A HELICOBACTER PYLORI FERTŐZÉS KEZELÉSE JÁRÓBETEG SZAKELLÁTÁSBAN Doktori értekezés Buzás György Miklós dr. Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat Gastroenterológiai szakrendelés Semmelweis Egyetem Klinikai tudományok (Gastroenterológia) Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Herszényi László, egyetemi docens Hivatalos bírálók: Dr. Rácz István, egyetemi tanár, osztályvezető főorvos Dr. Székely György, osztályvezető főorvos Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Fehér János, egyetemi tanár Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Banai János, egyetemi tanár Dr. Herszényi László, egyetemi docens
2007
TARTALOMJEGYZÉK Összefoglaló.............................................................................................................2 Summary..................................................................................................................3 1. Bevezetés és történeti áttekintés ..........................................................................4 2. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése....................7 2.1. Az empirikus kezeléstől a konszenzusokig.......................................................7 2.2. Célkitűzés .........................................................................................................8 2.3. Beteganyag és módszer.....................................................................................8 2.3.1. Első kezelés..................................................................................................10 2.3.2. Második kezelés...........................................................................................14 2.3.3. Harmadik kezelés.........................................................................................17 2.4. A kilégzési tesztek szerepe a kezelés megválasztásában.................................19 2.5. Mellékhatások.................................................................................................22 2.6 Megbeszélés.....................................................................................................25 3. A metaanalízisek szerepe a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjának kiértékelésében................................................................................................27 3.1. A metaanalízis története, fogalma és módszertana..........................................27 3.2. Célkitűzés........................................................................................................30 3.3. Módszerek: adatgyűjtés, adatbázis készítés és statisztikai feldolgozás..........30 3.3.1. A H. pylori fertőzés eradikációja Magyarországon (1993-2002).................30 3.3.2. A H. pylori fertőzés eradikációja Európában (1996-2004)..........................30 3.3.3. Statisztikai feldolgozás.................................................................................31 3.4. Eredmények.....................................................................................................32 3.4.1. Általános kiértékelés. ..................................................................................32 3.4.2. Részletes kiértékelés. ..................................................................................32 3. 5. Megbeszélés ..................................................................................................39 4. Az életminőség (ÉM) felmérése funkcionális dyspepsiában. ...........................43 4.1. Az életminőség kutatás rövid története. .........................................................43 4.2. A funkcionális dyspepsia meghatározása........................................................44 4.3. A funkcionális dyspepsia epidemiológiája......................................................44 4.4. Életminőség felmérés funkcionális dyspepsiában...........................................45 4.5. Célkitűzés........................................................................................................46 4.6. Beteganyag és módszer. .................................................................................46 4.7. Statisztika .......................................................................................................48 4.8. Kezelés ...........................................................................................................48 4.9. Eredmények. ...................................................................................................49 4.10. Megbeszélés. ................................................................................................55 5. Az értekezés következtetései .............................................................................60 6. Irodalom ............................................................................................................61 7. Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke.................................79 8. Köszönetnyílvánítás ..........................................................................................83
1
Összefoglaló Bevezetés. Az értekezésben a Helicobacter pylori fertőzés kezelésének lehetőségeit értékeltük ki járóbeteg szakellátásban, három témakörbe csoportosítva. Célkitűzések. 1. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése prospektív, kontrollált tanulmányokban; 2. A magyarországi és európai eradikációs kezelés metaanalízise, 3. Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiában. Beteganyag és módszer. 1. 686 nyombélfekélyes beteg részesült első, 7-14 napos protonpumpa-gátló vagy ranitidin bizmut citrát + clarithromycin + amoxicillin vagy nitroimidazol kezelésben. Közülük 321 beteg vett részt kontrollált, prospektív, párhuzamos csoportos tanulmányban, 365 a praxisból származott. Második kezelésben az első sémára rezisztens fertőzés miatt 134 beteg az előzőtől eltérő hármas kombinációt kapott: Az első két kezelés után is fertőzött 41 beteget négyes kombinációkkal kezeltük. 2. Az 1993-2002 között a hazai irodalomban és az 19972002/2004 az európai kongresszusokon közölt eradikációs kezelések hatásosságát metaanalízissel értékeltük ki. 3. Az életminőséget betegség-specifikus kérdőívvel tanulmányoztuk egészséges egyénekben, Helicobacter pylori pozitív és negatív funkcionális dyspepsiás betegben, eradikációs/ cisaprid kezelés után. Eredmények. 1. Az első eradikációs kezelések 75-80%, a második kezelés 62%, a harmadik kezelés 58%-ban volt eredményes. Az ismételt kezelések hatásossága fokozatosan csökkent. 2. A magyarországi és az európai tanulmányokban a protonpumpa gátló/ranitidin bizmut citrát alapú hármas kombinációk összevont eradikációs aránya 80% feletti. Az eredmények igazolták a hazai és az európai konszenzus helyességét. 3. Az életminőség funkcionális dyspepsiában csökkent. Az eradikáció illetve a cisaprid kezelés az életminőség egy éves követése alatt jelentősen javult. Következtetés. Járóbeteg szakellátásban a nyombélfekélyes betegek Helicobacter pylori fertőzése az első kezeléssel 80%-ban eradikálható. A rezisztens fertőzés továbbra is terápiás probléma marad. A hazai és európai eredmények egyeznek, a metaanalízisek post hoc igazolják a konszenzusok helyességét. Az életminőség felmérés hasznos módszer a funkcionális dyspepsia természetes lefolyásának és a terápiás hatásoknak kiértékelésében. Irodalom 1. Buzás GyM, Illyés Gy., Székely E., Széles I. (2001) Six regimens for the eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. J Physiol (Paris), 95:437-441. 2. Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res 65:13-26. 3. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2005. World J Gastroenterol, 12:5311-5319.
2
Summary Eradication of Helicobacter pylori infectionin outpatient care Introduction. The doctoral thesis investigates the possibilities of Helicobacter pylori eradication in outpatient practice. The subject is grouped in three topics. Aims. 1. First-, second- and third-line eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer cases in prospective, controlled studies; 2. Meta-analysis of the Hungarian and European results of eradication regimens; 3. Assessment of the quality of life in functional dyspepsia. Patients and methods. 1. 686 duodenal ulcer patients received first line, proton pump inhibitor/ranitidine bismuth citrate + clarithromycin +either amoxicillin or a nitroimidazole for 7-14 days; 321 cases were enrolled in prospective, controlled, parallel-group studies, 365 patients were selected from the routine outpatient practice. Further, 134 cases with persistent infection after the primary treatment received a second-line triple regimens in a crossover manner. Forty-one cases with resistant infection to the two previous regimens were treated with quaduple combinations. 2. The results of the eradication studies published in Hungary between 1993-2002 and that of European congress abstracts (1997-2002/2004) were meta-analysed. The pooled eradication rates and odds ratios of the different therapeutic regimens was assessed. 3. The quality of life was determined using a disease specific questionnaire translated and validated in Hungarian in 123 healthy persons, 101 Helicobacter positive and 98 negatív functional dyspepsia patients. Results.1. The primary eradication was successful in 75-80% of the cases, while the efficacy of the second-line regimens was 62% and that of the third-line therapy in 58%. The rate of eradication of the consecutive regimens was decreasing. 2. Meta-analysis of the Hungarian and European publications showed that proton pump inhibitor/ranitidine bismuth citrate-based triple combinations achieve eradication in over 80% of the patients, confirming the validity of the national and European consensus. 3. The quality of life is impaired in functional dyspepsia. Eradication of the infection or cisapride treatment lead to an improvement of the quality of life during the one-year follow-up period. Conclusions. In outpatient care, the Helicobacter pylori infection could the eradicated with first-line regimens in 80% of the cases. However, persistant infections still constitute a therapeutic problem. Meta-analysis of the Hungarian and European studies showed that the efficacy of the main regimens are similar, confirming the validity of the consensus recommendations. Assessment of the quality of life is a useful method for the study of natural course of functional dyspepsia as well in observing therapeutic effects over time. Main publications: 1. Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. J Physiol (Paris,) 95:437441. 2. Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res, 65:13-26. 3. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2004. World J Gastroenterol, 22:5311-5319.
3
1. Bevezetés és történeti áttekintés A Helicobacter pylori (H.pylori) felfedezése a 20. század egyik jelentős paradigmaváltásához vezetett a gastroenterológiában: a peptikus fekély ill. az ún. savhoz kötött betegségek patogenézisében és kezelésében1,2. Először vált lehetővé, hogy az addig a krónikus, recidiváló, véglegesen gyógyíthatatlan, szövődményekkel, morbiditással
és
mortalitással
járó
peptikus
fekély
természetes
lefolyását
megváltoztassák. A felfedezők méltatása felesleges: 2005-ben megkapták az orvosi Nobel díjat. A történelmi áttekintés világszerte2,3 és itthon4,5 megtörtént. A H. pylori fertőzés kezelése azonban már a baktérium felfedezése előtt kezdődött. Empirikus kezelés a H. pylori felfedezése előtt A peptikus fekély antibiotikus kezelése abból a feltételezésből indult ki, hogy a gyomorváladékban lévő ammónia bakteriális eredetű. Az ammóniát már az ókorban ismerték, neve abból származik, hogy a libiai Amon templomában rituálisan elégetett tevetrágyából kellemetlen szagú vegyület szabadult fel6. Összetételét az angol kémikus, Joseph Priestley (1733-1804) sejtette (nitrogén és hidrogén keveréke), szerkezetét 1875-ben
Charles
T.
Berthelot
(1827-1907)
határozta
meg.
Jelenlétét
a
gyomornedvben William Prout (1758-1850) tételezte fel először, de csak 1852-ben mutatták ki először6,7. Ezután szerepe évtizedekre feledésbe merült. Az ureát mint az állati anyagcsere végtermékét 1773-ben fedezte fel William Cruikshank (1745-1800), vegyi tulajdonságait szintén Prout írta le 1815-ben. Az urea szintézise káliumcianátból és ammóniumszulfátból 1829-ben sikerült Friedrich Wöhlernek (1800-1882): ez egyben a szerves kémia kezdetét jelentette. Az ureázt 1924-ben fedezte fel a gyomorban James Murray Luck (1883-1938)2. Az első hisztokémiai adatok szerint az enzim a nyálkahártya superficialis rétegében található, így azt hitték, hogy az ammónia és a HCl képződése párhuzamos folyamat. Az ír Oliver Fitzgerald (1910-1987) szerint az ureáz a
HCl
semlegesítésében
enzim3.
protektív
Ezt
bizonyítandó,
önkéntes
orvostanhallgatókon kísérleteket végzett, amelyben urea oldatot használt a hisztaminstimulálta sósav semlegesítésére és 1949-ben javasolta az urea alkalmazását a fekély kezelésében2. 1955-ben mutatták ki, hogy a gyomor ureáz bakteriális eredetű. Állatkísérletekben
14
C-vel jelzett urea intraperitonealis adása után követték az izotóp
megjelenését a kilélegzett levegőben, és azt észlelték, hogy az a penicillin vagy terramicin orális adása után csökken. Az eredményekre felfigyelt a mai hepatológia
4
egyik doyenje, Charles Lieber, aki előbb urémiás, majd májkómás betegekben oxitetracyklin adásával csökkentette a szérum ammónia színtjét3, de a fiziológusok és klinikusok továbbra sem szenteltek különösebb figyelmet a jelenségnek. 1958-ban a görög Ioannis Likoudis8 Egalco nevű készítményében oxiquinolint, ftalilszulfatiazolt és streptomycint adott és 20 év alatt több mint 30.000 beteget kezelt, de eredményeit sohasem közölte; nem engedélyezett gyógyszerforgalmazásért az athéni Orvosi Társaság fegyelmi eljárással 4000 drahma fizetésére kötelezte. Az 1980-as években orosz kollégák a metronidazol9, a kínaiak pedig a furazolidon fekélyellenes hatását mutatták ki10. Erdélyben Szilágysomlyón Ioan Puşcaş 1971-től, kiindulva Horace W. Davenport 1939-es elméletéből, a karboanhidráz-bénító acetazolamidot vezette be a peptikus fekély kezelésébe11. Az értekezés szerzője 1976-90 között e munkacsoport tagja volt. A készítmény igen hatásosnak bizonyult a fekélyek endoszkópos gyógyulásában és a recidivák aránya is alacsony volt12, de részben mellékhatásai miatt, részben a H2 receptor blokkolók, majd proton pumpa gátlók (PPI) mellett nem állta meg a helyét a gyógyszerpiacon. Magyarországon is jó eredménnyel próbálták ki13, de törzskönyvezésre nem került sor. A 80-as évek közepén tudtunk a Campylobacter pylori létezéséről, de 1990-es endoszkópos tanulmányban nem észleltük a baktérium eradikációját acetazolamid kezelés után14. 2001-ben az umeåi egyetemen Sven Lindskog mutatta ki, hogy a baktérium külső sejthártyáján karboanhidráz található15. 2005-ben George Sachs igazolta, hogy az enzim nélkülözhetetlen a baktérium savas környezetben való alkalmazkodásához: ezt a folyamatot savas akklimatizációnak nevezte16,17; David Graham pedig azt észlelte, hogy az enzim gátlása a baktérium kolonizációjának növekedéséhez vezet18, módszere azonban vitatható volt19. Az új évezred eredményeit is tekintetbe véve vs az acetazolamid adásával antibakteriális kezelést is végeztünk anélkül, hogy sejtettük volna a baktérium szerepét a fekély keletkezésében. Az enzim felkeltette a farmakológusok figyelmét is, mint a H.pyloriellenes kezelés egyik lehetséges célpontja és jelenleg szelektív, bakteriális enzimet gátló molekulák tervezésén dolgoznak20. Az 1. táblázatban a H. pylori felfedezése előtti tanulmányok eredményeit tüntetjük fel.
5
1. táblázat Korai H. pylori ellenes kezelések eredményei Szerző Shirakova T.I.
Év 1978
Zhi-Thian
1984
Puşcaş I.
1983
Diagnózis Betegszám Kezelés, adag UD 64 Metronidazol 3x500mg Furazolidon 3x100 mg UD 37 Placebo UD 96 Acetazolamid 25 mg/kg
UV
Időtartam 21 nap 14 nap
Gyógyulás 84% 73%
14 nap 30 nap
34% 97%
41
Antacid/AC
30 nap
54%
52
Acetazolamid
30 nap
96%
18
Antacid/AC
30 nap
61%
Jegyzet: UD=ulcus duodeni, UV: ulcus ventriculi, AC=antikolinergikum
6
2. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése 2.1. Az empirikus kezeléstől a konszenzusokig A H.pylori eradikációjára az első terápiás tanulmányt maga Barry Marshall vezette 1988-ban, kimutatva, hogy a baktérium eradikációja után a nyombélfekély recidivák gyakorisága csökken21. Svéd munkacsoport figyelte meg 1989-ben, hogy az omeprazol növeli az antibiotikumok hatását22. A kedvező eredmények alapján az 1990es Sydney-i világkongresszuson fogalmazták meg az első ajánlást a fertőzés eradikációjára: a metronidazol, tetracyclin és bizmut szubszalicilát alkotta "klasszikus hármas kombináció" fél évtizedig a választandó kezelés szerepét töltötte be23, mígnem 1993-ban angol24, majd olasz25 szerzők javaslatára vezették be az omeprazol, clarithromycin és amoxicillin vagy tinidazol (OCA, OCT) tartalmú kezeléseket, a jobb hatékonyság és kevesebb mellékhatás reményében. 1994-től kezdődően nemzetközi és nemzeti konszenzusokon határozták meg az eradikációs kezelés módszereit. Európában mértékadó volt az 1. maastrichti konszenzus26, amelyet a Magyar Gasztroenterológiai Társaság (MGT) is elfogadott. A nemzetközi és hazai állásfoglalásokat időrendi sorrendben a 2. táblázatban tüntetjük fel26-33. Történtek próbálkozások egy globális konszenzus kidolgozására, de a H. pylori fertőzés régiónként, országonként, kontinensenként változó epidemiológiája, az antibiotikum rezisztencia variabilitása, a gyógyszerek elérhetőségének változatossága és a helyi kezelési szokások specifikumai miatt nehézségekbe ütközött31. 2. táblázat A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése: nemzetközi és hazai konszenzusok és irányelvek 1990: Sydney: Gasztroenterológiai világkongresszus: klasszikus hármas terápia 1992: EHPSG, Prága klasszikus hármas kezelés 1994: National Institute of Health ajánlása 1994: Az MGT 5. módszertani ajánlása 1995: MGT 37. Nagygyűlés ajánlása 1995: American Gastroenterologic Association konszenzusa 1996: Maastricht 1 ajánlás 1997: Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium ajánlása
7
1997: Virginia Report, USA 1997: Ázsiai-Csendes-Óceániai konszenzus 1998: Latin-Amerikai konszenzus 1998. American College of Gastroenterology konszenzus 2000: Az MGT Helicobacter Pylori Munkacsoportjának konszenzusa 2000: Maastricht II. konszenzus 2003: Az MGT Helicobacter pylori munkacsoport módosított ajánlása. 2005: A Maastricht III. konszenzus módosított ajánlása 2.2. Célkitűzés A Maastricht 1-3. és a hazai ajánlások a Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelését a járóbeteg (háziorvos, szakorvosi rendelő) ellátás feladatai közé sorolták. Követve az 1994-97 közötti hazai, majd a konszenzusok ajánlásait, értekezésünk célkitűzése az első, második és harmadik eradikációs kezelés hatásosságának felmérése volt, gastroenterológiai járóbeteg szakambulancián. 2.3. Beteganyag és módszer Az első, második és harmadik eradikációs kezelésben összesen 686 nyombélfekélyes beteg vett részt. Közülük 321 beteg az első kezelést kontrollált tanulmányok keretében folytatta, további 365 beteg a hétköznapi praxisból származott. Az egymást követő kezelések folyamatdiagrammja az 1. ábrán látható.
8
1. ábra. Az első, második és harmadik eradikációs kezelés folyamatdiagrammja Első kezelés kontrollált tanulmány: 321 eset OCT 52 eset
OAM 48 eset
PAC 48 eset
RBC-C 51 eset
praxis: 365 eset
LCM 50 eset
RBC-CM 61 eset
PAC 181 eset
RBC-CM 184 eset
Második kezelés Sikertelen PAC után 68 eset RBC-MC
Sikertelen RBC-MC után 66 eset PAC
Harmadik kezelés 41 sikertelen második kezelés
PATN 21 eset
PATBS 20 eset
Rövidítések: A=amoxicillin, BS=bizmut szubszalicilát, C=clarithromycin, M=metronidazol, N=nitrofurantoin, O=omeprazol, P=pantoprazol, RBC=ranitidin bizmut citrát, T=tetracyclin
9
2.3.1. Első kezelés 1995-1999 között három nyílt, prospektív, kontrollált, párhuzamos csoportos tanulmányt végeztünk, melynek során 6 csoportban az MGT által javasolt terápiás módszereket alkalmaztuk a H. pylori fertőzés eradikácójában35-40. Első kezelés alatt azt értettük, hogy a jelen vizsgálatot megelőzően a beteg nem részesült H. pylori-ellenes kezelésben. A betegek demográfiai adatait a 3. táblázatban tüntetjük fel. Csak nyombélfekélyes betegeket válogattunk be: az ajánlások szerint ebben a betegségben az eradikációs kezelés feltétlenül indokolt, mivel a H. pylori patogenetikai szerepe egyértelműen bizonyított. A diagnózist felső panendoscopiával (Fujinon UGI FP7 és EGT HR) állapítottuk meg. A H. pylori fertőzést antrum és corpus biopsziákból ureáz gyorsteszttel (Jatrox, Röhm Pharma és Controloc teszt, Byk-Gulden, Konstanz, Németország) illetve módosított Giemsa festéssel állapítottuk meg; e módszerek szenzitivitását és specificitását hazai klinikai41, nemzetközi tanulmányok42-43 és saját vizsgálataink44 igazolták. Csak olyan eseteket válogattunk be, akiknél a szövettani eredmény és az ureáz gyorsteszt eredménye konkordánsan pozitív volt, ezzel elkerülve az álnegatív eredmények hatását a végső kiértékelésre41. Sem a jelen tanulmányban, sem a praxisban csupán pozitív ureáz gyorsteszt alapján az eradikációs kezelést nem kezdeményeztük. A vizsgálati tervet a Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat vezetősége, a helyi Orvosi Kamara, az Etikai és a Tudományos Bizottság engedélyezte. A vizsgálatok során csak az Országos Egészségbiztosítási Pénztár által finanszírozott tevékenységek történtek, így azok nem jelentettek többlet költséget az intézet számára. A betegek kizárólag az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) által törzskönyvezett, gyógyszertári forgalomban kapható vényköteles készítményeket kaptak. Humán, kísérleti jellegű vizsgálat/kezelés (fázis I-IV) vagy postmarketing megfigyelés nem történt. Az értkezéssel kapcsolatos tudományos munkáért gyógyszergyári támogatást nem kaptam. Érdekellentét nem állt fenn.
10
3. táblázat A H. pylori fertőzés első eradikációs kezelése: Demográfiai adatok Tanulmány Kezelések Betegszám Életkor (év)1 Férfi/nő arány Anamnézis(év) Dohányzás (%) Alkohol2 (%) NSAID3 (%)
I. OCT 52 42±7 1,4 9,8±6,1 58 28 11
II. OAM 48 44±6 1,8 8,6±6,1 47 32 11
PAC 48 46±12 1,6 9,3±8,1 65 31 23
1
RBC-C 51 50±11 1,0 9,0±8,1 52 31 18
III. LCM RBC-MC 60 61 49±11 47±14 2,7 1,0 10,8±9,8 10,8±12,6 68 63 38 19 8 10
Átlag ±SD; 2Krónikus alkoholfogyasztás kizárva; 3Csak alkalmi NSAID fogyasztás Rövidítések: O=omeprazol, A=amoxicillin, C=clarithromycin, L= lansoprazol, M=metronidazol, P=pantoprazol, RBC=ranitidin-bizmut citrát,
11
A homogén betegcsoportok kialakítása érdekében azonos beválogatási és kizárási kritériumokat alkalmaztunk minden betegcsoportban, ezeket a 4. táblázatban tüntetjük fel. 4. táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok Beválogatási kritériumok Kizárási kritériumok Életkor: 18-80 év közötti betegek Életkor: <18->80 év Diagnózis: endoscoposan igazolt nyombélfekély Resectio/vagotomia az előzményben Haematemesis/melena 3 hónap Malignus betegség Súlyos emphysema Veseelégtelenség Igazolt, eddig nem kezelt H. pylori fertőzés I. típusú diabetes mellitus Krónikus alkoholizmus Krónikus NSAID kezelés Terhesség Keringési elégtelenség
12
A betegek az alábbi kezelésben részesültek: I. tanulmány: OCT csoport: omeprazol 20mg, clarithromycin 2x250 mg, tinidazol 2x500 mg 7 napig; OAM csoport: omeprazol 20mg, amoxicillin 2x1000 mg, metronidazol 2x500 mg 7 napig; II. tanulmány: PAC csoport: pantoprazol 40 mg, clarithromycin 2x500 mg, amoxicillin 2x1000 mg 7 napig; RBC-C csoport: ranitidin bizmut citrát 2x400 mg, clarithromycin 2x500 mg, 14 napig; III. tanulmány: LCM csoport: lansoprazol 2x30 mg, clarithromycin 2x250 mg, metronidazol 2x500 mg clarithromycin 2x500 mg; RBC-MC csoport: ranitidin bizmut citrát 2x400 mg, clarithromycin 2x250 mg, metronidazol 2x500 mg 7 napig. Látható, hogy az első két tanulmány a konszenzusok előtti időszakból származik, melyben napi 1xPPI adag szerepel, míg a harmadik dolgozatban a maastrichti, napi 2x1 PPI vagy RBC + 2 antibiotikum egy hetes adását alkalmaztuk. A kontroll vizsgálatokat egységesen 4-6 héttel az eradikációs kezelés befejezése után végeztük. Az I-II. tanulmányokban az ellenőrzés endoszkópos + szövettani vizsgálat + ureáz gyorsteszt végzéséből állt. A hisztológiai vizsgálatokat a Semmelweis Egyetem II. Patológiai Intézetében végezték. 1997 után a 13C-urea kilégzési tesztek a budapesti II. ker. Egészségügyi Szolgálat Központi Laboratóriumában készültek. A kilégzési teszt a módosított (egyszerűsített) európai protokoll szerint, 75 mg urea adásával történt, negatív eredményként a 0-4 δ‰ értéktartományt fogadtuk el, ún. "szürke zóna" alkalmazása nélkül. A mérésekhez izotóp-szelektív infravörös spektrométert (Wagner Analysentechnik GmbH, Bremen, Németország) használtak. A várható mellékhatásokról a betegeket a kezelés előtt tájékoztattuk és az észlelt tünetekről a betegeket célzottan kikérdeztük. Súlyosabb jelenségek esetén lehetőség volt telefonos konziliumra. A mellékhatásokat a betegek bejelentése alapján regisztráltuk. Statisztika Az esetszámot a priori úgy határoztuk meg, hogy a csoportok eradikációs aránya közötti 15%-os különbségnek 80%-os ereje legyen. A csoportok közötti különbséget chi-square teszttel értékeltük ki, a szignifikancia határát p=0,05 értéknél határoztuk meg, a 95%-os konfidencia tartományokat meghatároztuk. Az eredményeket kezelési szándék (“intention-to-treat”, ITT) és protokoll (“per protocol”, PP) szerint dolgoztuk fel. Az ITT szerinti kiértékelésben minden beteg részt vett, aki a H. pylori-ellenes
13
kezelést elkezdte, de azt valamilyen oknál fogva - mellékhatás, rossz compliance, lakhelyváltozás,
interkurrens
betegség
-
félbeszakította,
míg
a
PP szerinti
feldolgozásban azok vettek részt, akik a teljes kezelést bevették és a kontroll vizsgálaton megjelentek. A kilégzési tesztek eredményeit többszörös ANOVA módszerrel, a δ‰ értékek és az eradikációs arány közötti összefüggést Spearman-féle rank order teszttel értékeltük ki. A mellékhatások gyakoriságát százalékos arányban adtuk meg, a csoportok közti különbségeket chi-square teszttel értékeltük ki.
Eredmények 5. táblázat Az elsődleges eradikációs kezelés eredményei Tanulmány
Időszak
I.
1995-97
II.
1997-99
III.
Kezelés
Eradikációs arány ITT
KT 95%
PP
OCT
82,3
61,5-82,2
80,2
OAM PAC
51,2 80,8
39,0-63,3 73,0-97,5
63,5 88,3
1999-
RBCC LCM
80,3 78,3
76,0-84,6 67,6-89,9
85,4 92,1
2000
RBC-MC
78,7
68.1-89,2
90,5
KT 95%
p 0,01 71,0-92,0 (ITT)1 56,0-71,0 0,02 (PP) 81,0-95,6 0,67 (PP) 80,0-90,8 0,86 84,5-99,7 (ITT)3 84,4-98,6 0,93 (PP)
Rövidítések: O=omeprazol, P=pantoprazol, L=lansoprazol, RBC=ranitidin bizmut citrát, C=clarithromycin, A=amoxicillin, M=metronidazol Jegyzetek: 1OCT vs OAM, 2PAC vs RBCC, 3LCM vs RBCMC Az eredmények alapján megállapítható, hogy a H. pylori első a PPI+ C+A vagy M hét napos kezelés a leghatásosabb; a két hetes RBC + C és az egy hetes RBC + 2 antibiotikum kezelés egyenértékű a PPI alapú kezelésekkel. Az OAM kezeléssel elért gyengébb eredmény alapján ez a séma nem javasolható elsődleges kezelésként. Az OAM sémát leszámítva, az omeprazol, pantoprazol és lansoprazol-alapú első kezelések között nem észleltünk szignifikáns különbséget (p>0,05). Eredményeink egyeznek a metaanalízisek adataival46-52. 2.3.2. Második kezelés Optimális első H. pylori-ellenes kezelés nincs: a nemzetközi, hazai és egyéni tapasztalatunk szerint a primér kezelés után az esetek 10-25% -a a fertőzés persistenciája miatt második kezelésre szorul. A második kezelés indikációi azonosak a
14
maastricht-i és hazai konszenzusban vázoltakkal, hangsúlyozva, hogy az ismétlést elsősorban az erősen indokolt esetekben (peptikus fekély, MALT lymphoma) kell szorgalmazni. A Maastricht 2 és a hazai 2000, illetve 2003-as konszenzus második kezelésként a PPI alapú négyes kombinációkat javasolja (PPI + tetracyclin + bizmut készítmény + metronidazol). Ennek itthoni alkalmazása sokáig nehézségekbe ütközött, mivel a tetracyclin és bizmut készítmény nem volt kapható. A konszenzusok előtti időszakban az alábbi lehetőségek álltak rendelkezésre: a) Az elsődleges kezelés ismétlése hosszabb ideig (10-14 nap); b) PPI felváltása RBCtal + 2 antibiotikum 7 napig; c) egy vagy mindkét antiobiotikum cserélése + PPI 7 napig; d) nagy adagú PPI (pld. 80 mg omeprazol) + amoxicillin 3x1 gr, 7 napig53. Mivel vizsgálataink a konszenzusok előtti időszakban kezdődtek, második kezelésként két olyan sémát alkalmaztunk, amelyben egyrészt a savgátló típusát, másrészt az egyik antibiotikumot cseréltük fel53.A második kezelést nyílt, prospektív, keresztezett (cross-over), kontrollált tanulmány formájában végeztük. A csoportokba az első kezelésre rezistens, nyombélfekélyes betegek kerültek: ezek közül 24 a kontrollált tanulmányokból, 110 a praxisból került ki. A diagnózis és a beválogatási kritériumok azonosak voltak az első kezeléssel. A betegek demográfiai adatait a 6. táblázatban tüntetjük fel.
15
6. táblázat A második és harmadik eradikációs kezelésben részesült betegek demográfiai adatai
Csoport Betegszám Életkor (év) Nem (ffi/nő arány) Panaszok időtartama Dohányzás (%) Alkohol (%) NSAID szedése (%)
Másodlagos hármas kezelés RBC-MC PAC 68 66 50,3+12,6 51,9+12,3 1/1,5 1/1 9,1+8,1 8,1+6,1 54,4 48,5 23,5 22,7 11,8 16,7
Harmadlagos négyes kezelés PATN PATBS 21 20 46,3+9,8 51,4+10,2 1,2/0,8 0,7/1,4 10,8+8,3 9,2+6,6 42,9 50,0 19,0 25,0 14,3 20,0
RBC-MC: ranitidin bizmut citrát+ metronidazol+clarithromycin; PAC= pantoprazol, amoxicillin, metronidazol; PATN: pantoprazol+amoxicillin +tetracyclin+nitrofurantoin; PATBS: pantoprazol+amoxicillin+tetracyclin+ bizmut szubszalicilát, NSAID: nem szteroid gyulladásgátlók.
16
A betegek az alábbi másodlagos kezelést kapták: RBC-MC csoport: 68, elsődleges PAC kezelésre rezistens beteg 7 napig 2x400 mg RBC+2x500 mg M+2x500 mg C kezelésben részesült; PAC csoport: 66, elsődleges RBC-MC kezelésre rezistens beteg 7 napig 2x40 mg P, 2x1000 mg A, 2x500 mg C kezelést kapott. Az első csoportban a pantoprazolt RBC-vel helyettesítettük, ezáltal a gyengébb savgátló hatás helyett számíthattunk az RBC és clarithromycint közti interakcióra54. A kontroll vizsgálatokat 6 héttel a kezelés után végeztük 13C-urea kilégzési teszttel. Az eredményeket a 7. táblázatban tüntetjük fel.
7. táblázat. A Helicobacter pylori fertőzés második és harmadik kezelésének eredményei Tanulmány
Időszak
Kezelés
Második kezelés
19992001
Harmadik kezelés
20012003
Eradikációs arány
Eset szám
ITT
KI 95%
PP
KI 95%
PAC
66
65,2
53,3-66,0
69,0
56,4-80,1 0,58 (ITT)1
RBCMC
68
60,3
48,4-72,2
65,0
54,0-78,2
0,55 (PP)
PATN
21
61,9
52,6-71,2
65,0
56,2-77,2
0,50 (ITT
PATBs
20
55,0
46,3-63,7
70,6
47,8-62,8
0,03 (PP)2
Rövidítések: P=pantoprazol, A=amoxicillin, N=nitrofurantoin, Bs=bizmut szubszalicilát 1) PAC vs RBCMC, 2) PATN vs PATBS A
második
kezelések
eredményesnek
p
C=clarithromycin,T=tetraciklin,
mondhatók,
de
ugyanabban
a
betegpopulációban mind az PAC, mind az RBC-MC kezelés hatásossága kb. 20%-al alacsonyabb az elsődleges kezelés eredményeinél (l. a 4. és 7. táblázatot). 2.3.3. Harmadik kezelés Mivel a második kezelés is az esetek 20-30%-ban eredménytelen, az erősen javasolt indikációkban (l. fent) törekedni kell az eradikációra, hiszen csak ez tudja megváltoztatni a betegségek természetes lefolyását. A harmadik kezelés összetételéről és időtartamáról a konszenzusok nem nyilatkoznak. Az irodalomban e sémákat menekülési - “rescue” - kezelésnek nevezik és több összetételt javasoltak: ezekkel viszonylag kevés tapasztalat született: magas adagú PPI + amoxicillin, 10-14 napos hármas/négyes kezelés rezistencia meghatározással vagy empirikusan, levofloxacin, gatifloxacin, furazolidon vagy rifabutin-alapú kezelések illetve az ún. szekvenciális
17
kezelés (2x5 napig PPI + 2 különböző hármas kombináció) adása55. A konszenzusok azt javasolják, hogy a harmadik kezelést a tenyésztés és antibiotikum-rezisztencia eredménye szerint válasszuk ki. Betegeink egy részében –akik vállalták az ismételt endoscopiát – a harmadik kezelés előtt szövettani mintavétel történt a H. pylori kimutatására és tenyésztésre. A mintákat Stuart transzport médiumban küldtük az Országos Epidemiológiai Központ Bakteriológiai osztályára, ahol Skirrow táptalajon tenyésztés után az érzékenységet E teszttel (BioDisk AB, Solna, Svédország) határozták meg. A 41 betegből 22 (53,7%) fogadta el az ismételt endoscopiát, de ezek közül csak 14 esetben (63,6%) sikeres a tenyésztés. Másodlagos metronidazol rezisztenciát 57,1 %-ban, clarithromycin rezisztenciát 35,5 %-ban találtak, de ennek nem volt szerepe, mivel a priori makrolid-és nitroimidazol-mentes sémát terveztünk. Amoxicillin, tetracyclin és nitrofurantoin rezisztenciát nem észleltünk. A rossz részvételi arány és sikertelen tenyésztések magas aránya miatt az adott lehetőségek között az antibiotikum rezisztencia rutinszerű meghatározását nem tartjuk célszerűnek mindaddig, amíg a módszertani körülmények nem javulnak. 2005 óta a II. Patológiai Intézettel való együttműködés révén a clarithromycin rezisztenciát fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) határozzuk meg. Jelen tanulmányokban résztvett betegeknél erre nem volt lehetőség Az azóta végzett FISH vizsgálatokban a primér clarithromycin rezisztencia aránya 17,3%, a másodlagos rezisztenciá 55%-os, jelentősen magasabb, mint a 10 éve ismertetett hazai adatok 34, amelyek alapján a konszenzust megfogalmaztuk. A Maastricht III konszenzus szerint olyan régiókban, ahol a primér rezisztencia meghaladja a 15-20%-ot, az adott antibiotikum adása elkerülendő33. Így elképzelhető, hogy ha a rezisztencia aránya tovább növekszik, a metronidazol és clarithromycin lekerül a H. pylori ellenes kezelés palettájáról. Harmadik kezelésként a betegek az alábbi négyes kombinációkat kapták: PATN csoport: pantoprazol 2x40 mg, amoxicillin 2x1000 mg, tetracyclin 2x500 mg, nitrofurantoin 3x100 mg 7 napig; PATBs csoport: pantoprazol 2x40 mg, amoxicillin 2x1000 mg, tetracyclin 2x500 mg, bizmut szubszalicilát 4x120 mg 7 napig. A nitrofurantoint azért építettük be az egyik kombinációba, mert in vitro Hp-ellenes hatása erős57, adása hatásosnak bizonyult egyes eradikációs sémákban56 és a rezisztencia
18
ritka58,59. A furazolidon alapú hármas kezeléseket sikerrel alkalmazták elsősorban Ázsiában és Dél-Amerikában elsődleges kezelésként és több szakértő vélemény szerint hatásosak a másodlagos-harmadlagos kezelésben is, amint ezt metaanalízisünkben is kimutattuk60,61. Akárcsak sok évig a tetracyclin, a furazolidon sincs hazánkban forgalomban, akkoriban levofloxacin és a rifabutin sem állt rendelkezésre, így választásunk a nitrofurantoinra esett. A harmadik kezelés objektív kiértékelésének legfőbb akadálya az alacsony betegszám: Ezt a nemzetközi szaktekintélyek is felismerték55,61: dolgozatunkban 686 primér kezelésből származott az a 41 beteg, akiket a fenti két csoportba osztva kezeltünk; 40 fős csoportok esetén már több mint 1300, 60 beteg/csoport esetén pedig több mint 2500 első kezelését kellett volna elvégezni: Ilyen, a kardiológiából, diabetológiából és koleszterincsökkentő terápiából ismert megatanulmányokra az eradikációs kezelésben nincs példa és ennek kivitelezése egy járóbeteg szakrendelésen lehetetlen. 2.4. A kilégzési tesztek szerepe a kezelés megválasztásában A H. pylori fertőzés kimutatására szolgáló módszerek közül a nem radioaktív 13C izotóppal jelzett urea teszt terjedt el a legjobban, mivel egyszerű, nem invazív és pontos62; e jellegzetességeit számos tanulmányban igazolták, kimutatva, hogy szenzitivitása és specificitása 90% feletti. A maastrichti és hazai indikációk szerint az eradikációs kezelés eredményét 4-6 héttel a kezelés után
13
C-urea teszttel ajánlott
kiértékelni26,32-35; ez alól kivételt képez a gyomorfekély és a MALT lymphoma, ahol gyógyulást/szövettani regressziót ismételt endoszkópos-biopsziás vizsgálattal kell igazolni. A kilégzési teszt megkíméli a beteget az endoszkópos vizsgálattól és nyugati országokban gazdaságos; a hazai finanszírozás torz viszonyai között ez az előny nem érvényesül, mivel értekezésünk idején a felső pánendoszkópia pontértéke 2850, a kilégzési tesztté 2x4000 pont. Számos tanulmány és metaanalízis próbálta kiértékelni, milyen tényezők befolyásolják az eradikáció eredményességét, és úgy tűnik, hogy legfontosabb az antibiotikum rezistencia szerepe. A rezisztencia gyakorisága azonban földrajzi régiónként változó, meghatározása módszertanilag bonyolult és igényes, így eredményessége is széles határok között mozog. A H. pylori esetében is gyakran
19
előfordul, hogy az in vitro és in vivo érzékenység nem azonos, így a kezelés előtti rezisztencia meghatározása tájékoztató jellege nem érvényesül, ezért a tenyésztés szükségességét a legtöbb konszenzus opcionálisnak ítéli meg, elvégzését a helyi körülményektől/lehetőségektől teszi függővé. Az utóbbi években elterjedőben vannak az ún. empirikus kezelések: összetételüket a rezisztencia ismerete nélkül állapítják meg. Mind a II, mind a III. maastrichti konszenzus azonban javasolja az antibiotikum érzékenység meghatározását az első, de különösen a második sikertelen kezelés után32,33. A
13
C-urea kilégzési teszt - jellegéből adódóan - csak az élő fertőzésről ad
információt és ún. globális teszt, azaz - szemben a talpalattnyi területről származó biopsziával - a gyomornyálkahártya majdnem teljes felületének fertőzöttségéről tájékoztat. A kilégzési teszt számszerű eredménye (delta over baseline ‰, δ) arányos a H. pylori fertőzés szövettani intenzitásával62-66. Az első, második és harmadik eradikációs kezeléseket, azonos vizsgálóhelyen, azonos módszerrel ellenőriztük és arra a kérdésre kerestünk választ, hogy a kilégzési teszt kezelés utáni eredményei mennyire bírnak prediktív értékkel a következő kezelés eredményére vonatkozóan. E célból a három egymást követő kezelés eredményeit táblázatba gyűjtöttük (l. 8. táblázat). 8. táblázat. A kilégzési teszt eredménye első, második és harmadik eradikációs kezelés után sikeres és sikertelen esetekbenx Eredmény 1.kezelés előtt
Sikeres Sikertelen
-
1.kezelés után
2.kezelés előtt
2.kezelés után
3.kezelés előtt
3.kezelés után
p
1,3
12,4
1,8
16,21
1,3
0,03
0,5-2,3
9,7-15,7
0,9-2,5
13,4-19,6
0,8-1,8
13,2
13,2
19,2
19,32
25,83
0,032
7,3-19,1 7,3-19,1 13,4-25,0 16,2-22,4 19,8-31,8 0,043 Jegyzet: x/ δ‰ érték átlaga + 95%KI; 1) második kezelés vs. harmadik kezelés előtt; 2)első vs második kezelés után; 3) második után vs harmadik kezelés után Az eredményekből kitűnik, hogy a sikertelen kezelések esetében a kilégzési teszt értéke szignifikánsan növekszik mind a második, mind a harmadik kezelés után (l. 2. ábra) és a δ‰ kezelés előtti értéke és a következő eradikáció eredményessége között fordított összefüggés van (l. 3. ábra)
20
2. ábra. A kilégzési teszt eredményeinek változása sikertelen első és második kezelés (A), illetve sikertelen második és harmadik kezelés után (B) A.
‰δ
50 40 30 20
p=0.03
10 0
Sikertelen első kezelés után
B.
40
Sikertelen második kezelés után
‰δ
35 30 25 20
p=0.012
15 10 5 0
Sikertelen második kezelés után
Sikertelen harmadik kezelés után
3 ábra. A második és harmadik eradikációs kezelés és a kilégzési teszt értéke közötti összefüggés. A kezelés előtti kilégzési teszt értéke (δ ‰) és az eradikációs arány összefüggése
Eradikációs arány % Második kezelés r= -0.23
80 60 40
Harmadik kezelés r= -0.15
20
δ‰ 0
5
10
15
20
25
21
30
35
40
45
50
A kilégzési teszt kezelés előtti értékei nem különböznek az utóbb sikeresen vagy sikertelenül kezelt betegek között. Mind a másodlagos, mind a harmadlagos eradikáció esetében a kezelés előtti >15-20 δ‰ érték arra utal, hogy a következő kezelés sikertelen lesz és ez független az általunk alkalmazott sémák összetételétől. Eredményeink egyeznek olasz64 és taiwani65 eredményekkel és ezek alapján következtethető, hogy a kilégzési tesztnek prediktív értéke lehet a kezelési séma kiválasztásában: magas kiindulási érték esetén a hármas vagy négyes terápia helyett empirikus sémák adása megfontolandó, bár ezek hatásosságáról meggyőző eredmények még nem születtek66-68. A δ értékek növekedésének okát, magyarázatát nem ismerjük: lehetséges, hogy a hatástalan kezelés után a H. pylori fertőzés szövettani denzitása növekszik, de feltételezhetők olyan molekuláris mechanizmusok, mint az ureáz enzim/ gén aktiválása, illetve a bakteriális Nii2+ transzport módosulása, amelynek fontos szerepe van az ureáz működésében, illetve a bakteriális rezisztencia indukálása69 Alapozva a kilégzési eredmények prediktív értékére, a fent leírt megfigyelés alapján a második vagy harmadik kezelést a praxisban a δ érték figyelembevételével választjuk meg: 15-20‰ felett alternatív kezeléseket(szekvenciális terápia, új antibiotikumok - levofloxacin, moxifloxacin - illetve az előző sémáktól eltérő összetételű, hármas vagy négy kombinációk 10-14 napos adását javasoljuk. 2.5. Mellékhatások Az eradikációs kezelés eredményét döntően befolyásolja a H. pylori törzs antibiotikum érzékenysége és a beteg együttműködése. Az érzékenység meghatározásának nehézségeiről fentebb értekeztünk; a beteg együttműködésében pedig a legfontosabb tényező az adott eradikációs kezelés mellékhatás profilja. A mellékhatások kérdése már felmerült 1990-ben a klasszikus hármas kombináció (bizmut, tetracyclin, metronidazol) adásával, de a kezdeti években azok gyakoriságát és jelentőségét csak ritkán mérték fel pontosan. Később, a randomizált kontrollált tanulmányokban már kötelezővé vált a mellékhatások monitorozása, az utóbbi évek konszenzusaiban pedig arra törekedtek, hogy az eradikációs sémák hatékonysága mellett a mellékhatás-profil minél kedvezőbb legyen. A mellékhatások felmérése történhet a betegek bejelentése alapján – ez pontatlanabb, mert az emlékezeti torzítás befolyásolhatja; igényesebb tanulmányokban betegnapló vezetését kérik, illetve kidolgoztak score-rendszereket is, amellyel lehetséges a mellékhatások súlyosságának felmérése.
22
A vizsgált csoportokban az eradikációs kezelések mellékhatás profilját a 9. táblázatban tüntetjük fel. 9. táblázat. A H. pylori eradikációs kezelésének mellékhatásai. Első kezelés Mellékhatás
9,5 4,8
6,5
4,8
4,4
0
15,5
0 8,3 3,3 5,0 3,3
0 3,2 1,6 3,2 3,2
4,8 0 4,8 0 0
2,9 5,9 5,9 4,4 2,5
4,8 0 4,8 0 0
5,0 0 15,0 0 5,0
9,8
0
11,4
0
23,5
0
10,0
0
11,8
0
34,4
0
32,40
0
20,0
0
2,0
1,9
3,3
0
3,0
2,9٭
0
5,0
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
1,6 0 1,6 0
0 0 1,6 1,6
1,5 1,5 4,5 2,01٭
0 0 2,9٭ 2.9
0 0 0 0
0 0 0 0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5,0٭
8,6
5,2
9,5
14,5
13,5
18,3
13,6
27,9
33,3
40,0
0
0
0
0
0
1
2,9
PAC
RBCLCM C† 3,8 3,3 3,8 3,8
6,2 0
3,8 0
4,1 2,0
2,0
1,9
2,0
2,0
1,6
2,0 3,8 2,0 2,0 0
0 1,9 0 1,9 0
0 4,1 0 4,8 2,0
0 0 5,8 7,8 0
0
0
0
0
0
2,0
RBCMC† 6,5 3,2
Harmadik kezelés
RBCMC† 5,9 2,9
OAM OCT† Hányinger Hányás Étvágytalanság Hasi fájdalom Hasmenés Székrekedés Puffadás Fejfájás Nyelv színeződés Szürke széklet Fáradékonyság Viszketés Kiütés Stomatitis Vaginitis Nyelőcsőfekély Mellékhatás arány Kezelés megszakítása
Második kezelés PAC
PATN
PATBS†
9,5 4,8
5,0 0
5,0
Rövidítések: OAM=omeprazol, amoxicillin, metronidazol, OCT: omeprazol, clarithromycin, tinidazol; PAC: pantoprazol, amoxicillin, clarithromycin, RBC-C: ranitidin bizmut citrát, clarithromycin; RBC-MC: ranitidin bizmut citrát, metronidazol, clarithromycin, PATN: pantoprazol, amoxicillin, tetracyclin, nitrofurantoin, PATBS: pantoprazol, amoxicillin, tetracyclin., bizmut szubszalicilát ٭A jelzett mellékhatások a kezelés megszakítását okozták †
p=0,07: OAM vs OCT; p=0,04: PAC vs RBC-C, LCM vs RBC-MC, PATN vs PATBS
23
Az első, második és harmadik eradikációs kezelés mellékhatás profilja és azok gyakorisága
lényegében
egyezik
a
randomizált24,25
tanulmányokban
illetve
metaanalízisekben46,47 leírt adatokkal. Mindhárom kezelési ciklusban adott sémák biztonságosak. Az első kezelések mellékhatás aránya 5,2-18,3% között volt; legjobban tolerálható az ún. Bazzoli-séma: ez vs az alacsony PPI és antibiotikum-adagnak köszönhető. Az OAM, PAC és LCM sémák mellékhatás aránya között lényeges különbség nincs, így elmondható, hogy az omeprazol, pantoprazol és lansoprazol között e téren sincs lényeges eltérés. A ranitidin bizmut citrát tartalmú kezeléseknél a mellékhatások magasabb arányát a bizmut komponens okozza. A második kezelés során azonos sémák esetén a mellékhatások aránya nagyobb, mint az első kezelésben észlelt érték: PAC kezelésben 9,5% vs 13,6 (p=0,05), RBC-MC kezelésben 18,3 vs 27,9 (p=0,03): ezt okozhatja valós emelkedés vagy a mellékhatások pontosabb regisztrációja, amelyre tapasztalatunk gyarapodásával egyre nagyobb hangsúlyt fektettünk. A négyes kombinációk az esetek 33,3-40,0%-ban okoztak mellékhatást, ami lényegesen nagyobb, mint az első és második kezelésben észlelt arány. A kezelés megszakítására az első eradikációban nem volt szükség. A második kezelés során egy esetben a PAC, két esetben az RBC-MC kezelés alatt kellett megszakítani a kezelést stomatitis és fáradékonyság, illetve vaginitis mit. A négyes, PATBS csoportban egy esetnél a kezelés második napja után nyelőcsőfekély alakult ki: ezt a tetracyclin okozhatta és az elváltozás az eradikáció megszakítása után pantoprazol további 2 hónapos adásával endoscoposan gyógyult. A egyéni kiértékelés során szembetűnő volt a mellékhatások „agglutinációja”: azon betegek, akik az első kezelés során panaszmentesek voltak (82-95%!!) a második és harmadik kezelésben is ritkán jeleztek mellékhatást, míg azok, akik az első kezelés alatt egy vagy több mellékhatást észleltek, a következő kezelések során is gyakrabban érezték azokat. A jelenségben valószínűleg – az egyéni érzékenységen túl – közrejátszottak a farmakokinetikai, -dinamikai és –genetikai (cytochrom P450 gén polimorfizmus) tényezők: ezeknek kiértékelésére nem volt lehetőségünk. A mellékhatás-profil nem befolyásolta a terápiás sémákat, mivel azok összetételét a priori meghatároztuk. A penicillin-allergiát megelőztük azáltal, hogy a betegeket a kezelés előtt gyógyszerérzékenységükről kikérdeztük. A kisszámú allergiás jelenség enyhe volt, és nem tudni, hogy az amoxicillin vagy a kezelés más összetevője okozta.
24
Az irodalomban szórványosan leírt, tenyésztéssel és toxin meghatározással igazolt Clostridium difficile okozta colitist24 sem a jelen beteganyagban, sem az azóta folytatott praxisban. (Mivel az antibiotikum-asszociált colitis járóbeteg ellátásban is gyakori a légúti, húgyúti, fogászati vagy nőgyógyászati kezelések után, érdemes lenne tanulmányozni a H. pylori esetleges probiotikus szerepét!) 2.6 Megbeszélés A jelen értekezés az első magyarországi dolgozat, amelyben ugyanazon betegpopulációban végzett három eradikációs kezelés eredményeit mutatjuk be. 1. Az első kezelésekkel a PPI+A+N kombináció kivételével ITT alapon 75-80%, PPI alapon 85-90% körüli eradikációs arányt lehet elérni. 2. A választott másodlagos kezelési módszer (PPI/RBC és egy antibiotikum cseréje) hatásosnak ítélhető meg, de az elért eradikációs arányok kb. 20%-al alacsonyabbak, mint az ugyanazokkal a sémákkal végzett első kezeléseké. 3. A harmadlagos, menekülési kezelések hatásossága 55-65%-os, amely eredményesnek tekinthető, de további 5-10%-os csökkenést jelent a másodlagos kezelések eredményéhez képest. 4. Összességében nyombélfekélyes betegnél három egymást követő kezelés után az összesített eradikációs arány ITT alapon 94%, PP alapon pedig 98%. Nincs egységes álláspont a további teendőket illetően: ismételt, empirikus/célzott eradikációs kísérlet javasolható ott, ahol az erősen indokolt (nyombélfekély). Ahol a betegség lefolyása nem agresszív és szövődménymentes, három sikertelen kísérlet után további eradikációs kezeléshez nem kell feltétlenül ragaszkodni (4. ábra) 5. A kilégzési tesztnek prediktív szerepe lehet az eradikációs kezelés megválasztásában. 6. Az első, második és harmadik eradikációs kezelés az esetek többségében biztonságos
25
4. ábra. Az első, második és harmadik eradikációs kezelések átlagos eradikációs aránya. % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
első második harmadik
ITT
PP
Összefoglalásképpen, a H. pylori fertőzés nyombélfekélyes betegekben hatékonyan kezelhető járóbeteg szakellátásban. Az eradikáció az egyetlen olyan gyógyszeres kezelés, amely a peptikus fekély természetes lefolyását megváltoztatja és a sebészeti szövődményeket (vérzés, perforatio, stenosis) megelőzi. Hosszú távon a sikeres eradikáció csökkenti a peptikus fekély morbiditását és mortalitását, a szövődményeket, javítja az életminőséget és csökkenti a direkt és indirekt költségeket (kórházi kezelés, házi- és szakorvosi rendelések, gyógyszerköltségek, betegállományban töltött napok, korai nyugdíjazás), amely mind a beteg, mind a társadalom számára előnyös. Hazai becslés szerint a kb. 150.000 fekélybeteg eradikációs kezelésével több tízmilliós költségcsökkentést lehetne elérni34 de a pontos elemzést megnehezíti a folyamatosan változó és előreláthatatlan finanszírozás és gyógyszerártámogatás. Matematikailag igényes költség-haszon elemzést az ún. Markov-lánc vagy a Monte-Carlo szimuláció módszerével lehetne végezni, ilyen tanulmányra azonban még senki sem vállalkozott, bár hasznos lenne, hogy az egészségügyi döntéshozókban tudatosítsa az eradikációs kezelés valós előnyeit. Áttekintve a három egymást követő eradikációs kezelés eredményeit, úgy tűnik, a legfontosabb momentum az optimális első kezelés helyes kiválasztása. Ennek ellenére, ideális kezelés még mindig nincs. A második és harmadik kezelés eredményessége fokozatosan csökken, és ez azt jelentheti, hogy polirezisztens H. pylori törzsek szelektálódhatnak, további terápiás problémát gerjesztve. Csak remélni lehet, ellentétben a tuberkulózissal - hogy a H. pylori esetében nem fognak minden antibiotikumra rezisztens, kezelhetetlen és egyben patogén törzsek kifejlődni.
26
3. A metaanalízisek szerepe a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjának kiértékelésében 3.1. A metaanalízis története, fogalma és módszertana A hagyományos irodalmi áttekintésekben elbeszélő (narratív) módon foglalják össze egy adott szakterületen a vizsgálati és kezelési eljárások eredményeit. Az adatgyűjtés ez esetben preferenciális, a szerző(k)egyéni választásán alapul, a kiértékelés nem alkalmaz statisztikai módszereket, túl nagy figyelmet fordít a nagy, statisztikailag szignifikáns eredményt hozó tanulmányokra, nem alkalmaz minőségi kritériumokat és elhanyagolja a hatásméretet. A tényeken alapuló gyógyítás korában a bizonyítékok szerzésének fő módszere a metaanalízis. Az első metaanalízisnek nevezhető tanulmányt 1904-ben végezte Karl Pearson, a londoni egyetem alkalmazott matematika professzora, aki a hastífusz elleni oltás és a mortalitás közötti összefüggést 5 tanulmány alapján elemezte69. A metaanalízist 1976-ben vezette be Gene V. Glass a John Hopkins egyetemen, mint a tudományos kutatások szintézisének új módszerét. Első tanulmányát a pszihoterápiában
végezte70,
majd
a
metaanalízis
elterjedt
az
epidemiológiai
kutatásokban és az elmúlt évtizedben a kezelési módszerek legfontosabb összefoglaló kiértékelésévé vált. A metaanalízisek célkitűzése, hogy a rendszeres, kiterjedt adatgyűjtésből származó eredményeket szisztematikusan összegezve, statisztikailag elemezze és az adatokat objektív, reprodukálható módon leírja: ezáltal feloldja az egyes tanulmányok és összefoglalások ellentmondásait71,72. A metaanalízis módszertana annak elterjedésével párhuzamosan fejlődött és készítését az alábbiakban lehet összefoglalni73-76: a) Az adatgyűjtés a metaanalízis kezdeti, meghatározó összetevője. Alapelve, hogy a vizsgált területről származó összes tanulmány kiértékelésre kerüljön. Ezek beválogatási kritériumai azonban változók: egyes szakértők - az evidenciák harcosai - csak a randomizált, kettős vak, teljes formában publikált tanulmányokat tartják érdemesnek kiértékelni, ez azonban olyan szigorú kritérium, hogy sok esetben csak kisszámú tanulmány/beteganyag alapján lehet nem általánosítható eredményeket nyerni. Mivel a tanulmányok színvonala egyenetlen, kidolgoztak kiértékelési rendszereket, amely a válogatást tovább szűkiti77. Ezek gyűjteménye az Archie Cochrane által 1977-ben
27
kidolgozott adatbázis. Újabban a kongresszusi összefoglalók beválogatása is elfogadható és azok minőségellenőrzésére kidolgoztak egy score-rendszert78; vegyes, RKT+absztraktokból álló - adatbázis használható. Szakértők szerint a nemzetközi, az adott területen kiemelkedő jelentőségű kongresszusokon publikált absztraktok beválogathatók a metaanalízisekbe; de az adatfeldolgozás intervalluma ne haladja meg az 5-7 évet; a kettős publikációk elkerülésére az absztraktok és RKT adatait össze kell hasonlítani. Vegyes adatbázis (RKT+absztrakt) esetén tanácsos alcsoport feldolgozást végezni és amennyiben az RKT-k és absztraktok eredményei különböznek, az ellentmondást fel kell oldani a metaanalízis finomabb módszereivel (l. a statisztika alfejezetben). Beválogathatók a nem randomizált, nyílt, prospektív tanulmányok is: ezek bizonyító ereje kisebb. Végezetül egyes szerzők a "szürke irodalom" forrásait is felkutatják: folyóiratok által el nem fogadott, negatív eredménnyel zárult közlemények, nem publikált dolgozatok, gyógyszercégek belső adatai tovább bővíthetik az adatbázist. Doktori értekezések, disszertációk szintén elfogadhatók71. Negyed századdal ezelőtt az adatgyűjtés embert próbáló feladat volt: a mai adatbázisok (MEDLINE, EMBASE, OVID, ISIS, CINAHL, stb.) ezt a munkát lényegesen megkönnyítették. Az adatbázis felépítésében fontos előre megtervezni a mintavétel számát: a túl magas esetszám/közlemény szám felhígítja az eredményeket, illetve az ellentétes eredmények a statisztikai feldolgozáskor kioltják egymást. Ha az esetszám/közleményszám túl kevés, akkor a metaanalízis bizonyító ereje nem fogja meghaladni a RKT eredményét. Figyelembe kell venni az adatgyűjtés intervallumát: a tapasztalat időben változik, így a különböző időszakokból származó adatok azonos módszer esetén is ellentmondásosak lehetnek. b) A statisztikai feldolgozás az az eleme a metaanalízisnek, amely felsőbbrendűvé teszi a hagyományos irodalmi áttekintésnél. A statisztika az alkalmazott matematika egyik ága, maga is fejlődő tudomány, így 1976 óta különböző módszerek terjedtek el az adatfeldolgozásban. Ezek matematikai leírása megtalálható a kézikönyvekben vagy online forrásokban73-76, és meghaladja mind a szerző tudását, mind az olvasó érdeklődését. Legelterjedtebb a becsült (átlagolt) eradikációs arány (pooled eradication rate), az esélyhányados (odds ratio, OR), a relatív kockázatcsökkenés (relativ risk reduction, RRR), a hatásméret (effect size, ES) számítása. Előnyös, ha két vagy több statisztikai módszert is alkalmaznak (pld. OR±RRR±ES) különösen ott, ahol egyik önállóan nem
28
alkalmas
az eredmények közti ellentmondások feloldására. Ennek tipikus esete a
funkcionális
dyspepsia
terápiás
eredményeinek
metaanalízise,
amelyben
az
esélyhányadosok és relatív kockázatcsökkenés kiértékelése egymásnak ellentmondó eredményt adott (l. a 4. fejezetben). A statisztikai feldolgozás módszerét az adatbázis heterogenitásának vizsgálatával kell kezdeni: Ennek kiértékelésére a chi-square tesztet használják, és azt mutatja ki, hogy a beválogatott dolgozatok adatainak eloszlása normális. Homogén adatbázis esetén a rögzített (fix hatásmodell (Mantel-Haenzel, Peto), heterogén adatbázis esetén a véletlenszerű (random) hatásmodell (Der Simonian-Laird) módszereit kell használni; a kettő az alcsoportok analízisében keveredhet.76. Összehasonlító tanulmányok metaanalízisében fontos kiszámítani az ún. number needed to treat értékét (NNT): a terminusnak hivatalos magyar megfelelője még nincs, de azt fejezi ki, hogy hány beteget kell kezelni ahhoz, hogy az egyik kezeléssel eggyel több beteg gyógyuljon meg, mint a másikkal (amely lehet placebo vagy aktív kezelés). Pld. a gyomorfekély kezelésében a cimetidin és placebo esetén az NNT=4, azaz négy beteget kell cimetidinnel kezelni ahhoz, hogy eggyel több gyógyuljon meg, mint placeboval. Az NNT fontos nemcsak a gyógyszerek klinikai hatásának, hanem farmakoökonómiai kiértékelésében is. A metaanalízis eredményeit táblázatos formában összegzik és grafikailag (standard, Galbraith vagy l’Abbé módszer) ábrázolják. Ellentmondó eredmények esetén ún. funnel-plot analízist (=tölcsérgrafikon) végeznek: ebben az esélyhányados (OR) értékeit az esetszám függvényében ábrázolva egy fordított tölcsér alakú képet nyerünk, melyből vizuálisan vagy asszimetria-teszttel megállapítható, hogy az ellentmondás valós, vagy csupán a beválogatott dolgozatok torzították az eredményeket. A standard módszerben a beválogatott dolgozatokat időrendi sorrendbe állítva feltüntetik a hozzájuk tartozó esélyhányadost és 95%-os konfidenciatartományt, majd kiszámítják a kumulatív (kombinált) esélyhányadost. Az egyéni és kumulatív értékek feltüntetése egy függőleges tengely mentén láthatóvá teszi, hogy a metaanalízis melyik csoport eredményeit tartja jobbnak75,76. (Magunk is ezt az ábrázolási módszert használtuk).
29
3.2. Célkitűzés Magyarországon 10 év alatt, 1993-2002 között végzett eradikációs tanulmányok kiértékelése, illetve az európai országokban végzett és 1997-2004 kongresszusi absztrakt formájában közölt tanulmányok összehasonlító kiértékelése és eredményeinek összevetése. 3.3. Módszerek: adatgyűjtés, adatbázis készítés és statisztikai feldolgozás 3.3.1. A H. pylori fertőzés eradikációja Magyarországon (1993-2002) A magyarországi dolgozatok adatbázisához áttekintettük az 1993-2002 között a magyar és nemzetközi irodalomban lektorált lapokban közölt dolgozatokat és a MGT Nagygyűléseinek és az Endoszkópos Szekció vándorgyűléseinek anyagát. A nemzetközi multicentrikus dolgozatokban résztvett magyar szerzők közleményeit a MEDLINE adatbázisból szereztük be. A külföldön közölt absztraktokat a European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG), a United European Gastroenterology Week (UEGW) és az American Gastroenterologic Association (AGA) által rendezett Digestive Disease Week (DDW) évi közleményeiből kerestük meg. A kettős/többszörös közleményeket azonosítottuk, egy dolgozat csak egyszer került feldolgozásra. A hiányos adatokat a szerzőktől pótoltuk. Az azonos kezelési sémákból csoportokat képeztünk és ezek adatait összesítettük ("pooled estimation"). A statisztikai feldolgozás után az eredményeket a nemzetközi metaanalízisekkel összehasonlítottuk. A terápiás sémákat a 10. táblázatban tüntetjük fel. Az absztraktokat egyeztettük a PUBMED adatbázissal és azonosítottuk azokat a közleményeket, amelyek a kongresszusok utáni időszakban impakt faktorral rendelkező szakfolyóiratokban jelentek meg. 3.3.2. A H. pylori fertőzés eradikációja Európában (1996-2004) Az európai dolgozatok metaanalízisében az I. maastrichti konferencia (1996) utáni időszakban (1997-2004) az EHPSG, UEGW és WCOG kongresszusokon közölt absztraktokat a Gut, Endoscopy és Helicobacter folyóiratok supplementumaiból/CDROM-okról azonosítottuk. A kongresszusokra beküldött dolgozatokat 5-10 tagú bizottság egységes pontrendszer szerint, peer review rendszerben bírálta el, biztosítva a minőségellenőrzést. Az adatbázisba a randomizált vagy prospektív, kontrollált tanulmányok kerültek. A formai követelményeket az irodalomban leírt és validált módszerrel bíráltuk el78. Más kontinensről származó dolgozatok, metaanalízisek,
30
auditok eredményei nem kerültek feldolgozásra. Csak a peptikus fekély, krónikus gastritis és funkcionális dyspepsia terápiájával foglalkozó dolgozatokat válogattuk be., MALT lymphoma, gyermekkori Hp fertőzés és extragastricus manifesztációk kezelésének adatai nem képezték adatgyűjtésünk tárgyát. Az azonos kezelési sémákból képzett csoportokat a 10. táblázatban tüntetjük fel. A továbbiakban az elsődleges kezelésekből az 1997-2004 időszakban a fenti két, illetve az 1998-as és 2002-es gasztroenterológiai világkongresszus összehasonlító tanulmányait dolgoztuk fel, meghatározva a PPI, az RBC alapú hármas és négyes kezelések hatásosságát.
10. táblázat. A H. pylori magyarországi és európai eradikációjának terápiás csoportjai I. Elsődleges kezelések a) Protonpumpa gátló (PPI) hármas kombinációk (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol + 2 antibiotikum) b) Ranitidin bizmut-citrát (RBC) alapú hármas kombinációk c) Kettős kombinációk (PPI/RBC+ 1 antibiotikum) d) Négyes kombinációk (PPI+3 antibiotikum vagy bizmut készítmény) e) Antibiotikumok szerinti kiértékelés (clarithromycin, amoxicillin, nitroimidazolok) II. Másodlagos kezelések III. Országok közötti értékelés 3.3.3. Statisztikai feldolgozás Az absztraktok adatait Excel adatbázisban rögzítettük, az adatokat helyességét ellenőriztük. Az eredményeket kezelési szándék ("intention-to-treat", ITT) szerint dolgoztuk fel73. A 10. táblázatban olvasható csoportok összevont eradikációs arányát ("pooled estimation") kiszámítottuk, feltételezve, hogy az azonos csoportok kimenetele különböző populációkban hasonló. A 95%-os konfidenciatartományokat kiszámítottuk. Az eradikációs arányok csoportok közötti különbségeit többszörös varianciaanalízissel (MANOVA) és kétmintás t-teszttel számítottuk ki, a szignifikanciát p=0,05 értéknél állapítottuk meg. Határértékben Tukey-féle post-hoc tesztet végeztünk. A kezelés időtartama és az eradikációs arány közti összefüggést lineáris regresszióval állapítottuk
31
meg. Az európai dolgozatok esetében önálló kiértékelésre kerültek az első vonalbeli kezelések, amelyeknél két/több csoportot összehasonlító tanulmányoknál kiértékeltük az összevont eradikációs arányt és a Peto-féle esélyhányadost. A csoportok heterogenitását chi-square teszttel vizsgáltuk. A számításokat Statistica 6.0 (Tulsa, Oklahoma, USA) programcsomaggal végeztük. 3.4. Eredmények 3.4.1. Általános kiértékelés. A hazai adatgyűjtésben 42 munkacsoport dolgozatát értékeltük ki, amelyben 72 kezelési ágon 30 féle terápiát alkalmaztak 3939 betegen. Öt munkacsoport vett részt nemzetközi multicentrikus randomizált kontrollált tanulmányokban, 2 hazai randomizált tanulmányt végeztek, 6 dolgozat lektorált szakfolyóiratban, 28 absztrakt formában jelent meg. A tanulmányok egyetemi központból, megyei/városi gasztroenterológiai osztályokból származnak, háziorvosi praxisból származó munkát nem találtunk. A publikációk adatai megtalálhatók a vonatkozó közlemény irodalomjegyzékében79. Az európai eradikációs tevékenység áttekintésében 1997-2002 között az EHPSG, UEGW és WCOG kongresszusokon 678 terápiás dolgozatot elemeztünk. A kizárási kritériumok miatt 442 absztrakt nem került kiértékelésre, 236 felelt meg a feltételeknek. A minőségellenőrzés során 131 dolgozat kiesett tartalmai vagy formai hiányosságok miatt, végül 102 dolgozat került feldolgozásra: ezekben 398 kezelési ágon 25.644 eset adatait dolgoztuk fel. Az adatok 19 országból származtak. A két/több csoportos kontrollált első kezelések 1997-2004 közötti feldolgozásánál 72 dolgozatot választottunk ki a 880 absztraktból, az esetszám 14.311 volt. 3.4.2. Részletes kiértékelés. A magyarországi és európai eredményeket összefoglaló táblázatokban mutatjuk be; további részletek megtalálhatók az eredeti közleményekben79-81. Elsődleges kezelések a)
Protonpumpa
alapú
hármas
kombinációk.
Az
áttekintett
időszakban
Magyarországon 2665, az európai országokban 20.998 beteg részesült PPI-alapú hármas kezelésben. A PPI alapú kezelések összevont eradikációs aránya Magyarországon 82,9% (KT: 72,1-93,9), Európában 80,4% (KT: 78,9-81,8) (l. a 11. táblázatot).
32
11. táblázat. A H. pylori fertőzés elsődleges kezelésének eredményei Magyarországon és Európában Kezelés Omeprazol + 2AB Pantoprazol +2AB Lansoprazol +2AB Esomperazol +2AB Rabeprazol+ 2AB Összes PPI+2AB RBC+2AB H2B+2AB
Magyarország Esetszám
Összevont eradikációs arány
95% KI
Európa Esetszám
Összevont eradikációs arány
95% KI
1283
74,2
60,5-86,5
12982
78,4
76,9-81,1
579
86,0
81,0-89,0
2721
80,1
76,5-83,6
581
85,7
73,6-96,2
2718
82,9
79,2-81,1
222
86,0
81,0-89,0
428
88,6
82,6-97,0
-
-
-
2149
82,5
78,4-85,2
2665
82,9
72,1-93,7
20,998
80,4
78,9-81,8
289 344
83,6 86,3
74,1-92,4 72,7-99,8
2643 928
79,9 68,0
75,7-84,0 59,0-78,1
Az öt forgalomban lévő PPI között sem a hazai, sem a nemzetközi feldolgozásban nem észleltünk különbséget az elsődleges kezelés során. Direkt összehasonlításokban a során az esélyhányadosok sem igazoltak különbségeket (l. a 12. táblázatot)81. 12. táblázat A 7 napos PPI alapú hármas kezelések összehasonlító kiértékelése Omeprazol vs Lansoprazol Omeprazol vs Pantoprazol Omeprazol vs Esomeprazol Omeprazol vs Rabeprazol
Esetszám
Kezelési ág
601/567
9/9
83/85
1/1
253/256 163/163
Eradikáció % 87,3 (81,7-92,1) 83,9 (75,0-92,3)
OR
p
0,83 (0,6-1,1)
0,22
89,0 (80,9-97,6)
0,61 (0,27-1.40)
0,24
2/2
90,5 (84,6-96,4)
0,90 (0,53-1,55)
0,71
2/2
82,5 (74,2-90,8) 88,6 (81,3-95,7)
1,24 (1,00-1,48)
0,61
33
A fentiek illusztrálására a 5. ábrán az omeprazol és lansoprazol-alapú hármas kombinációk alcsoportjának metaanalízisét tüntetjük fel.
5. ábra: Az omeprazol és lansoprazol alapú hármas kezelések összehasonlítása (egyéni és kombinált Peto-féle esélyhányadosok (OR) Tanulmány
Omeprazol
Lansoprazol
Esetszám gyógyult/nem gyógyult
OR
OR
KT 95% (random)
KT 95% (random)
Buda A
100/18
87/35 (15 mg) 100/22(30 mg)
1.69 (0.9-3.0)
Jaup BH
95/5 93/7
96/4
0.65 (0.2-2.1)
Gisbert JP
24/3 25/2
25/2
Rinaldi V
33/6
33/6
Colin R
94/28
88/18
Pilotto A
39/11
41/10
Total
503/80
470/97
0.78 (0.1-4.3) 1.0 (0.3-3.4) 0.69 (0.4-1.3) 0.86 (0.3-2.3) 0.95 (0.54-1.35) 0
0.2
1
az omeprazol jobb
2
5
a lansoprazol jobb
γ=5, χ2 =1.43, P=0.92
A kezelés időtartama és az eradikáció arány között az európai adatban nincs szignifikáns összefüggés (l. a 13. Táblázat) 13. táblázat A PPI alapú hármas kezelések időtartama és az eradikációs arány összefüggése1 PPI+ 2AB kezelés Összevont eradikációs 95% KT p időtartama arány (%) tartomány
1/
3 nap
83,6
67,0-100,0
0,65
7 nap
82,5
75,9-89,4
0,70
10 nap
82,9
72,5-90,8
0,82
14 nap
84,1
71,4-94,7
0,75
Standard 7 napos kezelés vs. 3, 10 és 14 napos kezelések
34
b) RBC alapú hármas kezelések összevont eradikációs aránya a hazai beteganyagon 82,6% (KT: 73,9-91,2), az európai országokban 82,5% (78,4-85,2); a két csoport között nincs érdemi különbség (p= 0,78); hasonlóképpen, sem hazánkban, sem a kontinensen nincs különbség a PPI és RBC alapú hármas kezelések hatásossága között (11. táblázat). Direkt összehasonlító tanulmányokban az RBC alapú hármas kezelések eradikációs aránya 78,5% (KT: 70,5-84,3) (2051 beteg/14 tanulmány/27 kezelési ág), az esélyhányados az RBC és PPI alapú kezelések között 1,10 (KT:- 0,92-1,30), ami a kezelések egyenértékűségét mutatja. c) A H2B alapú hármas kombinációk eredményei ellentmondásosak. A hazai adatok a Maastricht 1 konszenzus előtt végzett tanulmányokra épülnek, összevont eradikációs arányuk 86,3% (KT: 72,7-99,8) és a 10-14 napos kezelések jobban bizonyultak a PPI/RBC alapú hármas kombinációknál. H2 blokkolókkal 344, PPI-al 2665 beteget kezeltek, ami befolyásolhatja a statisztikai adatokat és a dolgozatok az evidencia különböző fokozatait képviselik (nyílt tanulmány vs RKT). Az európai országokban a H2B alapú hármas kezelések eredményessége 68,0% (KT:59,0-78,1), szignifikánsan alacsonyabb, mint a PPI (p=0,007) vagy RBC alapú hármas kezeléseké (p=0,005) (1. a 11. táblázatot). Az PPI és H2B alapú hármas kezelések összehasonlító eredményei a 6. ábrán láthatók.
6. ábra. PPI és H2B alapú hármas kezelések összehasonlítása: egyéni és kombinált Peto-féle esélyhányadosok (OR) Tanulmány
H2B
PPI
OR
Esetszám gyógyult/nem gyógyult
OR
KT 95% (random)
KT 95% (random)
Ruszniewski P
112/68
126/54
Popovic N
44/6
47/3
13/10 20/20 16/14
18/15 30/15 31/13
2.14 (0.5-0.9)
Joanitis L
Kashin S
31/20
30/12 27/15 58/24
1.45 (0.8-2.8)
Colin R
94/28
88/18
1.16 (0.4-3.0)
Pilotto A
39/11
41/10
Total
231/143
367/151
1.42 (0.9-2.2)
1.65 (0.9-2.9)
1.46 (0.8-2.8)
1.56 (0.72-3.78) 0 H2B jobb
γ =5, χ2 =16.73, P =0.005<0.05
35
1
10 PPI jobb
d) Kettős kombinációk. Adásukat már nem javasolják, de 1992-2000 között kiértékelték eredményességüket (l. 14. táblázat) 14. táblázat A kettős kombinációk hatássossága a H. pylori fertőzés eradikációjában Kezelési séma PPI+1AB 7 nap RBC+1AB
Magyarország Összevont Esetszám eradikációs arány (%)
KT
Esetszám
Európa Összevont eradikációs arány (%)
KT
p
126
78,1
62,3-93,9
1004
47,1
31,9-62,4
0,001
61
80,3
76,0-84,6
441
82,3
76,1-87,9
0,76
Hazai adatainkban a PPI+1 AB kezelés hatásossága azonos a hármas PPI kezeléssel, míg Európában a kettős kombinációk lényegesen gyengébbek; ezzel ellentétben, az RBC alapú kettős és hármas kezelések egyenértékűek. e) Négyes kombinációk. A négyes kombinációk (PPI+3 antibiotikum/bizmut készítmény) primér kezelésben az európai országokban 81,1%-os (KT: 76,6-85,6) eradikációt értek el (1456 eset/19 kezelési ág); hazai tapasztalat e téren nincs. A hármas és négyes primér kezelés hatásossága azonos (p=0,99). Direkt összehasonlító tanulmányokban (466 beteg/7 tanulmány/10 kezelési ág) az eradikációs arány 82,6% (KT: 76,0-89,2), hatásossága azonos a hármas kombinációkkal (p=0,55). A hármas és négyes kezelések kombinált esélyhányadosa 0,80 (KT: 0,72-0,93). f) Antibiotikum szerinti összehasonlítások. Az első, 1990-es terápiás javaslatot követően számtalan antibiotikumot próbáltak ki a H. pylori fertőzés eradikációjában. Értekezésünkben
a
clarithromycin,
nitroimidazolok,
amoxicillin
és
tetracyclin/doxycyclin egyéni, illetve kombinált hatását értékeljük. A hazai és európai eredmények szemelvényes formában a 15. táblázatban láthatók; a részletes adatok fellelhetők az eredeti közleményekben79-81.
36
15. táblázat A H. pylori eradikáció eredményei: antibiotikumok szerint feldolgozás Magyarország Összevont Eset eradikációs KT szám arány (%)
Antibiotikum Egyedi adagolás Clarithromycin Amoxicillin Metronidazol Tinidazol Tetracyclin Doxycyclin
1891 1811 656 534 186
79,4 79,3 69,2 82,2 73,0
67,3-91,6 67.6-90,9 58,4-79,6 72,8-85,1
Európai országok Összevont Esetszám eradikációs arány (%) 15695 16552 7429 3756 728
81,8 78,5 80,3 82,3 75,9
KT
79,3-84,6 76,6-80,3 73,2-87,4 80,1-85,4 65,8-86,01
63,5-82,62
Kombinációk PPI+2AB Clarithromycin 3010 81,7 72,5-92,7 10710 79,6 77,8-81,4 + amoxicillin Clarithromycin 1190 82,8 72,6-92,7 6823 84,2 81,7-86,4 + nitroimidazol Amoxicillin 1659 69,4 60,1-78,7 2547 72,5 66,6-78, 53 +Nitroimidazol 1) p=0,006; 2) A tetracyclin Magyarországon sokáig nem volt kapható, a doxycyclint Európában nem alkalmazták eradikációra¸3) p=0,01 C+A vagy C+N vs N+A kombinációk
Direkt összehasonlításban a C+A vagy N kombinációk hatékonyabbnak bizonyultak (p=0,01 ill. p=0,001) mint az A+N kombináció; az esélyhányadosok értéke is erre utal (16. táblázat) 16. táblázat Az antibiotikum kombinációk hatásossága az európai, direkt összehasonlító tanulmányokban AB kombináció PPI+C+A vs PPI+C+C PPI+C+A vs PPI+A+N PPI+C+N vs PPI+A+N RBC+C+A vs RBC+C+N
Esetszám 2155 2389 1172 1184 476 592 122 166
Kezelési Eradikációs ág arány 18 80,8 18 80,1 12 81,59 13 71,9 5 70,9 5 70,6 2 2
82,4 80,9
37
95% KI
OR
KI
p 0,61
76,8-84,8 75,0-85,1 77,7-85,3 65,8-77,9 56,3-85,4 61,3-80,0
1,0
0,90-1,20
1,78
1,46-2,16 0,0001
0,99
0,77-1,29
0,96
73,6-91,1 72,4-89,4
1,03
0,61-1,75
0,90
Második kezelések. Az első kezelés sikertelensége után ismételt, de az előzőtől különböző hármas vagy négyes kombináció adhatók32-34. A hazai és európai adatokat a 17. táblázatban hasonlítjuk össze. 17. táblázat. A második kezelés eredménye a H.pylori fertőzés eradikációjában Eradikációs séma PPI+2AB RBC+2AB Négyes kombináció
Magyarország Összevont Eset eradikációs KT szám arány (%) 132 65,8 50,7-81,1 125 59,8 51,6-67.5 416
73,8
Európai országok Összevont Esetszám eradikációs KT arány (%) 645 75,5 69,9-82,0 1086 71,0 62,3-79,3
62,3-81,4
417
75,5
69,9-82,0
P
0,04 0,03 0,68
g) Országok szerinti összehasonlítás. Az európai országokban elért összevont eradikációs arányokat a 18. táblázatban tüntetjük fel. 18. táblázat. A H. pylori fertőzés eradikációs kezelésének aránya országok szerint Ország Esetszám Anglia Ausztria Belgium Bulgária Finnország Franciaország Görögország Hollandia Horvátország Írország Jugoszlávia Litvánia Magyarország Németország Norvégia Olaszország Oroszország Spanyolország Svédország Nemzetközi tanulmányok
2105 180 135 72 115 1677 1568 349 1294 530 138 491 405 3647 397 10699 1089 2888 345 2626
Összevont eradikációs arány (%) 86,2 77,4 58,1 81,7 68,2 76,9 77,2 91,1 70,5 75,8 92,3 58,7 80,3 82,6 84,7 76,3 77,1 79,0 91,0 83,1
38
KT 95% 80,1-92,3 47,5-107,2
71,6-82,1 72,5-82,1 85,3-96,8 60,7-80,2 64,8-86,8 83,1-101.4 53,4-64,4 75,5-85,0 78,6-86,7 68,9-100,6 73,6-79,0 71,6-82,7 74,5-83,4 79,2-102,8 78,6-87,5
A kongresszusok utáni időszakban a PUBMED adatbázis szerint a 102 beválogatott absztraktból 34 (33,3%) került lektorált, impakt faktorral rendelkező folyóiratban közlésre, amely magas aránynak mondható. A kongresszusi előadás és a közlemények megjelenése között átlagosan 2-3 év telik el76. Az amerikai Digestive Disease Week – DDW – 1991-es előadásaiból 50%, az American Society of Gastrointestinal Endoscopy 1994-es előadásaiból 25% került öt éven belül közlésre80. A H. pylori eradikációs tanulmányairól ebben a vonatkozásban az új évezred kezdetén adat nincs. 3. 5. Megbeszélés Értekezésünkben a hazai, 10 éves és az európai, 6-8 éves időszakot felölelő eradikációs eredményeket dolgoztuk fel a metaanalízis módszerével. Az adatgyűjtésben 10, illetve 6 év adatait dolgoztuk fel; a két időszak nem teljesen fedi egymást. A divatos H. pylori téma azt eredményezte, hogy a kezelési sémák gyorsan váltakoztak és a bőség zavarát okozták. Másik zavaró tényező lehetett, hogy a vizsgált időszakokban változtak a H. pylori diagnosztikai módszerei: a kezdetben használt ellenőrző szövettani vizsgálatot és ureáz gyorstesztet egy szélesebb körben - így 1997-től kezdve hazánkban is - felváltották a pontosabb kilégzési tesztek; a feldolgozásban azonban nem csoportosítottuk az adatokat a kontroll vizsgálat szerint: azok változatossága és a helyi validálás eltérései befolyásolhatták az eredményeket. Ilyen felmérés a szakirodalomban sem található. A H.
pylori
fertőzés
kezelésével
kapcsolatos
információrobbanásban
a
metaanalízisek termékeny talajra találtak. Az értekezés szerkesztésének időpontjában a PUBMED/MEDLINE adatbázisban 162 metaanalízis olvasható a témáról, amelyek az eradikációs kezelés különböző aspektusait értékelik ki. A több mint 3900 hazai és 25.000 európai betegszám reprezentatívnak tekinthető ahhoz, hogy következtetéseket vonjunk le az itthoni és kontinentális eradikációs tevékenységről. Az európai és hazai konszenzus első választandó kezelésként a PPI alapú, 7 napos hármas kombinációt javasolják, így szerzőink többsége is ezeket a sémákat alkalmazta. Az 1992 előtti tanulmányok első metaanalízise82 és 1. maastrichti konszenzus előtt, 1992-1996 között végzett PPI alapú hármas kezelések feldolgozása szerint sémák hatásossága 78,3% (KT: 64,6-88,4)83. Ugyanebből az időszakból származó és mindeddig
legnagyobb
metaanalízisben
39
666
dolgozat
53.
228
betegének
adatfeldolgozása után a PPI alapú hármas kezelések hatásossága 80-85% között volt46. Munkánkban a magyarországi és európai PPI alapú hármas kezelések hatásossága ezzel egyezik: 82,9% (KT: 72,1-93,7), illetve 80,4% (KT: 78,9-81,8%). Az eredmények egyeznek az irodalomban közölt metaanalízisekkel49,84-88. Ugyancsak egybehangzó adat, hogy az öt forgalomban lévő protonpumpa gátló hatásossága az eradikációs kezelésben azonos50. A magyar és európai adatok itt sem különböznek az RKT-k alapján végzett metaanalízisek eredményeitől. A PPI-k közötti farmakológiai különbségek az eradikációs kezelésben nem kamatoztathatók egyikük javára sem. A napi 2x1 PPI adása hatásosabb, mint az egyszeri adagolás, egyezve a nemzetközi adatokkal87. Az eredmények hitelességét erősíti, hogy a PPI-alapú kezelések összevont eradikációs aránya és az esélyhányadosok számításával nyert adatok konkordánsak (l. a 11, 12. táblázatot). Az európai feldolgozásban nem találtunk összefüggést a kezelés időtartama és az eradikáció aránya között. Ez ellentétes azon adatokkal, miszerint a 14 napos kezelés hatásosabb a 7-10 naposnál88,89. Francia tanulmányban 2751 betegnél a 7 napnál rövidebb kezelés a terápiás kudarc prediktív tényezője volt90. Az ellentmondás oka vs. módszertani: dolgozatunkban az összefüggést lineáris regresszióval, az idézett szerzők a robusztusabb meta-regresszióval végezték el. A RBC alapú hármas kezelések összevont eradikációs aránya Magyarországon 83,6% (KT: 74,1-92,4), Európában 82,3% (KT: 76,1-87,9); a két eredmény között nincs különbség és mindkettő egyezik egy metaanalízissel, miszerint a PPI és RBC alapú hármas kombinációk eredményességen hasonló48,88. A H2 blokkoló alapú kezelés eredményei ellentmondásosak. Hazai adatok szerint 344 betegeken standard adagú ranitidinnel, famotidinnel vagy nizatidinnel elért 86,3%os (KT: 72,7-99,8) eradikáció nem szignifikánsan (p=0,07) magasabb mint a PPI és szignifikánsan jobb (p=0,008) az RBC alapú hármas kezeléseknél, de az adatok nyílt tanulmányokból, a konszenzusok előtti évekből származnak, ami az evidencia alacsonyabb fokát képviseli. A téma első, 1996-os metaanalízise szerint a H2 receptor blokkolók mind kettős, mind hármas kombinációban azonos eredményt érnek el a PPIkal, de a feldolgozás módszertanilag kevésbé volt igényes91. A mi európai adataink szerint a H2 blokkolókkal elért 68,0% (KT: 69,0-78,1) szignifikánsan alacsonyabb a PPI alapú (p=0,0007) vagy RBC alapú (p=0,005) hármas kombinációk hatásánál. Ez
40
ellentétben áll egy európai92 és egy amerikai93 metaanalízissel, melyek szerint a H2 blokkoló és PPI alapú kezelések egyenértékűek. A kérdést 2005-ben kontrollált tanulmányban értékelték újra és a ranitidin illetve omeprazol alapú hármas kezelés eredményessége azonos volt94. További RKT-k szükségesek ennek tisztázására, hiszen egyenértékűség esetén a H2 blokkolók adásának az eradikációban farmakoökonómiai előnye lenne. A sydney-i klasszikus hármas kombinációval (bizmut szubszalicilát vagy kolloidális bizmut szubcitrát+2 antibiotikum) elért hazai 69,6%-os (KT: 49,3-89,8) eradikáció szignifikánsan (p=0,006) alacsonyabb mint a PPI alapú hármas kombinációk eredménye. Az első, 1992-es metaanalízis szerint a klasszikus hármas kombináció 94,1%-ban volt eredményes82! A Maastricht I. konszenzus után az európai gyakorlatból ez a kombináció kiszorult, így újabb összehasonlító tanulmányok nem születtek. Kettős kombinációk. A hazai tapasztalat szerint a PPI+1 antibiotikum adása kisszámú beteganyagon 78,1%-os (KT: 62,3-93,9) eradikációs arányt ért el, ami nem alacsonyabb, mint a PPI alapú hármas kombinációk eredményei (p=0,08), de ezen adatok is a korai, nyílt tanulmányokból származnak. Az európai feldolgozásban a PPI+1 antibiotikum eredménye szignifikánsan gyengébb, mint a hármas kombinációké (p=0,0001) és ez egyezik egy metaanalízis végeredményével is46. RBC+1 antibiotikum 2 hetes adása azonos a PPI vagy RBC alapú hármas kombinációk eredményével. Az antibiotikumok szerinti hazai feldolgozásban a C, A, N és doxycyclin egyéni hatása hasonló, ez azonban nem tükrözi a rezisztencia viszonyokat: a N rezisztencia hazai gyakorisága 38,9%, a C 3,9%34,35, ezen arányok időben növekvő tendenciát mutatnak: FISH technikával 2004-ben a C rezistencia aránya már 8,9% volt95, saját beteganyagunkban pedig 17,3%96. Egy nagy metaanalízisban97 770 kezelési ág adataiból kiderült, hogy az N rezisztencia az eredmények 25-50%-os, a makrolid rezisztencia 1020%-os csökkenéséhez vezet; francia tanulmány szerint ez az arány 5,6%-os volt a nyombélfekélyes és 16,7% a funkcionális dyspepsiában és az esetek 80-100%-ban előre jelezte a kezelés sikertelenségét90. Napi 2x C hatásosabb, mint az egyszeri adagolás, amit alátámaszt egy metaanalízis98. A hazai tapasztalat szerint a tinidazol hatásosabb a metronidazolnál: ezt igazoló nemzetközi adatra nem leltünk. Az A és a doxyxcyclin hatása nem dózisfüggő. Kombinációk szerint a C+A vagy N hatásosabb, mint az A+N. Az európai adatok
41
egyeznek a hazaiakkal. A PPI+ C+A vagy N kombináció a leghatásosabbak és ez egyezik egy metaanalízissel49. Ez adataink szerint érvényes az RBC alapú hármas kombinációkra is, de ellentmond annak a 2005-ös metaanalízisnek, miszerint RBC mellett a C+N kezelés hatásosabb, mint a C+A89. Ennek vs magyarázata, hogy az RBC gyengébb savgátló hatása mellett a nitroimidazolok hasznosulása jobb, mint PPI esetében99. Az összevont eradikációs arány és az esélyhányadosok szerinti feldolgozásban az eredmények hasonlóak (l. 15. 16. táblázatot). Más antibiotikumok (furazolidon azithromycin, levofloxacin) nem hatékonyabbak, mint a C, A vagy N alapú kezelések, tehát nem jelentenek áttörést, csak alternatívát az eradikációs kezelésben100,101. A második kezelések a hazai és európai gyakorlatban szignifikánsan gyengébbek az első vonalbeli eredményeknél: a különbség elérheti a 15-20%-ot. A négyes és hármas kombinációk hatása azonos, ez ellentmond a maastrichti javaslatnak, miszerint a választandó második kezelés a négyes kombináció33. Az országonkénti eradikációs arány változó, de a legtöbb országban - így hazánkban is - ITT alapon 75-80% között van. Az eradikáció földrajzi variabilitása ismert102,103,
ennek
oka
gyógyszerkombinációk,
a
kezelési
különböző
H.
időtartamok,
pylori
törzsek,
népcsoportok,
az antibiotikum rezisztencia
és
farmakogenetika hatásaiban keresendő. Néhány országban - Belgium, Finnország, Litvánia - a kirívóan alacsony értékek a részletes helyi adatok hiányában nehezen értelmezhetők. A nemzetközi tanulmányok 83,1%-os (KT: 78,6-87,5) és az egész kontinens 85,2%-os (KT: 76,7-93,6) összevont átlagos eradikációs aránya megfelel a metaanalízisek eredményeinek46,47,49,82-89,97.
42
4. Az életminőség (ÉM) felmérése funkcionális dyspepsiában. 4.1. Az életminőség kutatás rövid története. A diagnosztikai és terápiás eljárások kiértékelésének módszerei a RKT-k és a metaanalízisek: ezek a gyógyulás, terápiás válasz és a túlélés objektív mércéi. Felmerült azonban olyan szubjektív indikátorok figyelembevétele is, amelyek jelentősen befolyásolják egy terápia kimenetelét: ezek összességét nevezzük ÉM-nek104,105. Az élet mennyiségi dimenziója, az életkor, könnyen mérhető; a minőség azonban filozófiai kategória. Arisztotelész (Kr.e. 384-322) Nikomakhoszi Etikájában a “jólétet” a boldogsággal azonosítja106: az filozófiai értelemben a vágyak, kívánságok teljeskörű beteljesülését jelenti és eudamonia-nak nevezték, utalva arra hogy azt egy jó (=eu) démon (=daimon) okozza, tehát boldogságunk, jólétünk isteni eredetű107. A boldogság állapotértelmezése végigvonult a filozófia történetén, megtalálható az utópistáknál, Immanuel Kant (1724-1804), Georg Wilhelm Friedrich Hegel (1770-1831) műveiben; Karl Marx (1818-1883) a boldogságot az emberi tevékenység eredményének
tartotta108,
mások
-
így
Sören
Kirkegaard
(1813-1855)
-
transzcendentális jellegűnek vélték. A számtalan meghatározás ellenére a minőség fogalma nehézségekbe ütközött, mivel nem lehetett matematikai módszerekkel mérni. William Thompson (Lord Kelvin) (1824-1907) szerint csak arról tudunk valamit, ami mérhető; amit nem tudunk számokban kifejezni, arról tudásunk gyér. Ez a felismerés vezetett ahhoz, hogy az egyén által megélt szubjektív élményeket számokkal próbáljuk kifejezni. A XX. században a filozófiák kudarca és a háborúk után számos művész és politikus utalt az élet minőségének és a boldogságnak fontosságára: mindkettő szócikként szerepel számos aforizmagyűjteményben109-111. John Fitzgerald Kennedy (1917-1963) elnök 1962-es kongresszusi előterjesztésében a minőségi életet az Egyesült Államokban 2000 körül remélte elérni112. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) meghatározása szerint az egészség és az élet minősége “a teljes fizikai, szellemi és szociális jólét állapota és nem a betegség, fogyatékosság hiánya”113: ez az eltelt 60 évben nem változott. Az ÉM-et először 1947-ben tanulmányozta a new york-i Columbia egyetemen David I. Karnofsky (1904-1970), aki a kemoterápia hatását daganatos betegeknél mérte fel egy általános kérdőívben, 10 fokozatú skála segítségével 114. Módszerét 20 évig alkalmazták, többször átdolgozták és a vizsgálatok kiterjedtek a kardiovaszkuláris,
43
gasztroenterológiai betegségekre, onkológiára, sebészetre, a diabetes mellitusra, pszihiátriára, a test és szellemi fogyatékosságok kiértékelésére105,115,116. 4.2. A funkcionális dyspepsia meghatározása A FD a felső emésztőszervi traktus leggyakoribb betegsége. A dyspepsiát mint tünetegyüttest már az ókorban leírták, de pontos jellemzése még nem született meg. Az 19. században klasszikus angol, francia és német szerzők a dyspepsiás betegek astheniás, hisztérikus, hypochondriás és idioszinkráziás csoportját különböztették meg117 és már akkor hangsúlyozták hogy e kórképekben az anatómiai elváltozások hiányoznak. Az utóbbi években született 20 különféle FD meghatározás egyike sem foglalja magában az esetek összességét és léteznek "overlap" szindrómák (irritabilis béllel, reflux betegséggel, de extraintestinalis kórképekkel is!), de ezek pontos jellemzése még nem történt meg118. Legelterjedtebben az ún. Roma II. kritériumokat használják119, a legújabb hazai irodalomban is ezt a beosztást javasolják120,121 (fekélyszerű, dysmotilitásszerű, reflux-szerű és kevert forma), de 2006-ban már megjelent a Roma III kritériumrendszer122,123, amely teljesen új alapokra helyezi az osztályozást. Használatos az ún. tünet-orientált diagnosztikai módszer is, amely a domináns tünet alapján azonosítja a dyspepsiás betegeket124, különös tekintettel az ún. “alarm” tünetek elkülönítésére, amelyek organikus betegségre utalnak. Másrészt, 2006-os metaanalízis szerint az alarm tünetek szenzitivitása 40-98%, specificitása 0-83% között változik, így a felső emésztőtraktus malignus betegségeiben prediktív értékük korlátozott125. A kérdést tovább bonyolítja az emésztőtraktus és központi idegrendszer közti bonyolult összefüggés, melynek során a "Janus arcúnak" nevezett viscerális percepcio126,127 átalakul szubjektíven megélt tünetté. 4.3. A funkcionális dyspepsia epidemiológiája A FD a felső tápcsatorna leggyakoribb betegsége. Nyugati felmérések szerint prevalenciája 6-25%-50%, de az esetek csupán 15% igényel orvosi ellátást, nagyobb részük önkezelést folytat128; Az Egyesült Államokban és Skóciában 25%-os, Dániában 34%-os, Angliában 41%, Svédországban 64%-os prevalenciáról számoltak be129-131. Hazai felmérés szerint gasztroenterológiai szakrendelésen betegek 52%-a dyspepsiás és ezek 32%-a funkcionális120,132. Ezen arányokon belül az egyes alcsoportok aránya
44
populációnként változik. A H. pylori prevalenciája 30-80% endoszkóposan igazolt esetekben és 34-84% nem kivizsgált FD-ban131; hazánkban gyakorisága 52-67%-os132. 2006-os globális epidemiológiai adatok szerint a nem kivizsgált dyspepsia prevalenciája 7-45%, az igazolt FD-é 11-29%: a betegség világszerte elterjedt, érintve a legtöbb populációt133. Az FD előfordulását vs befolyásolja az adott populáció fertőzöttsége134. 4.4. Életminőség felmérés funkcionális dyspepsiában Az ÉM felmérése általános (generikus), betegség-specifikus és tünet-orientált kérdőívek állnak rendelkezésünkre. A generikus kérdőívek az általános egészséggel kapcsolatosak és hasznosak a specifikus kérdőívek validálásában, de rejtve hagyják azon dimenziókat, amelyek az adott betegségre jellemzőek135,137. A szakirodalomban jelenleg 24 betegség-specifikus kérdőív ismeretes a FD kiértékelésére: többségük angol – ezeket a főbb világnyelveken hitelesítették -, de létezik brazil és dél-koreai kérdőív is. A népek-nemzetek közti életmódbeli és kulturális és nyelvi különbségek miatt a kérdőívek egymás közt jelentős különbségeket mutatnak: ebből következik, hogy a különböző népekben/népcsoportokban végzett felmérések eredményei eltérőek és ez megnehezíti a metaanalízist104,137--142. Az ÉM kutatása Magyarországon az utóbbi években kezdődött: 2001-ben a Magyar Gasztroenterológiai Társasági 42. Közgyűlésének főtémája volt és azóta több kérdőív validált magyar változata jelent meg138, Szakértők szerint mindegyiknek vannak előnyei és hátrányai. Ideális esetben egy generikus, egy tünet-orientált és egy betegségspecifikus kérdőívet kellene használni, ez azonban idő-, költség- és statisztika-igényes és rontja a betegek együttműködését139,140. Dolgozatunkban a francia MAPI Research Institute (Lyon) által kidolgozott "Életminőség kérdőív funkcionális emésztőszervi betegek részére" ("Functional Digestive Disorders Quality of Life Questionnaire", FDDQoL) módszerét használtuk141. A kérdőív struktúrája, nyelvi és tartalmi validálása. Az eredeti francia kérdőív 43 kérdést tartalmaz 8 dimenzióban (napi tevékenységek, szorongás, étrend, alvás, stressz, diszkomfort érzése, egészségi állapot érzékelése és tünetekkel való együttélés). A kérdésekre 1-5-ig terjedő Likert skálán lehet válaszolni, egyes kérdésekre egy 6., "rám nem vonatkozik" válasz is lehetséges. A nyelvi validálást a kérdőív angol változatából végeztük,
a
nemzetközi
fordítási
szabályok
45
szerint,
a
MAPI
kutatóintézet
együttműködésével: a bonyolult folyamat leírását az irodalomban közöltük142. A kérdőív hitelesítése során az irodalomban javasolt statisztikai módszerekkel116 meghatároztuk a tartalmi és formai validitás kritériumait. 4.5. Célkitűzés Az ÉM felmérése egészséges egyénekben és H. pylori pozitív és negatív FD esetekben, illetve a H. pylori eradikációs és a prokinetikus kezelés rövid és hosszú távú hatásának tanulmányozása az ÉM-re FD-ban. 4.6. Beteganyag és módszer. A kérdőív validálásában 14 egészséges és 22 FD-ás egyén vett részt, akiket a későbbi ÉM felmérésben nem vettek részt. Az ÉM felmérést 123 egészséges, 101 H. pylori pozitív és 98 H. pylori negatív FD-ás betegnél végeztük el. A demográfiai adatok a 19. táblázatban láthatók. Az ÉM felmérés folyamatát a 7. ábrán mutatjuk be.
7. ábra. Az életminőség felmérés folyamatdiagrammja H. pylori pozitív FD 101 eset 1. ÉM felmérés
H. pylori negativ FD 98 eset 1. ÉM felmérés
Eradikáció (7 napos hármas kombináció)
Prokinetikus kezelés (3x10mg cisaprid) 6 hétig
Sikeres eradikáció 77 eset 2. ÉM felmérés
Ranitidin fenntartó kezelés
1 éves követés 74 eset 3. ÉM felmérés
Persistens fertőzés 17 eset
Kiesett 7 eset
6 hetes követés 89 eset 2. ÉM felmérés
Második eradikációs kezelés
Cisaprid fenntartó kezelés szükség szerint
Kiesett 3 eset
1 éves követés 77 eset 3. ÉM felmérés
46
Kiesett 11 eset
Kiesett 12 eset
19. táblázat. Az életminőség felmérésben résztvevő páciensek demográfiai adatai Csoport
Kontroll
H.pylori
H.pylori
pozitív FD
negatív FD
Esetszám
123
101
98
Életkor (év)
39,2
38,6
31,9
Férfi/nő (%)
54/46
35/65
34/66
Anamnézis (év)
*
3,1
3,4
Dohányzás (%)
28,01
49,5
50,5
Alkohol (%)
15,8
19,8
13,5
Társbetegségek (%)
5,62
20,6
15,5
Gyógyszerek (%)
2,43
18,6
18,5
*
Emésztőszervileg panaszmentes; 1p=0,03 kontroll vs FD;
2
p=0,03 kontroll vs FD; 3p=0,02 kontroll vs FD.
A dyspepsiás betegeket szakrendelésünkre háziorvosi beutalóval irányított esetek közül választottuk ki, az egészséges kontrollcsoport a Dimenzió Med Egészségügyi Szolgáltató Kft által gasztroenterológiai szűrővizsgálatra irányított egyének közül került ki. A FD-t a Roma II kritériumrendszer alapján azonosítottuk, a fekélyszerű, dysmotilitásszerű és kevert típusú alcsoportokat különítettük el. Organikus betegségeket endoscopos és hasi ultrahang vizsgálattal zártunk ki. A H. pylori fertőzést módosított Geimsa festéssel és ureáz gyorsteszttel (Controloc, Byk Gulden/Altana Pharma, Konstanz, Németország) mutattuk ki. Az ÉM kérdőív kitöltése önállóan, külön helységben történt, majd azt a vizsgáló orvos áttekintette. Interjú módszerrel kitöltött vagy postai úton érkezett adatot nem használtunk. A kérdőív névtelen, kitöltés után kódszámot kapott, az adatokat Excel adatbázisban rögzítettük. Az ÉM felmérés tervezetét a Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat vezetősége, az intézet Etikai és Tudományos Bizottsága, valamint a Dimenzió vezetősége engedélyezte. A kontrollcsoport tagjai és FD betegek a felmérés előtt írásos tájékoztatásban részesült. A kérdőív hitelesítéséhez a Johnson and Johnson/JanssenCilag cégtől, az ÉM felmérésben a Magyar Helicobacter pylori és Dyspepsia Alapítványtól részesültünk támogatásban.
47
4.7. Statisztika A validálásban a tesztelés-újratesztelésben a kérdések közti korrelációs együtthatót, a belső konzisztencia értékelésében a Cronbach alfa-indexet, a tartalmi validitásban az SF-36 magyar változatát, a konvergens és divergens validitás esetében a Spearman és Pearson-féle korrelációs tesztet használtuk116. A betegszámot a priori úgy határoztuk meg, hogy annak ereje 80%-os legyen a csoportok közti 15%-os különbség kimutatására. A nyers pontszámokat standardizálva és lineáris transzformációval átalakítva egy 0-100 közötti skálát nyertünk, ahol az alacsonyabb érték a rosszabb, a magasabb a jobb ÉM-nek felelt meg: ennek célja a normális adateloszlás elérése volt. A csoportok/alcsoportok közötti különbségeket ANOVA és post hoc Tukey teszttel számítottuk ki, a szignifikancia határa p=0,05, a 95%-os KT-t kiértékeltük. A FD tüneti alcsoportjainak értékeit Kruskal-Wallis teszttel értékeltük ki. A demográfiai tényezők hatását többszörös regressziós analízissel végeztük el. Az adatokat standardizált, transzformált ÉM pontszámban adtuk meg (STÉM). 4.8. Kezelés A H. pylori pozitív FD betegek 7 napig 2x40 mg pantoprazol, 2x1000 mg amoxicillin és 2x500 mg clarithromycin kezelést kaptak, az eradikációt 6 héttel azután
13
C-urea
kilégzési teszttel értékeltük k. A H. pylori negatív esetek 3x10 mg cisaprid kezelésben részesültek. Az ÉM-et kezelés előtt, majd 6 hét, 1 év és 3 év után mértük. Az első év során az első csoportban 1-2x150 mg ranitidin, a másodikban 10-20 mg cisaprid szedése szükség szerint (on demand) lehetséges volt.
48
4.9. Eredmények. Az életminőség kérdőív tartalmi validálásának eredményeit a 20. táblázatban tüntetjük fel. 20. táblázat Az életminőség kérdőív tartalmi validálásának eredményei TesztelésDivergencia Tartalmi Belső újratesztelés Konvergencia validitás érvényesség (SFkonzisztencia (osztályon validitás A kérdőív tartományai Kérdések száma (kontroll/F 34) Pearson(Cronbach belüli Spearman D beteg, tkorreláció, ralfa-teszt) korreláció, rrang teszt3 teszt p érték érték4 érték2 Tevékenységek 8 0,87 0,76 0,56 0,023 0,76 Szorongás 5 0,91 0,82 0,67 0,034 0,78 Étrend 6 0,84 0,81 0,76 0,027 0,77 Alvás 3 0,84 0,76 0,41 0,452 0,82 Kényelmetlenség érzése 9 0,92 0,80 0,78 0,034 0,84 Egészségi állapot érzékelése 6 0,90 0,69 0,44 0,042 0,88 Tünetekkel való együttélés 3 0,86 0,74 0,49 0,036 0,78 Stressz befolyása 3 0,84 0,76 0,58 0,046 0,80 Teljes kérdőív 43 0,88 0,77 0,58 0,032 0,80 1 A validálás fogalmainak meghatározását lásd az irodalomban (112,116,136) 2 p=0,023 a teljes kérdőív esetében 3p=0,042, idem, 4 p=0,017, idem
49
Az alapfelmérés során a H. pylori pozitív és negatív betegek pontszáma szignifikánsan alacsonyabb (=rosszabb ÉM) (p=0,0001) volt, mint az egészséges egyéneké. (l. 8. ábra) 8. ábra. Az életminőség egészséges kontroll csoportban, H.pylori pozitív és negatív funkcionális dyspepsiában Standardizált és lineárisan transzformált adatok box- and whisker ábrázolása. KT: konfidenciatartomány
**
*
85
*p=0.0001 **p=0.22
Életminőség, pontszám
75
65
Min-Max 25%-75% Median
55
45
35
25
kontroll
H.pylori negatív
95% KT: 75-78
58-62
H.pylori pozitív 54-58
9. ábra. A funkcionális diszpepsziás betegek tüneti alcsoportjainak életminősége 85
Életminőség, pontszám
1. fekélyszerű 2. diszmotilitászszerű 3. kevert diszpepszia
*
75
* p=0.001
65
55
45
35
1
2
1
3
H.pylori negatív diszpepszia 95%KT:
60-67
52-60
2
3
H.pylori pozitív diszpepszia
56-63
54-60
50
53-60
50-60
Min-Max 25%-75% Median
A H. pylori pozitív betegek pontszáma valamivel alacsonyabb, mint H. pylori negatív társaiké, a különbség nem szignifikáns (p=0,22) de a KT értékek nem fedik egymást és ez mérhető különbséget jelent. A tüneti alcsoportok ÉM pontszáma a H. pylori pozitív esetekben nem különbözik szignifikánsan (9. ábra) (p=0,99), H. pylori negatív esetekben a dysmotilitás alcsoport pontszáma szignifikánsan alacsonyabb (p=0,001) mint a fekélyszerű és kevert forma értéke. A kérdőív 8 dimenziójának kiértékelése azt mutatta, hogy az ÉM romlása a napi tevékenységek, étkezés, alvás a tünetekkel való együttélés STÉM értékének csökkenésével magyarázható (21-22. táblázat), mindezek azonban az eradikációs vagy prokinetikus kezelés után azonban reverzibilisek.
Sem a főcsoportok, sem a tüneti alcsoport, sem a dimenziók
kiértékelésében nem észleltük az ún. „plafon” (95-100 közötti érték) vagy „padló”(ceiling vagy floor effect): ez a hitelesített magyar kérdőív érzékenységét és specificitását igazolja116. 21. táblázat. Az ÉM dimenziók értékeinek megoszlása egészséges egyénekben és H.pylori pozitív és negatív funkcionális dyspepsiában Egészséges kontroll Nr=123 79,9(77,1-82,1
H. pylori pozitív Nr=101 54,6 (50,6-58,5)
H. pylori negatív N=98 54,9 (51,4-58,4)
Szorongás
67,7 (65,0-70,4)
51,8 (48,1-55,5)
49,9 (46,7-53,3)
Étrend
70,8 (68,6-73,2)
53,7 (50,9-56,7)
56,6 (53,5-59,7)
Alvás Kényelmetlenség Egészségi állapot érzékelése Tünetekkel való együttélés
64,9 (64,1-65,8) 63,7 (61,5-65,9)
55,3 (49,6-63,0) 51,2 (48,6-53,7)
56,6 (54,0-59,1) 55,3 (52,5-58,2)
ÉM dimenzió Tevékenységek
p 0,0001 0,011 0,022 0,00001
0,0001 0,0001 0,551 46,5 (44,0-49,0) 45,4 (42,6-48,2) 46,4 (43,7-49,0) 0,922 0,0021 59,7 (57,4-61,9) 45,4 (42,6-48,2) 46,4 (43,7-49,0) 0,00033 0,561 Stressz befolyása 56,4 (53,8-58,9) 56,3 (54,4-58,2) 50,2 (47,1-53,3) 0,0022 0,00011 Teljes kérdőív 76,2 (74,6-77,8) 53,3 (44,4-58,2) 50,0 (48,0-62,0) 0,000012 1) 2) Jegyzet: egészséges kontroll vs H. pylori pozitív FD; egészséges kontroll vs H. pylori negatív FD. 3 egészséges kontroll vs H. pylori pozitív FD
51
22. táblázat. Az ÉM dimenziók értékeinek változása H. pylori pozitív funkcionális dyspepsiában eradikációs és prokinetikus kezelés után H. pylori pozitív FD ÉM dimenzió
kezelés előtt
6 hét
1 év
Tevékenységek
54,6
66,8
67,3
Szorongás
51,8
59,2
58,7
Étrend
53,7
62,0
64,8
Alvás
55,3
61,6
62,7
Kényelmetlenség érzése
51,2
59,4
61,7
45,4
48,6
48,6
53,9
58,6
53,3
50,2
53,3
54,0
Egészségi állapot érzékelése Tünetekkel való együttélés Stressz befolyása
H. pylori negatív FD p 0,0051 0,992 0,021 0,992 0,0081 0,962 0,00031 0,992 0,0041 0,962 0,121 0,142 0,021 0,012 0,131 0,732
kezelés előtt
6 hét
1 év
54,7
74,5
76,2
49,9
59,9
63,5
56,6
62,7
66,6
56,6
62,1
64,7
55,3
64,5
64,6
46,6
48,6
60,7
51,5
56,4
55,1
50,2
52,.2
54,9
Jegyzet: 1) Kezelés előtt vs 6 hetes kezelés után; 2) 6 hetes kezelés vs egy év után
52
p 0,00011 0,992 0,061 0,822 0,0041 0,732 0,0051 0,652 0,00011 0,992 0,321 0,0012 0,021 0,562 0,271 0,042
Az életkor és a női nem kedvezőtlenül befolyásolta a H. pylori negatív beteget ÉMét (10. ábra), ez az összefüggést H. pylori pozitív betegnél nem észleltük. A dohányzás, alkohol, az anamnézis időtartama, társbetegségek és gyógyszerszedés és az iskolai végzettség nem befolyásolta az ÉM-et.
10. ábra. A demográfiai tényezők hatása az életminőségre funkcionális dyspepsiában –
É letm in ő ség ,p o n tszám
H.pylori negatív betegek 8 0
8 0 r=-0 ,2 3
6 0
r=-0 ,3 0
6 0 4 0
4 0
p = 0 ,0 0 7
2 0
p = 0 ,0 0 4
2 0
0
0
0
F érfi
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
N ő É letk o r(év )
Az eradikációs kezelés 76,4%-ban volt sikeres kezelési szándék és 82,6%-ban protokoll szerint. Sikeres eradikáció esetében az ÉM szignifikánsan növekedett 6 hét (p=0,0001) és egy év (p=0,05) után (11. ábra).
11. ábra. Az életminőség H. pylori pozitív funkcionális dyspepsiában kezelés előtt, 6 héttel és 1 évvel az eradikációs kezelés után, illetve H. pylori negatív esetekben kezelés előtt, 6 hetes cisaprid kezelés és 1 éves követés után
1 0 0 9 0 8 0
*
*
*
* *
* *
*
* p = 0 .0 0 0 1 * * p = 0 .0 5
7 0 6 0 5 0
M in -M ax 2 5 % -7 5 % M ed ian
4 0 3 0 2 0 1 0
K ezeléselő tt
6h ét
1év
H .p y lo rip o zitívdy sp ep sia
K ezeléselő tt
6h ét
H .p y lo rin eg atívdy sp ep sia
53
1év
Az eradikáció 19 betegben sikertelen volt és az ÉM nem változott (p=0,76): ezen betegek második vonalbeli kezelést kaptak és az egy éves követésbe nem kerültek be. Mellékhatások 22%-ban jelentkeztek, egy beteg stomatitis/glossitis miatt abbahagyta a kezelést. Hathetes prokinetikus kezelés után az ÉM pontszám szignifikánsan (p=0,0001) növekedett, a követés egy éve alatt további, mérsékeltebb, de nem szignifikáns (p=0,06) ÉM javulás lépett fel. Két beteg allergia, egy beteg hasmenés miatt hagyta abba a kezelést. A demográfiai változók közül csak a női nem befolyásolta az ÉM-et a követés egy éve alatt H. pylori negatív esetekben. A FD tüneti alcsoportjaiban az ÉM változó mértékben javult: az eradikációs kezelés után a javulás mértékében sem 6 hét, sem 1 év után nem észleltünk különbséget, míg a H. pylori negatív FD-ben a fekélyszerű és dysmotilitás forma ÉM-e jobban (p=0,01 illetve 0=0,02) javult 6 hét után, mint a kevert forma (12. ábra). 12. ábra. Az életminőség változása funkcionális dyspepsiás betegek tüneti alcsoportjaiban eradikációs, illetve prokinetikus kezelés során (6 hetes és 1 éves követés után)
H.pylori pozitív
H.pylori negatív
100
* 70
1. fekélyszerű 2. diszmotilitászszerű 3. kevert diszpepszia
*
40 10 100 70 40
Min-Max 25%-75%
10
1 2 3 kezelés előtt
1
2 3 6 hét
54
1
2 3 1 év
Median
Az eradikációs és prokinetikus kezelés hatásmérete az első 6 hét alatt jelentős, az egy éves követés alatt mérsékelt volt; a hatásméret a két csoport között nem különbözött (23. táblázat). Statisztikailag az hatásméret 0,5-0,8 között mérsékeltnek, 0,8 felett jelentősnek számit116. 23. táblázat. Az eradikációs és prokinetikus kezelés hatásmérete funkcionális dyspepsiában Esetszám 101
Hatásméret1
82
1,48
74 98
0,68
Rövid távú cisaprid kezelés
93
1,35
Fenntartó cisaprid kezelés
77
0,34
Csoport H. pylori pozitív FD Eradikációs kezelés Fenntartó ranitidin kezelés H. pylori negatív FD
1
/ p=0,11 a H. pylori pozitív és negatív csoport között 6 hetes, p=43 egy év után
4.10. Megbeszélés. Az általunk használt kérdőív francia, angol és német változatának érzékenységét és pszihometriai tulajdonságait kielégítőnek tartják139,140 és az alkalmas irritabilis bél szindrómában a terápiás hatás kimutatására141. Eredményeink igazolják, hogy FD-s betegek ÉM-e rosszabb, mint az azonos populációhoz tartozó, hasonló demográfiai jellemzőkkel bíró egészséges egyéneké és ebben egyezik más felmérésekkel 145-154: bár az ÉM kiértékelései más kérdőívekkel történtek, az eredmények alátámasztják az ÉM romlását FD-ban. A terápiás eljárások hatásáról a FD-ás betegek ÉM-re kevés adat van az irodalomban: sok a betegség-specifikus kérdőív, ehhez viszonyítva kevés a terápiás tanulmány: ez vs az ÉM felmérés idő-, munka- és statisztika-igényességével magyarázható. Az utóbbi évtizedekben minden új hatástani csoporttal (H 2 blokkolók, PPI-k, prokinetikumok) változó és ellenmondásos eredményekkel értékeltek ki. Ennek oka a FD klinikai heterogenitása és a placebo válasz 20-60%-os aránya 155,156 mellett a különböző vizsgálati tervek, beválogatási kritériumok, kezelések és a követés változó időtartama. Az elvi nehézségek mellett azt is tekintetbe kell venni, hogy a FD-ás
55
betegeknek csupán egy része igényel orvosi ellátást, így valószínű, hogy az enyhébb tünetekkel rendelkező betegek nem/ritkábban kerülnek szakorvoshoz. Az ÉM kutatás általában szakintézetekben vagy egyetemi központokban történik, ami további betegszelekciót jelent: így az eredmények nem általánosíthatók a családorvosi gondozásban lévő dyspepsiás populáció egészére. A H. pylori eradikációja a 2-3. maastrichti konszenzus szerint ajánlott és ezt a tudományos evidencia 2. fokozata igazolja: az eradikáció a FD egyik lehetséges kezelése32,33, siker esetén a betegek egy részében a tünetek hosszú távú javulásához vezet; a hazai ajánlás34,35 a FD fekélyszerű és dysmotilitásszerű formájában javasolja a kezelést. Az elmúlt években végzett RKT-ből157-183 több metaanalízis készült: ezek összesen 52 tanulmányt elemeztek ki és elkészült a metaanalízisek analízise is 177. Az eredményekben külön kell választani az eradikációs arányt és a tünetek/ÉM alakulását. A PPG-alapú hármas kezelések hatásossága egyes tanulmányok szerint 10-15%-al alacsonyabb a fekélyeseknél észlelt 80%-os ITT és 90%-os PP aránynál: ezt elsősorban kongresszusi absztraktokból lehet kimutatni, a randomizált tanulmányok nem igazolták (183). Az RKT-k eredményei 65-86% között változnak és ezek egyeznek saját, 76,2%os ITT és 82,2% PP eredményünkkel. Nyombélfekélyes betegeknél azonos kezeléssel ITT szerint 80,3, PP szerint 88,3%-os eradikációt sikerült elérni, amely jelzetten, de nem szignifikánsan magasabb, mint a FGD-ban elért eredmények. A sikeres eradikáció ellenére a tüneti/ÉM javulás nem egyértelmű: egyes tanulmányok szerint az eradikáció rövid és hosszú távú tüneti javuláshoz vezet 145,163165,167,173
, más dolgozatok167-172,174 és metaanalízisek158-160 szerint a panaszok nem javulnak.
Az eredmények függnek a panaszok kiértékelésének módszerétől, a statisztikai feldolgozástól: pld. az esélyhányadosok szerint az eradikáció nem hatásos, a relatív kockázat csökkenése alapján azonban a panaszok javulása következtethető; a Cochrane adatbázis ismételt kiértékelése azonban azt mutatta, hogy a statisztikai módszer nem befolyásolja a végső következtetést, miszerint az eradikáció csupán a betegek kis - kb. 9%-ban hoz tüneti javulást, az NNT értéke 15, azaz ennyi beteget kell eradikációs kezelésben részesíteni, hogy eggyel több gyógyuljon, mint a placeboval kezelt betegek. Az eradikációs adatokat funnel plot asszimetria teszttel kiértékelve azonban arra a következtetésre jutottak, hogy az ellentmondásokat az ún. publikációs bias okozza176.A metaanalízisekben ezt a zavaró tényezőt az okozza, hogy általában csak azokat a
56
dolgozatokat publikálják, amelyekben szignifikáns különbségeket észleltek, így a negatív eredmények nem kerülnek közlésre: ezeknek nem örülnek sem a szerzők, sem a folyóiratok szerkesztői/lektorai, sem a gyógyszercégek76, bár ha közölnék azokat, sok metaanalízisnek megváltozna az eredménye. (Itt segíthet az absztraktok beválogatása, hisz a negatív eredményeket bátrabban közlik kongresszusokon és ritkábban fogadják el folyóiratokban) A metaanalízisek metaanalízisében nem sikerült az eradikáció hasznát sem bizonyítani, sem tagadni177. A placebo válasz magas értéke a pozitív terápiás választ elfedheti, alacsony értéke viszont kidomboríthatja. A FD kontrollált tanulmányaiban észlelt placebo-válasz 2060% között mozog156 és ez azt jelenti, hogy magas arányú placebo válasz esetén az aktív terápiás hatás szignifikáns bizonyítására igen nagyszámú (több ezer) beteget kellene bevonni: ilyen megatrial a FD-ban nincs. Az alapellátásban végzett tanulmányokban kanadai, finn, skót és japán és szingapúri beteganyagon az eradikáció pozitív tüneti hatását igazolták167,173,
178,180
, de
spanyol, svájci és dán dolgozat ennek ellenkezőjét mutatta ki169,174,181. Dolgozatunk eredményei az eradikációs stratégiát támasztják alá, mivel a sikeres kezelés az ÉM rövid távú és egy éves javulását eredményezte. A tanulmányban csak kivizsgált betegek vettek részt, így az eredmények esetünkben sem általánosíthatók: elképzelhető, hogy orvosi ellátást nem igénylő, enyhe FD-ás csoportban az eradikáció nem járna kimutatható eredménnyel. Az ÉM javulásán túl további érv az eradikáció mellett, hogy megelőzi a későbbi peptikus fekélyt és gyomorcarcinomát, csökkenti a lakosság fertőzéses rezervoárját, hiszen a zömmel fiatal/középkorú betegek gyermekeiknek továbbíthatják a fertőzést: tekintettel a H. pylori fertőzés és a gyomorrák hazai prevalenciájára az eradikáció mind epidemiológiai, mind etikai szempontból indokolt. Ellentmondásosak az adatok az eradikáció hosszú távú tüneti hatásáról is: egyes, 5-7 éves követési tanulmányok a tünetek javulását, mások annak hiányát mutatták ki163,164,180 és vitatott, hogy a javulás a FD természetes lefolyását vagy a gyógyszerhatást jelzi182. Saját beteganyagunkban az ÉM 3-5 éves ellenőrzése jelenleg van folyamatban, az eredmények 2008-ra várhatók. Az adatok azt mutatják, hogy az eradikáció hosszú távon a betegek régiónként változó arányában részleges tüneti és ÉM javuláshoz vezet, az alapellátásban csökkenti az orvosi vizitek számát és a gyógyszerköltséget179. Az eradikáció indikációja FD-ban
57
akkor fog felerősödni, ha nemzetközi tanulmányokban igazolják, hogy megelőzi a peptikus fekély és a gyomorrák kialakulását: ismerve a carcinogenézis folyamatát, ez több évtizedes követést feltételez. FD-ban 20 éve alkalmaznak prokinetikus kezelést. A metoclopramid és domperidon adásával végzett tanulmányok metaanalízise184 és szisztematikus áttekintése185 kedvező tüneti hatást mutatott ki, de e régebben készült dolgozatok sok módszertani hibával rendelkeznek és akkor még nem léteztek a mai beteg-specifikus kérdőívek186. Magyar nyílt, multicentrikus tanulmányban a cisaprid rövid távon 82%, hosszú távon 48%-ban tünetmentességet ért el, de a betegek 52%-ában a követés alatt relapszus lépett fel187-188. A Cochrane adatbázis szerint FD-ban a prokinetikus kezelés eredményesebb, mint a H2 blokkoló vagy rövid idejű PPG189. Súlyos FD-ban a cisaprid tüneti és ÉM javulást eredményezett,
de
a
dolgozatban
általános
kérdőívet
használtak190.
Kanadai
alapellátásban a H. pylori negatív FD-s betegeknél 6 hónapos kezelés alatt az omeprazol 51%-ban. a cisaprid 31%-ban, a ranitidin 36%-ban, a placebo 23%-ban volt 191. Dolgozatunk a 6 hetes és egy éves cisaprid kezelés az ÉM javulásához vezetett. A kedvező eredményeket azonban beárnyékolja, hogy a kardiális mellékhatások miatt 2004-ben a cisapridot bevonták. A FD tüneti alcsoportjaiban az ÉM javulása azonos volt a H.pylori pozitív esetekben, míg nem fertőzött FD-s betegekben a fekélyszerű és dysmotilitásszerű alcsoport jobban reagált a kezelésre, a kevert típus. A szerény, de szignifikáns különbségekre nem találtunk magyarázatot. Az általunk használt betegségspecifikus kérdőív érzékenynek bizonyult, mivel kimutatta a két kezelési módszer hatását és értékelte az ÉM időben bekövetkező változásait: ezzel megfelelt a szakértői elvárásoknak139,140. Kevésbé ismert, hogy az ellentmondásos irodalmi adatok hátterében minden kóroki/kórélettani tényezők állnak. Német egyetemi központban H.pylori pozitív FDban a cag A-pozitív esetek több és súlyosabb tünete van, mint cag A-negatív társaiknak192, olasz, finn és ausztrál betegeknél ezt a különbséget nem észlelték, de ÉM felmérés és RKT nem történt. Egyes adatok szerint a FD betegek rosszabbul reagálnak a H.pylori-ellenes kezelésre, mint a fekélybetegek: ezt a kongresszusi absztraktok igazolták, a teljes közlemények metaanalízise nem183, bár egyes sémák (PPI+C+A) esetében jelzett tendenciát észleltek. Kombinált scintigráfiás vizsgálattal és ÉM
58
felméréssel nem észleltek különbséget a H. pylori status, a gyomorürülés lassulása és az ÉM romlása között193; Belga kutatók 720 FD betegnél nem találtak összefüggést a FD vezető tünetei és egyes kórélettani tényezők (a csökkent gyomor akkomodáció barosztátos vizsgálata, gyomorürülés, H. pylori status) között194. Hazai munkacsoport észlelte, hogy a dyspepsiás tünetek és az elektrogasztrográfiás eltérések között összefüggés van, és mindkettő prokinetikus kezeléssel (3x10 mg cisaprid) befolyásolható195. Bár a cisapridot világszerte visszavonták, ezen vizsgálatok hasznosak lehetnek az újabb prokinetikumok kiértékelésében: 2006-os tanulmányban igazolták a dopamin D2-antagonista és acetilkolineszteráz-hatású itoprid kedvező tüneti hatását196. Mint a legtöbb betegség esetében, az újabb kutatások a FD genetikai hátterében receptor gén polimorfizmusokat feltételeznek (alfa-2-adrenoceptor, szerotonin újrafelvétel, 5hidroxitriptamin A1 receptor). A jövő dönti el, hogy ezek szerephez jutnak a FD diagnózisában és kezelésében197-199. A FD kezelésében jó eredményeket értek el egyes pszichoterápiás módszerekkel is200. Ha már minden lehetőség kimerült, marad a visszatérés a hagyományos növényi terápiákhoz: az utóbbi években (végre!) kontrollált tanulmányok jelentek az articsóka levél, menta és növényi olajok kedvező hatásáról201,202: ezáltal a modern, randomizált tanulmányok eredményei visszatalálnak az évszázados népi gyógyászat megfigyeléseihez. Az eredmények mellett a fentiekből kitűnnek a FD meghatározásának, osztályozásának és kezelésének ellentmondásai. A 2006-ban megjelent Roma III osztályozást122 éppen azért dolgozta ki a legnevesebb nemzetközi szakértői csoport, hogy ezen ellentmondásokat a legújabb és a jövő kutatásainak eredményeivel megoldják.
59
5. Az értekezés következtetései Eredményeinkből az alábbi következtetések vonhatók le: 1. A maastrichti és hazai ajánlásoknak megfelelő, PPI+C+A 7 napos, illetve a RBC+C+M 7 napos vagy RBC+C 14 napos adásával nyílt, összehasonlító vizsgálatokban az ITT alapon 75-80%-os, PP alapon 85-90% körüli gyógyulási arány érhető el járóbeteg szakellátásban. A második és harmadik kezelés eredményessége fokozatosan csökken. 2.
Az
1993-2002
között
végzett
magyarországi
eradikációs
tanulmányok
metaanalízisének eredményei alátámasztják a maastrichti és hazai ajánlások helyességét. Néhány ellentmondás - pl. a H2 blokkolókkal elért magas eradikációs arány - módszertani okokkal magyarázható. 3. A nemzetközi kongresszusokon közölt eradikációs tanulmányok metaanalízise kimutatta, hogy az egy hetes PPI/RBC+2 antibiotikum kombinációk első választandó kezelésként alkalmazhatók. A 80% körüli ITT alapú eradikációs arány azonban arra utal, hogy az ideális elsődleges kezelés megtalálása továbbra is a jövő feladata. A hazai adatok jórészt hasonlóak az európai eredményekhez. A kettős kombinációk adása idejétmúlt, a négyes kombinációk elsődleges adása nem eredményesebb, mint a hármas kezelés. PPI/RBC mellett a C+A vagy C+N adása hatásosabb, mint az A+N kombináció. A második és harmadik kezelések hatása 10-25%-al alacsonyabb, mint az első kezelések eredménye. 4. Mind H. pylori pozitív, mind negatív FD-ban és azok alcsoportjaiban az ÉM csökkent. Az eradikációs kezelés az ÉM jelentős javulásához vezet a követés ideje alatt. H. pylori negatív esetekben a prokinetikus kezelés hasonló eredményt hozott. Az eredmények és az epidemiológiai és deontológiai érvek alapján a fertőzés eradikációját indokoltnak tartjuk mivel az ÉM javításán túl, megelőzheti a későbbiekben kialakuló peptikus fekélyt vagy gyomorrákot; e hosszú távú hatás azonban bizonyításra vár. Nem ismert, hogy a sikeresen eradikált fertőzés kedvező tüneti hatása meddig tart: ehhez több éves követés szükséges. A cisapridot 2004 decemberében visszavonták, így annak hosszú távú hatása már nem vizsgálható, de az ÉM felmérés továbbra is indokolt marad az újabb, vélhetőleg biztonságosabb prokinetikumok klinikai kiértékelése során.
60
6. Irodalom 1.
Schwartz K. (1910) Über penetrienrende Magen- und Duodenalgeschwüre. Beitr Klin Chir, 67, 96-128.
2.
Kidd M, Modlin IM. (1998) A century of Helicobacter pylori. Digestion, 59, 1-15.
3.
Lieber CS. (1997) Gastritis and Helicobacter pylori: forty years of antibiotic therapy. Digestion, 58, 203- 210.
4.
Buzás GyM. (1998) Helicobacter pylori. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest.
5.
Buzás, GyM.
(2004) A Helicobacter pylori felfedezésének története.
Orvostörténeti Közlemények, 55, 45-56. 6.
Sebastian A. (1999) A Dictionary of the History of Medicine, The Parthenon Publishing Group, New York-London.
7.
Davenport HW. (1992) A History of Gastric Secretion and Digestion, Oxford University Press, New York.
8.
Rigas B, Papavassiliou EF. (2002) John Lykoudis the general practitioner in Greece who in 1958 discovered the etiology of, and treatment for, peptic ulcer disease, in Helicobacter Pioneers, szerk. B. Marshall, Blackwell Science Asia Ltd, 75-89.
9.
Shirakova KI, Filimonov RM, Palkova LV. (1981) Metronidazole used in the treatment of ulcerative disease. Klin Med, 59, 48-50.
10.
Zhi-Thian W, ZhenYing W, Ya-Kian C és mtsai. (1985) Double-blind shortterm trial of furazolidone in peptic ulcer. Lancet, 1, 1048-49.
11.
Puscas I.
(1983) Treatment of gastric and duodenal ulcer with carbonic
anhydrase inhibitors. Ann NY Acad Sci, 423, 587-591. 12.
Puscas I, Buzás GyM.
(1986) Treatment of duodenal ulcers with
ethoxzolamide, an inhibitor of gastric mucosa carbonic anhydrase Int J Pharmacol Therap Toxicol, 24, 97-99. 13.
Magyar I. (1981) A fekélybetegség kezeléséről. Magyar Belorv Arch, 56, 16369.
14.
Buzás, GyM, Puşcaş IC, Puşcaş, I, Nagy O. és mtsai (1990) Infecţia cu Campylobacter pylori la bolnavii cu afecţiuni ale tractului digestiv superior şi la persoane sănătoase. Clujul Medical, 62, 117-22.
61
15.
Chirica, LC, Elleby B, Lindskog S. (2001) Cloning, expression and some properties of alfa-carbonic anhydrase from Helicobacter pylori. Biochim Biophys Acta, 1544, 55-63.
16.
Marcus, EA, Mosfegh P, Sachs G, Scott DR. (2005) The periplasmic alphacarbonic anhydrase activity of Helicobacter pylori is essential for acid acclimation J Bacteriol. 187, 729-738.
17.
Sachs G, Weeks DL, Wen Y, Marcus E és mtsai. (2005) Acid acclimation by Helicobacter pylori. Physiology (Bethesda), 20, 429-438.
18.
Shahidzadeh R, Opekun A, Shioptani A, Graham DY. (2005) Effect of the carbonic anhydrase inhibitor, acetazolamide, on Helicobacter pylori infection in vivo. Helicobacter, 10, 136-138.
19.
Buzás GyM. (2005) Carbonic anhydrase, acetazolamide and Helicobacter pylori infection. Helicobacter, 10, 444 (szerkesztőségi levél)
20.
Nishimori I, Vullo D, Minakuchi T, Morimoto K és mtsai. (2006) Carbonic anhydrase inhibitors
cloning and sulfonamide inhibition studies of
carboxyterminal truncated alpha-carbonic anhydrase from Helicobacter pylori. Bioorg Med Chem Lett, 16, 2182-2188. 21.
Marshall BJ, Goodwin CS, Warren JR és mtsai.
(1988) Prospective
randomized trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter pylori. Lancet, 1, 1437-1442. 22.
Unge P, Gad A, Gnarpe H, Olsson J.
(1989) Does omeprazole improve
antimicrobial therapy directed towards Campylobacter pylori in patients with antral gastritis? Scand J Gastroenterol, 24, S167, 49-54. 23.
Tytgat GNJ, Axon ATR, Dixon MF és mtsai. (1990) Helicobacter pylori causal agent in peptic ulcer disease. Working party reports. World Congress of Gastroenterology, Sydney, 36-45.
24.
Borody TJ, Andrews, P, Shortis, N.P. és mtsai (1994) Use of high efficacy, lower dose triple therapy to reduce side effects of eradicating Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol, 89, 33-38.
25.
Bazzoli F, Zagari R, Fossi S és mtsai. (1993) Efficacy and tolerability of shortterm, low-dose triple therapy for eradication of Helicobacter pylori. Gastroenterol, 104, A140.
62
26.
XXX
(1997) Current European concepts in the management of the
Helicobacter pylori infection. Gut, 41, 8-13. 27.
Peura DA. (1997) The Report of the Digestive Health Initiative International Conference on Helicobacter pylori. Gastroenterol, 113, Suppl. 4-8.
28.
Howden CW, Hunt RH.
(1998) Guidelines for the management of
Helicobacter pylori infection. Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol, 93, 2230-2238. 29.
Lam SK, Talley NJ.
(1998) Report of the 1997 Asia Pacific Consensus
Conference on the management of Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol, 13, 1-12. 30.
Coelho LGV, León-Barúa R, Quigley EMM.
(2000) Latin-American
consensus conference on Herlicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol, 95, 2688-2691. 31.
Peura DA. (2003) Global consensus update for managing Helicobacter pylori infection critical issues from the United States, in Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure 2002, szerk. RH. Hunt, GNJ. Tytgat, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht-Boston-London, 489.-496.
32.
Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain CO. és mtsai. (2002) Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2 consensus report. Aliment Pharmacol Ther, 16, 167-180.
33.
Malfertheiner P. Management of H. pylori infection Maastricht III 2005. VI. Gasztroenterológiai Továbbképző Konferencia, Budapest, 2006, 178-180 és Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain C. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection Business Briefing. European Gastroenteerology Review, 2005, 996-999.
34.
Rácz I, Bajtai A, Lonovics J, Simon L. (2000) A Magyar Gasztroenterológiai Társaság Helicobacter pylori Munkacsoportjának konszenzus értekezlete. MGT-Medicom, 4-95.
35.
Rácz I, Simon L, Tulassay Zs.
(2003) A Helicobacter pylori fertőzés
kezelésének időszerű kérdései. Eur J Gastroenterol Hepatol (magyar kiadás), 7, 145-155. 36.
Buzás GyM. (2002) A Helicobacter pylori fertőzés tényeken alapuló kezelése. Praxis, 11, 3-9.
63
37.
Rácz I, és a MGT Helicobacter pylori Munkacsoport. (2005) A Helicobacter pylori fertőzés kezelésének időszerű kérdései. Gasztroenterológiai útmutató. Klinikai Irányelvek Kézikönyve, szerk. Tulassay Zs, Budapest, 47-51.
38.
Buzás GyM, Székely E. (1999) A Helicobacter pylori eradikációja peptikus fekélybetegekben. Orv Hetil, 140, 121-125,
39.
Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy. (2000) Lansoprazol vagy ranitidin bizmut citrát tartalmú hármas kezelés a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjában nyombélfekélyes betegekben. Orv Hetil, 141, 1711-1715.
40.
Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the eradication of Helicobacter pylori (Hp) in duodenal ulcer patients
three
consecutive trials (1995-1999) J Physiol, (Paris), 95, 437-441. 41.
Juhász M, Prónai L, Zágoni T, Németh A, Herszényi L, Schand É, Tulassay Zs. (2000) A Helicobacter pylori kimutatására szolgáló módszerek összehasonlító vizsgálata. Orv Hetil 141:911-914.
42.
Cutler A, Havstad S, Ma CK. és mtsai. (1995) Accuracy of invasive and noninvasive test to diagnose Helicobacter pylori infection. Gastroenterol, 109, 136-141.
43.
Graham DY, Qureshi WA. (2001) Markers of infection, in Helicobacter pylori. Physiology and Genetics, szerk. HLT. Mobley, GL. Mendz, SL. Hazell, ASM Press, Washington, 499-512.
44.
Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Jeney Cs, Hernold L, Tóth B. (2000) A Controloc gyorsteszt és a polimeráz láncreakció értékelése a Helicobacter pylori fertőzés eradikáció előtti diagnózisában. Magyar Belorv Arch, 53, 156160.
45.
Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers
a
prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res, 65, 13-26. 46.
Laheij RJF, Van Rossum LGM, Jansen JBM, Straatman H, Verbeek ALM. (1999) Evaluation of treatment regimens to cure Helicobacter pylori infection a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 13, 857-864.
64
47.
Janssen MJR, Van Ojien AHAM, Verbeek ALM, Jansen JBM J. (2001) A systematic comparison of triple therapies for treatment of Helicobacter pylori infection
with
proton
pump
inhibitor/ranitidin
bismuth
citrate
plus
clarithromycin and either amoxicillin or a nitroimidazole. Aliment Pharmacol Ther, 15, 613-624. 48.
Gisbert JP, González L, Calvet X, Roqué M, Gabriel R, Pajares JM. (2000) Helicobacter pylori eradication proton pump inhibitor vs ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics for 1 week - a meta-analysis of efficacy. Aliment Pharmacol Ther, 14, 1141-1150.
49.
Gisbert J, González L, Calvet X, García N, López T, Roqué M, Gabriel R, Pajares RM.
(2000) Proton pump inhibitor, clarithromycin and either
amoxycillin or nitroimidazole a meta-analysis of eradication of Helicobacter pylori. Aliment. Pharmacol Ther, 14, 1319-1328. 50.
Vergara M, Vallve M, Gisbert JP, Calvet X. (2003) Meta-analysis comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther, 15, 647-654.
51.
Leodolter A, Kulig M, Brasch H, Meyer-Sabellek W, Willich SDN, Malfertheiner P. (2001) A meta-analysis comparing eradication, healing and relapse rates in patients with Helicobacter pylori-associated gastric and duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther, 15, 1949-1958.
52.
Gené E, Calvet X, Azagra R, Gisbert JP. (2003) Triple vs quadruple therapy for treating Helicobacter pylori infection a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 17, 1137-1143.
53.
Hojo M, Miwa H, Nagahara A, Sato N. (2001) Pooled analysis on the efficacy of the second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol, 36, 690-700.
54.
Mégraud F, Roberts P, Williamson R. (2005) Ranitidine bismuth citrate can help to overcome Helicobacter pylori resistance to clarithromycin in vivo. Helicobacter, 5, 222-2267.
55.
Gisbert J, Pajares R.M. (2005) Review Helicobacter pylori “rescue” therapy after failure of two eradication regimens. Helicobacter, 10, 363-375.
65
56.
Graham DY, Seed MA, Hoffman J. és mtisai. (2001) Nitrofurantoin quadruple therapy for Helicobacter pylori infection. Effect of metronidazole resistance. Aliment Pharmacol Ther, 15, 513-518.
57.
Coudron PE, Stratton CW. (1988) In vitro evaluation of nitrofurantoin as an alternative agent of metronidazole in combination antimicrobial therapy against Helicobacter pylori. J Antimicrob Chemother, 42, 657-660.
58.
Sisson G, Goodwin A, Raudonikiene A. és mtsai. (2002) Enzymes associated with reductive activation and action of nitrozanide, nitrofurans and metronidazole in Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother, 6, 21162123.
59.
Kwon DH, Lee M, Kim JJ. és mtsai. (2001) Furazolidone and nitrofurantoinresistant Helicobacter pylori
Prevalence and role of genes involved in
metronidazole resistance. Antimicrob Agents Chemother, 45, 306-308. 60.
Buzás GyM, Józan J. Nitrofurans for the eradication of Helicobacter pylori systematic review and meta- analysis. J Gastroenterol Hepatol (közlésre beküldve)
61.
Cianci R, Montalto M, Pandolfi F és mtsai. (2006) Third-line rescue therapy for Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol, 21, 2313-2319.
62.
Gisbert JP, Pajares M.
(2004) C-urea breath test in the diagnosis of
Helicobacter pylori infection - a critical review. Aliment Pharmacol Ther, 15, 1001-1017. 63.
Buzás GyM. (2005) Predictive value of the 13-C- urea breath test in the choice of second-line and third line eradication of Helicobacter pylori infection. World Congress of Gastroenterology, Montreal, Canad J Gastroenterol, 19, Suppl B, 48/PP5
64.
Perri F, Clemente R, Pastore M és mtsai. (1999) The 13C-urea breath test as a predictor of intragastric bacterial load and severity of Helicobacter pylori gastritis. Scand J Clin Lab Invest, 58, 19-27.
65.
Chang MC, Chang YT, Sun CT és mtsai. (2002) Quantitative correlation of Helicobacter Pylori stool antigen (HpSA) test with 13C urea breath test (13CUBT)
by
the
updated
Sydney
Hepatogastroenterology, 49, 576-579.
66
grading
system
of
gastritis.
66.
Cremonini F, Zocco MA, Armuzzi A, Colosanti E. és mtsai. (2000) 13C-urea breath test and resistance to therapy in Helicobacter pylori infection. GUT, 47, Suppl III, A120.
67.
Kao AW, Cheng HC, Sheu BS, Lin CY. és mtsai. (2005) Posttreatment 13Curea breath test is predictive of antimicrobial resistance to H. pylori after failed therapy. J Gen Int Med, 20, 139-142.
68.
Gisbert JP, Olivares D, Jimenez I, Pajares JM. (2006) Is there any correlation between
13
C-urea breath test values and response to first-line and rescue
Helicobacter pylori eradication therapies? Dig Liver Dis, 38, 254-259. 69.
Stingl K, De Reuse H.
(2005) Staying alive overdosed
How does
Helicobacter pylori control urease activity. Int J Med Microbiol, 295, 307-315. 70.
Smith ML, Glass GV. (1977) Meta-analysis of psychotherapy outcome studies. Am Psychol, 32, 752-760.
71.
Slavin RE. (1995) Best evidence synthesis an intelligent alternative of metaanalysis. J Clin Epidemiol, 48, 9-18.
72.
Baillar III JC. (1995) The practice of meta-analysis. J Clin Epidemiol, 48, 149157.
73.
Dinya E. (2000) Biometria az orvosi gyakorlatban. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest, 421-427.
74.
Rosner B. (2001) Fundamentals of Biostatistics. Duxbury, Pacific Grove.
75.
Borenstein, M. Statistic courses Meta-analysis. www.statistics.com/content/courses/meta/index.html.
76.
Leandro G.
(2005) Meta-analysis in Medical Research. Blackwell Publ,
Oxford. 77.
Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I. és mtsai (2000) Improving the quality of reports of meta-.analysis of randomised controlled trials
the
QUORUM statement. Brit J Surg, 87, 2558-2564. 78.
Timmer A, Sutherland LR, Hildsen RJ. (2003) Development and evaluation of a quality score for abstracts. BMC Med Res Methodol, 2, 2-13.
79.
Buzás
GyM.
(2003) A
Helicobacter
pylori
fertőzés
eradikációja
Magyarországon (1993-2002) metaanalízis. Orv Hetil, 144, 1077-1083. 80.
Buzás GyM, Józan J.
(2004) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációja
Európában metaanalízis 1997-2002. Orv. Hetil, 145, 2035-2043.
67
81.
Buzás GyM, Józan J.
(2006) First-line eradication of Helicobacter pylori
infection in Europe a meta-analysis based on congress abstracts 1997-2004. World J Gastroenterol, 12, 5311-5319. 82.
Chiba N, Rao, BV, Rademaker JW. és mtsai. (1992) Meta-analysis of the efficacy of antibiotic therapy in eradicating Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol, 87, 1716-1727.
83.
Unge, P. (1998) Antimicrobial treatment of H. pylori infection a pooled efficacy analysis of eradication therapies. Eur J Surg, Suppl 582, 16-26.
84.
Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Pajares JM. (2004) Pantoprazole based therapies in Helicobacter pylori eradication a systematic review and metaanalysis. Eur J Gastroent Hepatol, 16, 89-99.
85.
Gisbert JP, Khoerrami S, Calvet X, Pajares JM. (2003) Systematic review rabeprazole-based therapies in Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther, 17, 751-764.
86.
Gisbert JP, Pajares JM. (2004) Esomeprazole-based therapy in Helicobacter pylori eradication a meta- analysis Dig Liver Dis, 36, 253-9.
87.
Vallve M, Vergara M, Gisbert JP. és mtsai. (2002) Single vs double dose of a proton pump inhibitor triple therapy for Helicobacter pylori eradication a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 16, 1149-1456.
88.
Calvet X, Garcia N, López T, Gisbert JP. és mtsai. (2000) A meta-analysis of short versus long therapy with proton pump inhibitors, clarithromycin and either metronidazole or amoxicillin for treatment of Helicobacter pylori infection. 14, 603-609.
89.
Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X. (2005) Systematic review and meta-analysis proton pump inhibitor vs ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in Helicobacter pylori eradication. Helicobacter, 10, 157-71.
90.
Broutet N, Tschamgoué S, Pereira E. és mtsai. (2003) Risk factors for failure of Helicobacter pylori therapy - results of an individual data analysis of 2751 patients. Aliment Pharmacol Ther, 17, 99-109.
91.
Holtman G, Layer P, Goebell H. (1996) Sind Protonpumpeninhibitoren den H2-Rezeptorantagonisdten im Rahmen der H. pylori-Eradikationstherapie überlegen?
Metaanalyse
vorliegender
Gastroenterol 34, 262-267.
68
Parallelgruppenvergleiche.
Z
92.
Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X. és mtsai. (2002) Proton pump inhibitors versus H2 antagonists. Meta-analysis of its efficacy with antibiotics on Helicobacter pylori eradication. Gut, 51, Suppl 2, A15.11.
93.
Graham DY, Hammoud F, ElZimaity HMT. (2003) Meta-analysis of proton pump inhibitor or H2 receptor antagonist for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther, 17, 1229-36.
94.
Pellegrini M, Urso R, Giorgi G, Bayeli PF, és mtsai. (2004) Is long-term ranitidine-based triple therapy against Helicobacter pylori only a heritage of the past? A prospective, randomized clinocopharmacological study. Aliment Pharmacol Ther, 22, 343-8.
95.
Kovács I, Tiszai A, Kiss Z, Sükösd F. és mtsai.
(2004) Genotypic
clarithromycin resistance of Helicobacter pylori in relation to eradication therapy. 36. MGT Nagygyűlés, Balatonaliga, A107/110. 96.
Buzás Gy, Lotz A, Kiss G. A clarithromycin rezisztencia magyarországi demográfiája. Orv Hetil (közlésre elküldve).
97.
Houben MHM, Van de Boek D, Hensen EF és mtsai. (1990) A systematic review of Helicobacter pylori therapy the impact of antimicrobial resistance on eradication rates. Alimernt Pharmacol Ther, 13, 1455-59.
98.
Hung J, Hunt RH. (1999) The importance of chlarithromycin dose in the management of Helicobacter pylori infection
a meta-analysis of triple
therapies with a proton pump inhibitor, chlarithromycin and amoxicillin or metronidazole. Aliment Pharmacol Ther, 13, 719-29. 99.
Van der Wouden EJ, Thijs JC, Zweet AA, Kooy A, Kleibeuker JH. (1999) The influence of metronidazole resistance on the efficacy of ranitidine bismuth citrate triple therapy regimens for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther, 13, 297-302.
100.
Graham, DY, Osato MS, Hoffman J. és mtsai. (2000) Furazolidon combination therapies for Helicobacter pylori infection in the United States. Aliment Pharmacol Ther. 14, 211-15.
101.
Gisbert JP, De la Morena K. (2006) Systematic review and meta-analysis levofloxacin- based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther, 23, 35-44.
69
102.
Nash C, Fischbach L, Veldhuyzen van Zanten S. (2003) What are the global response rates to Helicobacter pylori eradication therapy? Canad J Gastroenterol, 17, Suppl B, 25B-29B.
103.
Vakil N.
(2003) Are there geographical and regional differences in
Helicobacter pylori eradication? Canad J Gastroenterol, 17, Suppl B, 30B-32. 104.
Buzás Gy.
(2001) Az életminőség kutatásának lehetőségei funkcionális
diszpepsziában, in: Életminőség és vizsgálata a gasztroenterológiában, szerk. Újszászy L, Udvardy M, Kupcsulik P, MGT-MTA Miskolci Akadémia Bizottsága-Mediszter, Budapest, 177-189. 105.
Brown I, Brown RI. (2003) Quality of Life and Disability. Jessica Kingsley Publishers, London-New York.
106.
Arisztotelész. (2000) Nikhomakhoszi Etika. Kossuth Könyvkiadó.
107.
XXX (1996) L’Enciclopedia della Filosofia e delle Scienze Umane. Istituto Geografico de Agostini SpA, Novara.
108.
Nyíri T. A filozófiai gondolkodás fejlődése. Szent István Társulat, Budapest, 4. Kiadás, év nélkül.
109.
Kristó Nagy J. (szerk.) (1986) Bölcsesség könyve. Aformizmagyűjtemény. Gondolat, I-II. kötet.
110.
A Concise Dictionary of Quotations. (1993) Tiger Book International Sydney.
111.
Besznyák I. (2005) Idézetek, gondolatok az orvostudományról. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest.
112.
Kaló Z. (1999) Az életminőség mérésétől a költség-hasznosság elemzéséig, in: Klinikai kiválóság, szerk. Gulácsi L, Springer Orvosi Kft, Budapest, 220241.
113.
Organisation Mondiale de la Santé Constitution Chronique de l’OMS, 1, 30, 1947.
114.
Kanofsky D, Burchenal J. (1949) The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer, in
Evaluation of Chemotherapeutic Agents, szerk.
C.MacLeod, Columbia University Press, New York, 191-205. 115.
Eisen GM, Locke III, Provenzale D. (1999) Health-related quality of life a primer for gastroenterologists. Am J Gastroenterol, 94, 2017-2021.
116.
Fayers PM, Machin D.
(2000) Quality of life. Assessment, analysis and
interpretation. John Wiley and Sons Ltd, Chichester-New York.
70
117.
Fox W. (1867) The Diagnosis and Treatment of the Varieties of Dyspepsia. Macmillan and Co, London.
118.
Talley NJ.
(1986) Dyspepsia and non-ulcer dyspepsia:
An historical
perspective. Med J Austr, 145, 614-618. 119.
Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC. és mtsai.
(1999) Functional
gastroduodenal disorders. Gut 45, SII, 37-42. 120.
Simon L. (2003) A felső emésztőszervi traktus funkcionális betegségei, in: Klinikai gasztroenterológia, szerk. Lonovics J, Tulassay Zs, Varró V. Medicina Könyvkiadó RT, Budapest, 173-182.
121.
Herszényi, Juhász M. Tulassay Zs. (2004) A funkcionális dyspepsia kezelésének újabb szempontjai. Orv Hetil, 145, 747-54.
122.
Tack J, Talley NJ, Camilleri M, Holtmann G. és mtsai. (2006) Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterol 130, 1466-1479.
123.
Suzuki H, Nishizawa T, Hibi T. (2006) Therapeutic strategies for functional dyspepsia and the introduction of the Rome III classification. J Gastroenterol, 41, 513-523.
124.
Stanghellini V, Tosetti C, Paternico A, De Giorgio R. és mtsai.
(1999)
Predominant symptoms identify different subgroups in functional dyspepsia. Am J Gastroenterol, 94, 2080-2085. 125.
Vakil N, Moayyedi P, Fennerty MB, Talley NJ. (2006) Limited value of alarm features in the diagnosis of upper gastrointestinal malignancy systematic review and meta-analysis. Gastroenterol, 130, 390-401.
126.
Ádám Gy.
(1998) Visceral Perception Understanding Internal Cognition.
Plenum Press, New York. 127.
Bárdos G, Gyetvai B, Móricz K, Haraszti H. (2002) Discomfort not brainburn still unpleasant feeling from the gut. Acta Biol Hung, 53, 423-433.
128.
Talley NJ. (2004) Dyspepsia. Gastroenterol, 125, 1219-1226.
129.
Gschossmann JM, Haag S, Holtmann G. (2001) Epidemilogical trends of functional gastrointestinal disorders. Dig Dis 19, 189-194.
130.
Knill-Jopnes RP.
(1991) Geographical differences in the prevalence of
dyspepsia. Scand J Gastroenterol, 52, Suppl 182, 17-24. 131.
Penston JG, Pounder RE. (1996) A survey of dyspepsia in Great Britain, Aliment Pharmacol Ther, 10, 83-89.
71
132.
Joós Á, Németh A, Zsolnay G. és mtsai. (1995) Helicobacter pylori előfordulása benignus gastro-duodenalis betegségekben. Orv Hetil, 136, 70971.
133.
Mahadeva S, Goh KL. (2006) Epidemiology of functional dyspepsia a global perspective. World J Gastroenterol, 12, 2661-2667.
134.
Talley NJ, Quan C.
(2002) Helicobacter pylori and non-ulcer dyspepsia.
Aliment Pharmacol Ther, 16, 58-65. 135.
Novák M, Stauder A, Mucsi L.
(2003) Az életminőség vizsgálatának
jelentősége és gyakorlati szempontjai. Orv Hetil, 144, 1031-1038. 136.
Vincze G, Raskatti KL, Vincze Z.
(2001) Egészséggel kapcsolatos
életminőség-vizsgálatok, in: Bevezetés a farmakoökonomiába, szerk. Vincze Z, Kaló Z, Bodrogi J. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest, 187-210. 137.
Czimbalmos A, Nagyí Zs, Varga Zs, és mtsai. (1999) Páciens megelégedettségi vizsgálat az SF-36 kérdőívvel, a magyarországi normálértékek meghatározása. Népegészségügy, 1, 4-19.
138.
Kulich, RK, Újszászy L, Tóth TG. és mtsai. (2004) A gastrointestinal tünetek értékelése (gastrointestinal symptom rating scale – GSRS), valamint a refluxos és dyspepsiás betegek életminőségének vizsgálatára (quality of life in reflux and dyspepsia, QOLRAD) készített kérdőívek magyar nyelvű változatának pszihometriai hitelesítése. Orv Hetil, 145, Suppl. 2, 723-731.
139.
Rentz AM, Battista C, Trudeau E. és mtsai. (2001) Symptom- and health related quality-of-life measures for use in selected gastrointestinal disease studies. A review and synthesis of the literature. Pharmacoeconomics, 19, 349363.
140.
Yavacone RF, Locke GRIII, Provenzale DT, Eisen GM. (2001) Quality of life measurement in gastroenterology what is available? Am J Gastroenterol, 96, 285-297.
141.
Chassany O, Marquis P, Scherer B. és mtsai. (1999) Validation of a specific quality of life questionnaire for functional digestive disorders. Gut, 44, 517523.
142.
Buzás GyM. (2004) Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiásban. Egy kérdőív validálása és gyakorlati alkalmazása. Orv. Hetil, 145, 687-93.
72
143.
Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori eradikáció és a prokinetikus kezelés hatása az életminőségre funkcionális dyspepsiában. Orv Hetil, 145, 2341-45.
144.
Buzás GyM. Helicobacter
(2006) Quality of life in functional dyspepsia effect of pylori
eradication
with
pantoprazole,
amoxillin
and
clarithromycin or cisapride. A prospective, controlled study. Curr Ther Res, 67, 305-317. 145.
Bruley de Varannes, S, Fléjou JF, Colin R. és mtsai. (2001) There are some benefits for eradicating Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 15, 1177-85.
146.
Dimenas E, Glise H, Hallerbeck B. és mtsai. (1995) Well-being and gastrointestinal symptoms among patients referred to endoscopy owing to suspected duodenal ulcer. Scand J Gastroenterol, 30, 1046-52.
147.
Monés J, Adan A, Segú JL. és mtsai. (2002) Quality of life in functional dyspepsia. Dig Dis Sci, 47, 20-26.
148.
Wiklund I, Junghard O, Grace E. és mtsai. (1998) Quality of life in reflux and dyspepsia.
Psychometric
documentation
of
a
new
disease-specific
questionnaire. Eur J Surg, 164, Suppl 583, 41-49. 149.
Talley NJ, Haque M, Wyeth JW. és mtsai. (1998) Development of a new dyspepsia impact scale. The Nepean Dyspepsia Index (NDI). Aliment PharmacolTher, 12, 1067-1078.
150.
Koloski, NA, Talley NJ, Boyce PM.
(2000) The impact of functional
gastrointestinal disorders on quality of life. Am J Gastroenterol, 95, 65-71. 151.
Leidy NK, Farup C, Rentz AM. és mtsai. (2000) Patient-based assessment in dyspepsia. Development and validation of Dyspepsia Symptoms Severity Index (DSSI). Dig Dis Sci, 45, 1172-79.
152.
El Omar EM, Banerjee S, Wirz A, McColl KE.
(1996) The Glasgow
Dyspepsia Severity Score? A tool for the global measurement of dyspepsia. Eur J Gastroenterol Hepatol, 8, 967-971. 153.
Sander GGB, Mazzoleni LE, Francesconi CF és mtsai. (2004) Development and validation of a cross-culcutral questionnaire to evaluate nonulcer dyspepsia rhwe Porto Alegre Dyspeptic Symptom Questionnaire (PADYQ). Dig Dis Sci 49, 1822-1829.
73
154.
Lee EH, Hamh KB, Lee JH, Park JJ és mtsai.
(2006) Development and
validation of a functional dyspepsia-related quality of life (FD-QoL) scale in South Korea. J Gastroenterol Hepatol 21, 168-274. 155.
Cziboly Á, Balázs Gy. (2003) A placebo fogalma, története, alkalmazása, valamint számos magyarázó elméletének áttekintése. Magyar Pszihológiai Szemle, 58, 381-416.
156.
Enck P, Klosterholfen S. (2006) Die Plazeboantwort bei funktionellen MagenDarm Störungen Zschr Gastroenterol, 44, 257-266.
157.
Laheij RJF, Janssen JBMJ, Vansdelisdonk EH, Verbeek ALM.
(1996)
Symptom improvement through eradication of H. pylori in patients with nonulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 10, 843-50. 158.
Jakkimainen RL, Boyle E, Tzudiver F.
(1999) Is Helicobacter pylori
associated with non-ulcer dyspepsia and will eradication improve symtoms? A meta-analysis. BMJ, 319, 10-404. 159.
Laine L, Schoenfield P, Fennerty B. (2001) Therapy of Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia a meta-analysis of randomized, controlled clinical trials. Ann Int Med, 134, 361-69.
160.
Gisbert JP, Calvet X, Gabriel R, Pajares JM.
(2002) Helicobacter pylori
infection and functional dyspepsia. Meta-analysis of efficacy of eradication therapy. Med Clin Barcelona, 118, 405-409. 161.
Moayyedi P, Feltboew RF, Brown J. és mtsai. (2000) Effect of population screening and treatment for Helicobacter pylori on dyspepsia és quality of life in the community a randomized controlled trial. The LEEDS HELP study. Lancet, 335, 1665-69.
162.
Moayyedi P, Solo S, Deeks J. és mtsai. (2004) Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Review. www.chochrane.org, 3, 26.
163.
Kamada T, Haruma K, Hata J. és mtsai. (2003) The long-term effect of Helicobacter pylori eradication therapy on symptoms on dyspeptic patients with fundic atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther, 18, 245-52.
164.
Fujiwara Y, Higuchi K, Aaraf AU. és mtsai. (2002) Long term effect of Helicobacter pylori on quality of life, body mass index and newly developed diseases in Japanese patients with peptic ulcer disease. Hepatogastroenterol, 47, 1298-1302.
74
165.
Suzuki H, Masaoka T, Sakai G. és mtsai. (2005) Improvement of gastrointestinal quality of life scores in cases of Helicobacter pylori-positive functional dyspepsia after succesful eradication therapy. J Gastroenterol Hepatol, 11, 1652-60.
166.
McNamara D, Buckley M, Gilvarry J, és mtsai. (2002) Does Helicobacter pylori eradication affect symptoms in nonulcer dyspepsia a 5-year follow-up study. Helicobacter, 7, 317-21.
167.
Ang TL, Fock KM, Teo EK, Chan YH. és mtsai. (2006) Helicobacter pylori eradication versus prokinetics in the treatment of functional dyspepsia a randomized, double-blind therapy. J Gastroenterol, 41, 647-653.
168.
Veldhuyzen-van Zanten SJO, Malatjalian. (1995) The effect of eradication of Helicobacter pylori on symptoms of non-ulcer dyspepsia (NUD)
A
randomized, double-blind placebo controlled trial. Gastroenterol, 108, A250. 169.
Blum AL, Talley NJ, O’Morain C. és mtsai. (1998) Lack of effect of treating H. pylori infection in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J. Med, 339, 1875-81.
170.
McColl KEL, Murray L, El-Omar E. és mtsai. (1998) Symptomatic benefit from eradicating H. pylori infection in patients with non-ulcer dyspepsia. N Engl J Med, 339, 1869-74.
171.
Talley NJ, Vakil N, Ballard B, Fennerty MB. (1999) Absence of benefit of eradicating H. pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. N Engl J Med, 341, 1106-11.
172.
Talley NJ, Janssens J, Lauritsen K, Rácz I, és mtsai. (1999) Eradication of H. pylori in functional dyspepsia a randomised double-blind placebo controlled trial with 12 months’ follow up. The Optimal Regimen Cures Helicobacter Induced Dyspepsia (ORCHID) Study Group, BMJ, 318, 833-7.
173.
Malfertheiner P, Mössner J, Fischbach W. és mtsai. (2003) Helicobacter pylori eradication is beneficial in the treatment of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 18, 615-625.
174.
Gisbert JP, Cruzado A, Garcia-Gravalos R. és mtsai. (2004) Lack of benefit of treating Helicobacter pylori infection in patients with functional dyspepsia. Randomized one-year follow-up study. Hepatogastroenterology, 51, 3003-08.
75
175.
Guevara L, Pena-Algaro NG, Padilla L, és mtsai.
(2004) Evaluation of
symptomatology and quality of life in functional dyspepsia before and after Helicobacter pylori eradication treatment. Rev Gastroenterol Mex, 69, 203208. 176.
Moayyedi P, Deeks J, Talley NJ, Delaney B, Forman D. (2003) An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer dyspepsia resolving the discrepancy between systematic reviews. Am J Gastroenterol, 98, 2621-2626.
177.
Laheij RJ, Van Rossum LG, Veerbeck AL. és mtsai. (2003) Helicobacter pylori infection treatment of nonulcer dyspepsia an analysis of meta-analyses. J Clin Gastroenterol, 36, 315-320.
178.
Chiba N, Veldhuyzen van Zanten SJO, Escobedos S. és mtsai.
(2004)
Economic evaluation of Helicobacter pylori eradication in the CADET-Hp randomized controlled trial of H. pylori positive primary care patients with uninvestigated dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 19, 349-358. 179.
Lane JA, Murray LJ, Noble S.
(2006) Impact of Helicobacter pylori
eradication on dyspepsia, health resource use, and quality of life in the Bristol Helicobacter project randomised controlled trial. BMJ 338, 186-190. 180.
Heikenen, M, Farkilla, M. (2002) Long-term outcome of functional dyspepsia effect of Helicobacter pylori infection. A 7 year follow-up study. Sand J Gastroenterol, 37, 905-10.
181.
Wildner-Christensen M, Moller Hansen M, Schafflitzky de Muckadell OB. (2003) Rates of dyspepsia one year after Helicobacter pylori screening and eradication in a Danish population. Gastroenterol, 125, 372-79.
182.
DiMario F, Stefani N, Bo NO. és mtsai. (2005) Natural course of functional dyspepsia after Helicobacter pylori eradication a seven-year survey. Dig Dis Sci, 50, 2286-95.
183.
Huang JQ, Zheng GF, Hunt RH, és mtsai. (2005) Do patients with non-ulcer dyspepsia respond differently to Helicobacter pylori eradication treatments from those with peptic ulcer disease? A systematic review. World J Gastroenterol, 14, 2726-32.
76
184.
Veldhuyzen van Zanten SJO, Jones O, Verlinmden M. és mtsai.
(2001)
Efficacy of cisapride and domperidone in nonulcer (functional) dyspepsia a meta-analysis. Am J. Gastroenterol, 96, 689-696. 185.
Bazzoli F, DeLuca L, Pozzato P. (2002) Helicobacter pylori and functional dyspepsia a review and commentary on new data. Gut, 50, Suppl 4, 33-35.
186.
Dobrilla G, Camberlato M, Steele A. és mtsai. (1989) Drug treatment of functional dyspepsia. A meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Gastroenterol, 91, 159-166.
187.
Simon L, Lonovics J. és a MGT Dyspepsia Munkacsoportjának tagjai. (1998) A funkcionális dyspepsia Magyarországon egy hosszútávú tanulmány első eredményei. Háziorvosi Továbbképző Szemle, 3, 394-402.
188.
Simon L, Lonovics J. és a MGT Dyspepsia Munkacsoportjának tagjai. (1999) A funkcionális dyspepsia cisparid (Coordinax®R)kezelése tapasztalatok a hosszútávú követés során. Háziorvosi Továbbképző Szemle, 4, 55-59.
189.
Saad RJ, Chey WD. (2006) Review article current and emerging therapies for functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther, 24, 475-492.
190.
Cutts TF, Abell TL, Karas JG. és mtsai. (1997) Symptom improvement from prokinetic therapy corresponds to improved life quality in patients with severe dyspepsia. Dig Dis Sci, 41, 1369-1378.
191.
Veldhuyzen van Zanten SJO, Chiba N, Armstrong D. és mtsai. (2005) A randomized trials comparing omeprazole, ranitidine, cisapride, or placebo is Helicobacter pylori-negatíve, primary care patients with dyspepsia
the
CADET-HN Study. Am J Gastroenterol, 100, 1477-1488. 192.
Loffeld RJLF, Werdmuller BFM, Kusters JG, Kuipers EJ. (2001) Functional dyspepsia is associated with cagA-positive Helicobacter pylori strains. Scand J Gastroenterol, 36, 351-355.
193.
Talley NJ, Locke III, Lahr B. és mtsai. (2005) Functional dyspepsia, delayed gastric emptying and impaired quality of life. Gut, 55.
194.
Karamaolis G, Caenepeel P, Arts H, Tack J.
(2006) Association of the
predominant symptom with clinical characteristics and pathophysiological mechanisms in functional dyspepsia. Gastroenterol, 130, 296-303.
77
195.
Fodor Gy, Schwab R, Gyökeres T, Pap Á. (2005) A prokinetikus kezelés és a kognitív
terápia
hatásosságának
monitorozása
elektrogasztrográfiával
funkcionális dyspepsiában. Orv Hetil, 146, 1393-97. 196.
Holtmann G, Talley NJ, Liebgrets T. és mtsai. (2006) A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med, 354, 832-840.
197.
O'Mahony S, Dinan TG, Keeling PW, Chua ASB.
(2006) Central
serotoninergic and noradrenergic receptors in functional dyspepsia. World J Gastroenterol, 12, 2681-1688. 198.
Chuang ASB, Keeling PWN. (2006) Cholecystokinin hyperresponsiveness in functional dyspepsia. World J Gastroenterol, 12, 2688-94.
199.
Holtmann G, Talley NJ. (2006) Hypothesis driven research and molecular mechanisms in functional dyspepsia the beginning of a beautiful friendship in research and practice? Am J Gastroenterol, 101, 581-592.
200.
Soo S, Forman D, Delaney B, Moayyedi P. (2004) A systematic review of psychological therapies for nonulcer dyspepsia. Amer J Gastroenterol, 99, 1817-1822.
201.
Holtmann G, Adam B, Haag S. és mtsai. (2003) Efficacy of artichoke leaf extract in the treatment of patients with functional dyspepsia a six-week placebo-controlled, double-blind multicenter trial. Aliment Pharmacol Ther, 18, 1099-1105.
202.
Madisch A, Miehlke S, Labenz J. (2005) Management of functional dyspepsia unsolved problems and new perspectives. World J Gastroenterol, 22, 151-157.
78
7. Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke 7.1. Könyvek, könyvfejezetek 1.
Buzás GyM. (1998) Helicobacter pylori. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest.
2.
Buzás GyM. (2007) A gastroenterológia története. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest, (szerkesztés alatt)
3.
Buzás GyM. (2001)Az életminőség kutatása funkcionális diszpepsziában, in: Életminőség a gasztroenterológiában, szerk. Újszászy L, Udvardy M, Kupcsulik P. MGT-Medicom, Budapest, 177-289.
7.2. Teljes közlemények 1. Buzás GyM, Puşcaş IC, Nagy O, Puşcaş I. (1990) Infecţia cu Campylobacter pylori la bolnavii cu afecţiuni ale tractului digestiv superior şi la persoane sănătoase, Clujul Medical 62: 17-22. 2. Buzás GyM. (1995) Helicobacter pylori: tudnivalók, tennivalók. Praxis 4: 48-57. 3. Buzás GyM. (1995) A protonpumpa gátló kezelés. Orvosképzés 6: 338-349. 4. Buzás GyM. (1997) Újabb irányzatok a Helicobacter pylori fertőzés kezelésében. Praxis 6: 43-47. 5. Buzás GyM. (1997) A felső gastrointestinum károsodása és a Helicobacter pylori fertőzés krónikus alkoholistáknál. Orv Hetil 138: 2877-2882. 6. Buzás GyM, Székely E. (1999) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációja peptikus fekélybetegekben. Orv Hetil 140: 121-125. 7. Buzás GyM. (1999) A Helicobacter pylori fertőzés és az ischémiás szívbetegség. Cardiologia Hungarica 22: 32-35. 8. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy, Széles E. (2000) Lansoprazol vagy ranitidin bizmut
citrát
tartalmú
hármas
kezelés
a
Helicobacter
pylori
fertőzés
eradikációjában nyombélfekélyes betegekben. Orv Hetil 141: 1711-1715. 9. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Jeney Cs, Hernold L, Tóth B. (2000) A Controloc gyorsteszt és a polimeráz láncreakció értékelése a Helicobacter pylori fertőzés eradikáció előtti diagnózisában. Magyar Belorv Arch 53: 156-60. 10. Buzás GyM. (2001) A kilégzési tesztek és a Helicobacter pylori fertőzés. Praxis 10:19-36. 11. Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the eradication
79
of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers patients. J Physiol (Paris) 95: 437-441. IF: 0.862 12. Buzás GyM, Győrffy H, Csörget T. (2000) Barrett nyelőcső és a colon adenoma kapcsolata. Orv Hetil 143: 1423-1426. 13. Buzás GyM, Székely E. (2002) A diabetes mellitus, Helicobacter pylori és a peptikus fekély kapcsolata. Diabetologia Hungarica 12: 12-17. 14. Buzás GyM. (2002) A Helicobacter pylori fertőzés tényeken alapuló kezelése. Praxis 11: 77-85. 15. Buzás GyM. (2003) Életminőség funkcionális diszpepsziában. Mentálhygiene és Pszichoszomatika 13: 155-167. 16. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése Magyarországon. 1993-2002: metaanalízis. Orv Hetil 144: 1235-1243. 17. Buzás GyM, Józan J. (2004) A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése Európában. Orv Hetil 145: 2035-2043. 18. Buzás GyM. (2004) Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiában. Egy kérdőív validálása és gyakorlati alkalmazása. Orv Hetil 145: 335-347. 19. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori eradikáció és a prokinetikus kezelés hatása az életminőségre funkcionális dyspepsiában. Orv Hetil, 145: 2141-2147. 20. Buzás GyM, Győrffy J, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover,. controlled study. Curr Ther Res 65: 13-26, IF: 0.38. 21. Buzás GyM. (2004) A Helicobacter pylori felfedezésének története. Orvostörténeti Közlemények, 55: 45-56. 22. Buzás GyM. (2005) Carbonic anhydrase, acetazolamide, and Helicobacter pylori. (Letter to the Editor). Helicobacter, 10: 444. 23. Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-.analysis based on congress abstracts, 1997-2005. World J Gastroenterol, 12: 5311-19. IF: 0,99 24. Buzás GyM. (2006) Quality of life in patients with functional dyspepsia: effect a Helicobacter pylori eradication with pantoprazole, amoxicillin and clarithromycin or cisapride. A prospective, parallel group, controlled study. Curr Ther Res, 67: 305-307. IF: 0,34.
80
25. Buzás GyM, Józan J. Systematic review and meta-analysis: Nitrofurans for the eradication of Helicobacter pylori. J.Gastroenterol. Hepatol. (közlésre beküldve) 26. Buzás GyM, Lotz G, Kiss G. A clarithromycin rezisztencia epidemiológiája Magyarországon. Orv Hetil (közlésre beküldve) 7.3. Idézhető absztraktok 1. Buzás GyM, Konyár É, Napholz J, Weisinger A. (1995) A Helicobacter pylori (Hp) status in a suburban population: endoscopic and bacteriologic correlations. MGT 37. Nagygyűlése, Balatonaliga, Abstract No. 88/34. 2. Buzás GyM, Konyár É, Hídvégi J. (1997) Helicobacter pylori infection and blood groups. MGT. 39. Nagygyűlése, Balatonaliga, Abstract No. 96/25. 3. Buzás GyM, Illyés Gy, Józan J, Hamar J. (1997) Gastric mucosal apoptosis in Helicobacter pylori infection. Gut 41: Suppl.1, A18. 4. Buzás GyM, Székely E (1998). Helicobacter pylori infection in patients with previous myocardial infarction. 2ND International Symposium on Extraintestinal Manifestations of Helicobacter pylori Infection, Roma, Gastroenterol Int 11: 113114. 5. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy, Széles E. (1999) One week triple regimens using lansoprazole or ranitidine bismuth citrate for Helicobacter pylori eradication. MGT 41.Nagygyűlés, Balatonaliga 100/23; Zschr.Gastroenterol 37: A018; UEGW Roma, Gut, 43: Suppl 1, A38. 6. Buzás GyM, Székely E. (1998) Clarithromycin-amoxicillin-pantoprazol/ranitidin bizmut citrát kezelés a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjában. Magyar BelorvArch 50: Suppl 2, 28. 7. Buzás GyM, Székely E, Illyés Gy, Széles I. (1999) Three regimens for the eradication of Helicobacter pylori. Román Gastroenterológiai Társaság 8. Nemzetközi Kongresszusa, Temesvár, Rom J Gastroenterol, 8: Suppl 1, A37. 8. Buzás GyM, Győrffy H, Illyés Gy, Széles I. (2000) Performance of Controloc rapid urease test in the pre-treatment diagnosis of Helicobacter pylori infection. Gut 44: Suppl 1, A126.
81
9.
Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Széles I. (2002) Secondary treatment of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer. MGT 44. Nagygyűlése, Balatonaliga, A12.
10. Buzás GyM, Illyés Gy, Győrffy H, Széles I. (2002) Primary and secondary treatment of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. World Congress of Gastroenterology, Bangkok, J Gastroenterol Hepatol. 17: Suppl. A27. 11. Buzás GyM. (2003) Life quality (LQ) in functional dyspepsia (FD): effect of prokinetic treatment or Helicobacter pylori (Hp) eradication: short-term results. MGT 45. Nagygyűlés, Balatonaliga, A82/19. 12. Buzás GyM. (2003) Quality of life in functional dyspepsia: effect of Helicobacter pylori. UEGW Madrid, Gut 52: Suppl.VI., A137. 13. Buzás GyM. (2003) Eradication of Helicobacter pylori infection in Hungary, 19932002: a meta-analysis. UEGW Madrid Gut 52: Suppl.VI, A 203. 14. Buzás GyM, Józan J. (2004) Eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: meta-analysis of the results presented at the EHPSG/UEGW meetings, 1997-2002, MGT 46. Nagygyűlés, Balatonaliga, 89/24 és Zschr Gastroenterol 42: A15/405 és EHPSG Wien, Helicobacter 9: A575/11.23. 15. Buzás GyM. (2005) Predictive value of the
13
C-urea breath test in the choice of
second- and third-line eradication of Helicobacter pylori infection. World Congress of Gastroenterology, Montreal, Canad J Gastroenterol 19: Suppl B, 48/PP5. 16.
Buzás GyM. (2006) A thirty-year war against Helicobacter pylori: a personal reflection. MGT 48. Nagygyűlés, Szeged, Zschr Gastroenterol 43: 415, A12.
82
8. Köszönetnyílvánítás Munkámhoz nyújtott támogatásért hálás köszönetemet szeretném kifejezni az alábbiaknak: -
Dr. Tulassay Zsolt akadémikus professzor úr a magyar Helicobacter pylori kutatás keretében végig figyelemmel kísérte tevékenységemet, a doktori képzés során mint a doktori iskola vezetője, mindig készséggel nyújtott segítséget és adott tanácsot;
-
Dr. Herszényi László egyetemi tanár úr mint témavezető irányította munkámat a rá jellemző nyitottsággal, dinamizmussal és segítőkészséggel.
-
Dr. Hamar János professzor úr (Országos Baleseti és Sürgősségi Intézet, Kísérleti Osztály) végigkövette kalandozásaimat a kísérleti és klinikai kutatások területén, a doktori iskola elvégzéséhez minden tanácsot és támogatást megadott;
-
Dr. Rácz István professzor úr (Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Győr) a Magyar Gasztroenterológiai Társaság Helicobacter pylori Munkacsoportjának vezetője, az évek során mindvégig segítette és méltatta kutatómunkámat;
-
Dr. Kovács József főigazgató főorvos úrnak és Mocsáry Pál gazdasági igazgató úrnak
(Ferencvárosi
Egészségügyi
Szolgálat)
köszönöm,
hogy
a
Gasztroenterológiai szakrendelésen olyan feltételeket biztosítottak, amelyek mellett mind a szakellátás, mind a tudományos munka elvégezhető anélkül, hogy egymás rovására mennének; -
Józan Jolán kutató asszisztensnő (Országos Baleseti és Sürgősségi Intézet, Kísérleti Osztály) statisztikai és szövegszerkesztői munkája pótolhatatlan volt: nélküle sem az értekezés, sem az annak alapját képző kutatások és közlemények nem jöhettek volna létre;
-
Dr. Tuzáné Ritter Erzsébet és Palikné Gallai Henriett endoszkópos asszisztensnőknek köszönettel tartozom nemcsak a vizsgálatokban nyújtott segítségükért, hanem azért is, hogy a tudományos munkával kapcsolatos rigolyáimat elviselték;
-
Dr. Győrffy Hajnalka, Dr. Székely Eszter és Dr. Illyés György (Semmelweis Egyetem, II. Patológiai Intézet) kollégákat a szövettani anyag feldolgozásáért illeti köszönet;
83
-
Dr. Széles Ilona főorvosnőnek (II. ker.Egészségügyi Szolgálat, Központi Laboratórium) köszönettel tartozom a kilégzési tesztek elvégzéséért;
-
Köszöttel tartozom Dr. Kovács Ágota osztályvezető főorvosnőnek, Dr. Bánhidi Levente igazgató főorvos úrnak (Fővárosi Önkormányzat Balassa János Kórház és Ren
delőintézet), és
Dr. Bakonya Mária igazgató főorvosnőnek (Egyesített
Rendelőintézet, Szigetszentmiklós) – volt és jelen munkahelyeim vezetőinek – hogy munkámat mindvégig támogatták. -
Douglas Arnott úrnak köszönettel tartozom az angol közlemények nyelvi javításáért;
-
S. Kirilli Zsuzsa (ELTE Összehasonlító Anatómia tanszék) folyamatos ösztönzése, bíztatása fontos volt a munka haladásában: a köszönet kevés érte;
-
Hálás köszönettel tartozom feleségemnek, Adriennek, aki az évek során a nyugodt, kiegyensúlyozott környezetet biztosította;
-
Végül,
köszönetemet
fejezem ki
tanulmányokban részt vettek.
84
mindazoknak
a betegeknek,
akik
a
