Nyilatkozat Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.
MSD Pharma Hungary szimpózium
A gombainfekciók diagnosztikája Hankovszky Péter Szegedi Tudományegyetem Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet Szeged 2013. november 16.
Bevezetés • Az invazív mikózisok előfordulási gyakorisága az elmúlt évtizedben jelentősen emelkedett (5x) Crit Rev Microbiol 2010; 36(1):1-53 Crit Care Clin 2011; 27: 123–147
• Okok: – egyre több károsodott immunitású beteg – tartós kórházi ellátás
A probléma • Az invazív mikózisok korai specifikus diagnózisa nehéz Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7:1-77
• Magas morbiditás és mortalitás (47-76%) Clin Microbiol Rev 2007; 20(1):133–63
• Terápia időzítése és source control Clin Microbiol Rev 2007; 20(1):133–63 CID 2012; 54: 1739-46
Nem gondolunk rá!!!
A prevalencia: EPIC II Study
6.87/1000 ITO-s beteg
Crit Care Med 2011; 39:665–670
Az ITO-s halálozás: EPIC II Study
Crit Care Med 2011; 39:665–670
Az invazív candidiasis kialakulásának pathofiziológiája
Ann Intensive Care 2011; 1:37
A terápia időzítése és a source control Kórházi mortalitás 155 (63.5%)
52.8% (n = 142)
97.6% (n = 82)
Kollef, Kumar et al. CID 2012; 54: 1739-46
A terápia időzítése
valószínűtlen
lehetséges
valószínű
igazolt
Ann Intensive Care 2011; 1:37
A kórokozó gombafajok • Candida spp. – – – – – – – – – –
C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei C. lusitaniae C. rugosa C. guilliermondii C. inconspicua C. norvegensis
• Cryptococcus spp.
• Aspergillus spp. – – – –
• • • • • • •
A. fumigatus A. flavus A. niger A. terreus
Trichosporon spp. Rhodotorula spp. Geotrichum capitatum Fusarium Acremonium Scedosporium Paecilomyces
A mikózisok klasszifikációja •
Lokalizáció – Superficialis - cutan – Subcutan – Invazív – szisztémás, mélyszöveti
•
Endogén – a normál humán flóra részét képezik – Candida spp.
•
Exogén – nem a humán flóra részei – Cryptococcus neoformans – Aspergillus
•
Pathogenitás – Igazi pathogén (dermatophytes, dimorphikus gombák) – Opportunista (Candida, Aspergillus)
•
Közösségben szerzett vs. nozokomiális
A veszélyeztetett betegek • • • • • •
onkológia hemato-onkológia lázas neutropenia neutropenia HIV, AIDS immunszupresszív terápia – – – – – – –
transzplantált immunológia reumatológia nephrológia gasztroenterológia pulmonológiai egyéb indikáció
• égésbetegség, ahol a testfelszín több mint 50%-a érintett • üreges szerv perforációja • nagy hasi műtét • urológia műtét egyidejű candiduriával • polytrauma • malnutricio • súlyos pancreatitis • neonatológia • ITO
Rizikófaktorok candidiázisra és aspergillózisra Magas rizikó Többszörös kolonizáció Széles spektrumú AB terápia TPN Dialysis APACHE II > 20 pont CVC Candiduria > 105 cfu/ml
Magas rizikó Hosszú neutropenia > 10 nap Súlyos neutropenia a neutrophilek száma <100/μl Haemato-onkológiai betegség Allogén hemopoetikus őssejttranszplantáció
Nem specifikus rizikó Idős életkor Diabetes mellitus Veseelégtelenség Sebészeti beavatkozás Hólyagkatéter Érpályába helyezett katéterek Hosszas ITO-s ápolás > 7 nap Többszörös transzfúzió
Közepes rizikó Hosszas kortikoszteroid terápia Autolog hemopoetikus őssejttranszplantáció Chirrosis Parenchimas szerv tumora
Alacsony rizikó Súlyos égésbetegség Parenchimás szerv transzplantációja kortikoszteroid terápia< 7 nap Malnutrició
HIV infekció Tüdőtranszplantáció Szisztémás betegség, mely hosszú immunszupresszív kezelést igényel
Szívsebészeti beavatkozás
COPD
