A függőség pszichogenetikája
A függőség pszichogenetikája • Addikciók fenotípusos vonatkozásai • Addikciók genetikai vonatkozásai
E kettő közötti asszociációk
Függőség, szenvedélybetegség, addikció • Hétköznapi értelemben a függőség szót a ragaszkodás, hozzászokás, szükséglet értelemben használjuk. A függőség jelenségének önmagában nincs pozitív, vagy negatív értéke, jelentését a kontextus adja. pl a függőség egy csecsemő számára a túlélést teszi lehetővé
• Ha az érett függőségbe való eljutás sérül, kóros függőségi állapotok (szenvedélybetegségek, azaz addikciók), illetve kóros függetlenségi állapotok (autisztikus magatartás) alakulnak ki.
Függőség, szenvedélybetegség, addikció • A szenvedélybetegség (másként addikció vagy kóros szenvedély) hátrányos helyzetbe hozhatja az érintett személyt és környezetét is, mivel kényszeres viselkedési mintákból áll, melyekben a viselkedés irányítása, abbahagyása sikertelen. • A viselkedés mértékén nagy hangsúly: kóros szenvedély azt jelenti, hogy egy a hétköznapokban elterjedt és normálisnak vagy csak enyhén deviánsnak látszó viselkedésmód mintegy elszabadul, dominánssá válik.
A függőség fajtái 1. • Viselkedéses addikciók • • • • • • • •
Munkaszenvedély Evési zavarok Játékszenvedély Számítógép/internet/tv-addikció Kényszerbetegségek Kényszervásárlás Szex- és szerelem-addikciók Társ- és kapcsolati függőség
A függőség fajtái 2. • Kémiai szerek által kiváltott – Nikotinfüggőség – Alkoholizmus – Egyéb pszichoaktív szerek • Pl. Ópium, speed, LSD, körömlakklemosóban az aceton, a különféle ragasztók – technocol, pálmatex, pvc-ragasztók
Hogyan jutunk el a génektől a viselkedésig?
A dohányzás háttérmechanizmusai Ikervizsgálatok alapján: • a nikotinfüggőség 30-60%-ban öröklött faktorokkal magyarázható. • a dohányzás elkezdése: 56%-ban, fenntartása: 67%-ban örökletes (Sullivan és Kendler, 1999)
Neurobiológiai vizsgálatok alapján: • a dohányzás a dopaminerg-szerotonerg,
• alacsony iskolázottság • súlyos depresszió • alacsony önkontrollos megküzdési stílus • média • szocializáció hiányosságai
• szerepfeszültségek
és kolinerg rendszerhez kapcsolódik (Sullivan és mtsai, 2001)
(Urbán, 2005)
Egyes gének a dohányzási szokások különböző komponenseivel (elkezdés, fenntartás, nikotinaddikció stb.) eltérő módon lehetnek kapcsolatban.
A nikotinfüggőség kialakulásának neurobiológiai magyarázata • dohányzáskor ugyanazok az agyi folyamatok, mint a „kemény drogok” esetében • nucleus accumbens a kulcs – itt dopamin szabadul fel akkor, amikor valaki élvezi azt, amit csinál • A függőség tanulás és megerősítő hatások révén marad fenn • Ha már kialakult a függőség, olyan mechanizmus lép életbe, mely ösztökéli a személyt, hogy a kellő nikotin mennyiséget a szervezetébe juttassa • Ekkor a személy már rendszeres dohányzó, a dohányzás már szükséglet, ugyanis megváltoztatja az agy receptorait, és kihatással van a motiváció hátterében álló dopamin rendszerre
Nikotinfüggőség – mint fenotípus • Mitől lesz a nikotinfüggőség jó endofenotípus? Az endofenotípus olyan humán jellemző, amely standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető, és genetikai meghatározottságot mutat
• Humán jellemző • Standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető (Nikotindependencia Tünet Kérdőív, Fagerström Nikotindependencia Teszt, Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Skála)
• Genetikai meghatározottságot mutat
A dohányzás, mint fenotípus 1. 1. Dohányzás mentén kategóriák: 1. 2. 3. 4.
Soha nem dohányzott Leszokott a dohányzásról Alkalmanként dohányzik Rendszeres dohányzó
A dohányzás kategóriáinak pszichogenetikai elemzése: Az egyes csoportokban a vizsgált genetikai polimorfizmus milyen gyakoriságban fordul elő.
Példa a dohányzási kategóriák pszichogenetikai elemzésére Khi2 WFS1 kísérletező soha nem leszokott rendszeres p= CC 39,6% 30,3% 31,3% 37,1% 0,007 CG 42,5% 44,8% 54,2% 54,0% rs9457 GG 17,9% 24,9% 14,6% 8,9% C van 82,1% 75,1% 85,4% 91,1% 0,001 C nincs 17,9% 24,9% 14,6% 8,9% AA ,9% 1,0% 2,1% 2,4% rs1046322 0,823 AG 17,0% 19,9% 18,8% 22,6% GG 82,1% 79,1% 79,2% 75,0%
WFS1 génváltozatai közül az
Kótyuk, OTDK, 2010, Kecskemét
függ össze a dohányzással
Példa a dohányzási kategóriák pszichogenetikai elemzésére Kategoriális elemzés: Megoszlás génváltozatok szerint 100,%
Khi2= 15,485 (p=0,001)
90,% 80,% 70,% 60,%
nincs C van C
50,% 40,% 30,% 20,% 10,% ,%
Kótyuk, OTDK, 2010, Kecskemét
kísérletező (N=106)
soha nem (N=297)
leszokott rendszeres (N=48) (N=124)
C allél jelenléte a rendszeres dohányzás rizikófaktora
A dohányzás, mint fenotípus 2. 2. A függőség – csak dohányzók esetében: 1. Nikotindependencia Tünet Kérdőív 2. Fagerström Nikotindependencia Teszt 3. Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Skála
A függőség mértékének pszichogenetikai elemzése: A vizsgált genetikai polimorfizmusok mentén van e valamilyen különbség a függőség mértékében.
Nikotindependencia Tünet Kérdőív • 13 tételes skála • négy fő kérdésköre a nikotinhasználat feletti autonómia elvesztésével kapcsolatos: sóvárgás, megvonási tünetek, kontrollvesztés, és sikertelen leszokás 1. Volt már valaha, hogy megpróbált leszokni, de nem sikerült? 2. Azért dohányzik most, mert igazán nehéz leszokni? 3. Érezte már valaha is úgy, hogy függővé vált a cigarettától? 4. Érzett-e már valaha erős sóvárgást a cigaretta és a dohányzás iránt? 5. Érezte már valaha, hogy nagyon szüksége van a cigarettára? DiFranza, J. R., et. Al (2002). Measuring the loss of autonomy over nicotine use in adolescents: the Nehezebb olyan helyeken megtartóztatnia magát a incigarettától, ahol tilos a dohányzás DANDY (Development and Assessment of Nicotine Dependence Youths) study. Arch Pediatr Adolesc 6. (de nincs tűz- és robbanás veszély, pl.: benzinkút)? Med, 156(4), 397-403 NehezebbUrbán, olyan R., helyeken a cigarettától, ahol tilos a dohányzás Magyar fordítás: Kugler,megtartóztatni G., és Szilágyi,magát Z. (2004). A nikotindependencia mérése 7. (pl. munkahely) abban az esetben, ha éppen leszokni próbál? és korrelátumai magyar felnőtt mintában. Addiktológia, 3(3), 331-356.
Fagerström Nikotindependencia Teszt • 6 tételes skála • fizikai függés mérését célozta meg, így kérdései a nikotinbevitelre, a nikotinhiány pótlására tett kísérletekre vonatkoznak A reggeli felébredést követően mikor szívja el az első cigarettáját? Nehéznek találja-e a dohányzástól megtartóztatnia magát olyan 2. helyeken, ahol ez tiltott (pl. templom, könyvtár, mozi, repülő stb.)? Ha fel kellene hagynia valamelyik cigarettával, akkor melyiktől válna 3. meg a legnehezebben? 4. Hány szál cigarettát szív el egy nap? Fagerstrom, K. O., Heatherton, T. F., és Kozlowski, L. T. (1990). Nicotine addiction and its assessment. Többet dohányzik a felébredés utáni első két órában, mint a nap további Ear 5. Nose Throat J, 69(11), 763-765. részében? Magyar fordítás: Urbán, R., