszociált KS szexuális úton terjedhet, tehát mikrobiális eredetű. 1994-ben sikerült a tumoros mintákból az azóta humán herpeszvírus 8-ként (HHV-8) azonosított kórokozót izolálni, amelyet idővel a KS valamennyi klinikai formájában igazoltak. A KS tüneteinek kifejlődéséhez nem elégséges csupán a HHV-8-cal történő fertőződés, abban döntő szerepet játszik az immunológiai funkciók hanyatlása is. Ezt támasztja alá a CD4-szám és a KS inci-

Gombák okozta fertőzések 30–80% közötti prevalenciájával a mucocutan candidiasis a leggyakoribb fertőzéses eredetű HIV-asszociált dermatosis – egy HIV-fertőzött élete során 90%-os eséllyel alakul ki [15, 21]. Amint több tanulmány is megerősítette, megjelenése erősen korrelál az immundeficientia mérté2015 ■ 156. évfolyam, 1. szám

16

ORVOSI HETILAP


képest. Spinaliomában gyakoribbak a metasztatikus kórformák. Szindrómaként jelentkező kórképek (Gorlin– Goltz-, Muir–Torre-szindróma) is előfordulnak. A lefolyás független a CD4-számtól [22, 25]. Fontos különbség az MM-hez képest, hogy basalioma esetében a primer tumor gyakrabban mutat lokálisan infiltratív, destruktív tulajdonságokat [22]. Míg basalioma esetében a kockázati faktorokat a HIV-fertőzés nem módosítja (UV-expozíció, bőrtípus), addig spinaliomákban az onkogén HPV-koinfekciók gyakoriak, amelyekre az immundeficientia hajlamosít. Ez magyarázza a HIV-asszociált spinalioma kissé magasabb incidenciáját a HIV-basaliomához képest (2,6% vs. 2,1%) [25].

denciája közötti fordított arány. A HIV-asszociált KS medián túlélési rátája kezelés nélkül 18 hónap, per se letalis, és a HIV-progresszió önálló prognosztikai faktorának tekintik. Bár a HAART bevezetése óta incidenciája csaknem 40%-kal, mortalitása 80%-kal csökkent, ma is a leggyakoribb HIV-asszociált tumorként tartják számon [22, 23]. Egy 3 évig tartó, 1100 HIV-pozitív páciensre kiterjedő vizsgálatban incidenciája 2% volt, ez valamivel alacsonyabb, mint amit az általános irodalmi adatok mutatnak (6–11%). Megjelenésére általában 200/mm3 alatti CD4-számnál kell számítani [5]. A klinikai képet kezdetben a végtagok és az arc acralis területein, a szájnyálkahártyán és fogínyen jelentkező, livid-vöröses foltok, oedema, majd éles szélű papulákplakkok uralják (9. ábra). A bőrtünetek jellegzetes színét a HHV-8 által kiváltott dermalis endothelburjánzás, a vérrel kitöltött lacunák adják. A betegség szisztémás terjedése leggyakrabban a tüdő- és a gastrointestinumban várható, és rosszabb prognózissal párosul [23]. A kután és szisztémás KS-formák elkülönítése a terápia megválasztása miatt fontos, amelyhez a CD4-szám is irányadó. 350/mm3 alatt a HAART elkezdése javasolt, ami egyébként a CD4-számtól függetlenül a KS-ban 86%-ban eredményes. Kután tünetekre lokális terápia (cryotherapia, lokális irradiáció, fotodinámiás terápia), míg szisztémás folyamatban kemoterápia javasolt. Elsőként választandó a liposzomális doxorubicin, másodvonalbeli szerek a vinca alkaloidák, bleomycin, illetve adjuváns szerként interferon-alfa és angiogenezisgátlók említhetők [22].

Lymphoma A HIV-fertőzöttek hajlamosak lymphoproliferativ kórképekre. A citotoxikus immunitás csökkenése egyes latens vírusok (például EBV, HTLV) aktiválódását és onkogén viselkedését okozhatja [22]. Ehhez hozzájárulnak a HIV okozta Th2-túlsúlyú immunválasz során termelt citokinek, másrészt a Th2-aktiváció a B-lymphocyták proliferációjának kedvez. Míg egyes non-Hodgkin-lymphomák AIDS-indikátor-betegségként kerültek besorolásra, ezek közül kevés rendelkezik bőrtünetekkel is, kivéve az előrehaladott, metasztatikus stádiumokat. Az egyik leggyakoribb HIV-asszociált primer kután lymphoma a CD30+ anaplasztikus nagysejtes lymphoma. HIV-szeronegatív kontrollokhoz képest ez a kórforma fiatalabb életkorban, és relatíve alacsony CD4-szám mellett jelentkezik, bár a tumor virális eredete nem volt igazolható [26]. Klinikai képére a bármely testtájon gyakran csoportosan jelentkező, rapidan növekvő, livid erythemás nodusok, tumorok a jellemzőek. A betegeket ki kell vizsgálni és követni kell szisztémás érintettség irányában. A betegség jelentkezése gyakran a HIV-betegség rossz prognózisával társul [22]. A kután T-sejtes lymphomák (CTCL) HIV-asszociációja ritka jelenség. Bőrtüneteik nem különböznek a szeronegatív betegekétől, vagy a mycosis fungoides, vagy a Sézary-szindróma klinikai képét észleljük. Érdemes megemlíteni az úgynevezett pseudo-CTCL entitás előfordulását (atípusos kután lymphoproliferativ megbetegedésként is ismert), amelyben a CTCL-hez teljes mértékben hasonló bőrtünetek hátterében feltehetően a krónikus antigéningerre adott benignus, poliklonális T-lymphocyta-proliferáció áll, szemben a valódi CTCL monoklonális, malignus propagációjával [22].

Melanoma malignum és nonmelanoma bőrrák HIV-fertőzöttekben mind a melanoma malignum (MM), mind a spinalioma, mind a basalioma incidenciája megemelkedik, ami a tumorellenes immunitás gyengülésének köszönhető. Ezentúl a HIV egyes fehérjéi (tat, nef) az MHC-1-molekulák diszregulációjával és bizonyos citokinek expressziójának megváltoztatásával onkogénként viselkednek [22]. Meglepően kevés esetismertetés áll rendelkezésre a szakirodalomban melanoma malignum és HIV-fertőzés társulásáról, ezek a tanulmányok azonban azt bizonyítják, hogy a primer tumor klinikai képe nem különbözik a szeronegatív kontrollokétól, a betegség lefolyása és progressziója azonban sokkal rapidabb és súlyosabb, a medián túlélés csaknem 50%-kal alacsonyabb [22, 24]. A csökkent CD4-szám önmagában nem befolyásolja az MM lefolyását, azonban előrehaladott HIV-stádiumban a prognózis egyértelműen rosszabb, a HAART elkezdésével valamelyest javítható [24]. Az MM stádiumbeosztásában, a terápiában nincs külön HIV-pozitívokra vonatkozó guideline, a szakirodalom azonban gyakoribb kontrollvizsgálatokat javasol a korai és gyakoribb metasztázisok miatt [22]. A HIV-asszociált melanomához hasonlóan a HIV-aszszociált basalioma és spinalioma esetében is elmondható, hogy lefolyásuk súlyosabb a szeronegatív kontrollokéhoz ORVOSI HETILAP

Következtetések Cikkünkben a HIV-fertőzéshez társult bőrbetegségeket, bőrtüneteket, illetve ezek jelentőségét kívántuk ismertetni, külön hangsúlyt fektetve a diagnosztikus és prognosztikai markerként értékelhető dermatosisokra, amelyekkel minden gyakorló orvos találkozhat. Bár 17


Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y [10] Blanes, M., Belinchón, I., Merino, E., et al.: Current prevalence and characteristics of dermatoses associated with human immunodeficiency virus infection. Actas Dermosifiliogr. 2010, 101(8), 702–709. [11] Schechner, A. J., Pinson, A. G.: Acute human immunodeficiency virus infection presenting with erythema multiforme. Am. J. Emerg. Med., 2004, 22(4), 330–331. [12] Gaitanis, G., Magiatis, P., Hantschke, M., et al.: The Malassezia genus in skin and systemic diseases. Clin. Microbiol. Rev., 2012, 25(1), 106–141. [13] Rudikoff, D.: The relationship between HIV infection and atopic dermatitis. Curr. Allergy Asthma Rep., 2002, 2(4), 275–281. [14] Rowe, A., Mallon, E., Rosenberger, P., et al.: Depletion of cutaneous peptidergic innervation in HIV-associated xerosis. J. Invest. Dermatol., 1999, 112(3), 284–289. [15] Rigopoulos, D., Paparizos, V., Katsambas A.: Cutaneous markers of HIV infection. Clin. Dermatol., 2004, 22(6), 487–498. [16] Hengge, U. R., Mota, R., Marini, A.: Frequent and rare dermatological diseases in HIV patients. Hautarzt, 2006, 57(11), 975– 987. [17] Rodgers, S., Leslie, K. S.: Skin infections in HIV-infected individuals in the era of HAART. Curr. Opin. Infect. Dis., 2011, 24(2), 124–129. [18] Herzmann, C., Esser, S., Lange, C.: Infections with non-tuberculous mycobacteria in HIV-infected patients. Hautarzt, 2011, 62(4), 272–279. [19] Niedermeier, A., Kovnerystyy, O., Braun-Falco, M.: Syphilis in the context of HIV-infection – a complex disease. Dtsch. Med. Wochenschr., 2010, 135(28–29), 1423–1426. [20] Farhi, D., Dupin, N.: Management of syphilis in the HIV infected patient: facts and controversies. Clin. Dermatol., 2010, 28(5), 539–545. [21] Vazquez, J. A.: Optimal management of oropharyngeal and esophageal candidiasis in patients living with HIV infection. HIV AIDS (Auckl.), 2010, 2, 89–101. [22] Wilkins, K., Turner, R., Dolev, J. C., et al.: Cutaneous malignancy and human immunodeficiency virus disease. J. Am. Acad. Dermatol., 2006, 54(2), 189–206. [23] Sullivan, R. J., Pantanowitz, L., Casper, C., et al.: Epidemiology, pathophysiology and treatment of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus disease: Kaposi sarcoma, primary effusion lymphoma, and multicentric Castleman disease. Clin. Infect. Dis., 2008, 47(9), 1209–1215. [24] Rodrigues, L. K., Klencke, B. J., Vin-Christian, K., et al.: Altered clinical course of malignant melanoma in HIV-positive patients. Arch. Dermatol., 2002, 138(6), 765–770. [25] Silverberg, M. J., Leyden, W., Warton, E. M., et al.: HIV infection status, immunodeficiency, and the incidence of non-melanoma skin cancer. J. Natl. Cancer Inst., 2013, 105(5), 350–360. [26] Saggini, A., Anemona, L., Chimenti, S., et al.: HIV-associated primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma: a clinicopathological subset with more aggressive behavior? Case report and review of the literature. J. Cutan. Pathol., 2012, 39(12), 1100–1109.

napjainkban a HAART alkalmazásával a HIV-fertőzöttek életkilátása és életminősége megközelíti egyes krónikus belgyógyászati betegségekben szenvedőkét, a fertőzés és ennek felismerése komoly stigmatizációt jelent a szeropozitív páciensekre nézve. Az infekció fel nem ismerése pedig a HIV utóbbi időben amúgy is felgyorsult terjedését segíti elő. Fontosnak tartjuk a HIV orvosszakmai körökben is tapasztalt misztifikációjának feloldását, valamint a diagnosztikus célú szűrővizsgálatok számának növelését – amelyhez az egyik út a tünetek felismerésén át vezet.

Anyagi támogatás: A közlemény megírása és a hozzá kapcsolódó kutatómunka anyagi támogatásban nem részesült. Szerzői munkamegosztás: A szerzők a kézirat elkészítéséhez egyenlő mértékben járultak hozzá. A cikk végleges változatát valamennyi szerző elolvasta és jóváhagyta. Érdekeltségek: A szerzőknek nincsenek érdekeltségeik.

Irodalom [1] Vermeulen, M., Coleman, C., Mitchel, J., et al.: Comparison of human immunodeficiency virus assays in window phase and elite controller samples: viral load distribution and implications for transmission risk. Transfusion, 2013, 53(10 Pt 2), 2384–2398. [2] National Center for Epidemiology: HIV/AIDS – Hungary, 31 March 2013. [Országos Epidemiológiai Központ: HIV/AIDS – Magyarország, 2013. március 31.] Országos Epidemiológiai Központ – Epinfo, 2013, 20(22), 237–240. [Hungarian] [3] Wood, B. R., Ballenger, C., Stekler, J. D.: Arguments for and against HIV self-testing. HIV AIDS (Auckl.), 2014, 6, 117–126. [4] Goh, B. K., Chan, R. K., Sen, P., et al.: Spectrum of skin disorders in human immunodeficiency virus-infected patients in Singapore and the relationship to CD4 lymphocyte counts. Int. J. Dermatol., 2007, 46(7), 695–699. [5] Muñoz-Pérez, M. A., Rodriguez-Pichardo, A., Camacho, F., et al.: Dermatological findings correlated with CD4 lymphocyte counts in a prospective 3 year study of 1161 patients with human immunodeficiency virus disease predominantly acquired through intravenous drug abuse. Br. J. Dermatol., 1998, 139(1), 33–39. [6] Várkonyi, V.: Sexually transmitted infections. In: Kárpáti, S., Kemény, L., Remenyik, É. (eds.): Dermatology and venereal diseases. [Szexuális érintkezéssel közvetített fertőzések. In: Kárpáti, S., Kemény, L., Reményik, É. (szerk.): Bőrgyógyászat és venerológia.] Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2013. [Hungarian] [7] Chopra, S., Arora, U.: Skin and mucocutaneous manifestations: useful clinical predictors of HIV/AIDS. J. Clin. Diagn. Res., 2012, 6(10), 1695–1698. [8] Cedeno-Laurent, F., Gómez-Flores, M., Mendez, N., et al.: New insights into HIV-1-primary skin disorders. J. Int. AIDS Soc., 2011, 14(5), 1–11. [9] Breuer-McHam, J. N., Ledbetter, L. S., Sarris, A. H., et al.: Cytokine expression patterns distinguish HIV associated skin diseases. Exp. Dermatol., 2000, 9(5), 341–350.


(Tamási Béla dr., Budapest, Mária u. 41., 1085 e-mail: [email protected])

18

ORVOSI HETILAP

A humán immundeficientia vírus fertőzéséhez társuló bőrtünetek

Recommend Documents