Ann Intensive Care 2011; 1:37
Diagnosztikai lehetőségek • Tenyészéseken alapuló – Haemokultúra – Tenyésztés egyéb helyekről
Szövettan Gomba antigének (+ antitest) Metabolitok Sejtfal komponensek Gomba nukleinsavak MALDI-TOF (Matrix-assisted laser desorption ionisation (MALDI) time of-flight (TOF) mass spectrometry) • Score rendszerek • Képalkotó vizsgálatok • • • • • •
Tenyésztéseken alapuló • Haemokultúra gombás palack – Aranystandard vizsgálat, LOE nem kivitelezhető vizsgálat – Szúrt 3x (2-4x, 30 perces időközök, 20ml egy palackba) – Kanülinfekció esetében CVC is – 50%-os találati arány, azonban neutropenias betegekben és antifungalis kezelés alatt több lehet az álnegatív eredmény
Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7:1-77
Tenyésztéseken alapuló • Tenyésztés más helyekről • Nincs ajánlás, LOE nincs adat – Steril testtájak • pozitivitás esetében invazív mikózisnak tekintendő • Intraoperatív minták – pl intraabdominális
– Nem steril testtájak – kolonizáció felmérése • • • • • •
Bőr: axillaris és inguinalis régió Orr Garat Légút Gyomornedv Széklet
– Drainek (24 órán belül) – Sebek – Kanülök
Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7:1-77
A kolonizáció • A kolonizáció lehet uni- és multifokális – Unifokális, amennyiben csak egy fókuszból sikerül kimutatnia Candida speciest – Multfokális, amennyiben több helyről mutatjuk ki, melyek nem szomszédosak egymással
• Candiduria esetében katétert kell cserélni és ismételt mintát küldeni, mivel a katétert kolonizálhatja a gomba, míg a perzisztáló candiduria húgyúti, vagy szisztémás infekció jele lehet. • Nem steril helyekről vett mintában nehéz a kolonizáció illetve infekció elkülönítése • Kolonizáció csak nem steril helyek esetében valósulhat meg, míg az alapjába véve sterilnek titulált helyek esetében a pozitív minta infekciót bizonyít!
Szövettan • ITO-s betegeknél gyakori a kontraindikáció
Indian J of Med Microbiol 2009; 27(2): 100-6
Gomba antigének (+ antitest) • LOE II • Mannan – Candida sejtfal poliszacharidja • Antitest kimutatás - antimannan – Fals negatív eredmény immunszupprimált betegekben – Fals pozitív eredmény kolonizáció esetén • Mérsékelt szenzitivitás és jó specificitás – Mannann 58% és 93%, – Antimannan 59% és 83% • Kettős teszt: – Szérum mannan és antimannan detektálás – szenzitivitás 83%- specificitás 86% Critical Care 2010; 14:R222 Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7:1-77
Gomba antigének (+ antitest) • • • •
LOE II Galaktomannan az aspergillusok sejtfalának poliszacharidja A gombafonalak növekedésével arányos mértékben jelenik meg a vérben Neutropeniás betegek – Cut-off érték szérumban egy alkalommal mért >0,7 – a két egymást követő alkalommal mért 0,5–0,7 értéket kell pozitívnak tekinteni. – szenzitivitás 78% - specificitás 81% Cochrane Database Syst Rev 2008; 8: CD007394
•
Nem neutropeniás betegek esetében a szenzitivitás jelentősen (22–60%) csökkenhet Med Mycol 2008; 46(6):575-9 Clin Infect Dis 2006; 42:1417-27
•
Bronchusmosó folyadék (BAL) vizsgálatakor az ajánlások 1,0 cut-off érték alkalmazását javasolják – Szenzitivitás 91,3% - specificitás 87,8% Clin Infect Dis 2009; 49:1688-93
Gomba antigének (+ antitest) •
Központi idegrendszeri aspergillosis kimutatására jól használható a liquorminta galaktomannan vizsgálata Clin Infect Dis 2004; 39(10): 1467-74
•
Meghatározás értékelését álpozitív eredmények nehezítik. – A jelenség különféle epitopok okozta keresztreakciókkal magyarázható.
•
Antibiotikum kezelés kapcsán – piperacillin-tazobaktám, amoxicillin- klavulánsav
•
Baktériumok – Bifidobacterium
•
Egyéb gombák jelenlétében – Penicillium, Paecilomyces, Alternaria, Geotrichum, Histoplasma
•
Alimentáris antigének felszívódása következtében
•
Ha felmerül az álpozitív lelet gyanúja, meg kell próbálni megszüntetni annak okát (antibiotikum- váltás) vagy az eredményt alternatív diagnosztikus módszerrel (béta-d-glukán) ellenőrizni LAM 2011; 21(08-09)
Candida eredetű metabolit D-arabinitol • Nincs ajánlás, LOE nincs adat • Legtöbb patogén Candida produkálja ezt a metabolitot – Kivétel C. krusei, C. glabrata – Fals pozitív eredmény veseelégtelenségben – Megoldás: D-arabinitol/L-arabinitol arány használata
• Lehetőséget ad a fertőzés és colonisatio elkülönítése • Klinikai használata még nem terjedt el (technikai problémák) J Clin Microbiol 1996; 34(9):2175 J Clin Microbiol 2006; 44(11):3894
(1→3)-β-D-glukan • LOE II • A legtöbb gomba sejtfala tartalmazza ezt a poliszacharidot – Kivételt képző infekciók: Mucormycosis, Cryptococcosis
• Elsősorban negatív prediktív értéke használatos (>85%) • Gombainfekciók differenciáldiagnózisára nem alkalmas • Cut-off érték 80 pg/ml – Szenzitivitás > 65% - specificitás >80%
• Fals pozitív eredmény – – – –
Albumin, immunglobulin terápia Cellulóz tartalmú membránnal végzett dialízis Piperacillin-tazobactam terápia Súlyos bakteriális fertőzés (?) Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7:1-77
Gomba-PCR • Nincs ajánlás, LOE nincs adat • Előny – Gyors: néhány óra
• Hátrány – – – –
Számos RT-PCR módszer Nem standardizálhatók az eredmények Kolonizáció és infekció elkülönítése nehéz Érzékeny a kontaminációra
• Negatív prediktív értéke szinte 100% • Szenzitivitás 79-100% , specifictás 81-93% – Metodikától függően Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7:1-77
PNA-FISH • Nincs ajánlás, LOE nincs adat • Peptide Nucleic Acid Fluorescence In Situ Hybridization • Haemokultúra pozitivitást követően 90 percen belül eredmény • Gyors, rezisztencia is értékelhető
Clin Infect Dis 2006; 43:S28–S39.
León candida score Nincs ajánlás, LOE nincs adat
>2,5 pont esetén 7,75x nagyobb valószínűsége a bizonyított candidiasisnak Szenzitivitás 81% Specificitás 74%
Crit Care Med 2006; 34 (3) 730-737 Crit Care Med 2009; 37 (5) 1624-1633
Kolonizációs index - CI Nincs ajánlás, LOE nincs adat
Szenzitivitás 64% Specificitás 69,7%
Ann Surg 1994; 220: 751–758 Int J Mol Sci 2011; 12: 7038-7047 Crit Care 2011; 15: R249
• • • •
450 ITO-s beteg 377 szeptikus 95 bevont beteg 79 nincs IFI vs. 16 IFI (14 candida, 1 aspergillus, 1 fusarium)
Crit Care 2011; 15: R249
Betegek
Crit Care 2011; 15: R249
Eredmények
• pozitív BG assay + CS>3 esetében – Szenzitivitás 100%, NPV 100% – Specificitás 83,5%, PPV 51,8% • A magas rizikójú betegekben a BG teszt önmagában vagy a candida score-ral kombinálva értékes eszköz az invazív candida infekció korai diagnosztikájában Crit Care 2011; 15: R249
Képalkotó vizsgálatok • MRTG, CT, MR, TEE • Pulmonalis aszpergillózis: – – – –
körülírt denz lézió tejüvegszerű udvar (halo) levegő-félhold képződés üregképződés
• Hepatosplenicus candidiasis + vese – CT-vel a májban és lépben számos kisméretű hipodenz góc látható
• Központi idegrendszeri candidiasis + aspergillózis: – meningitis, abscessuok
• Infektív endocarditis
Képalkotó vizsgálatok
Az üzenet 1. Egyre több a gombainfekció – GONDOLJ RÁ!!! 2. Veszélyeztetett betegek és rizikófaktorok felismerése, felmérése 3. Kolonizáció szűrése –heti 1-2x 4. Candida score és kolonizációs index használata 5. Korai diagnosztika – – – –
Tenyésztések (HK – PNA-FISH) Gomba-PCR (1→3)-β-D-glukan Mannan és galactomannan + antitestek
6. Képalkotó vizsgálatok, szövettan 7. Terápia jellege és időzítése!!! 8. Adekvát source control!!!
Köszönöm a figyelmet,… ….és ŐK is!
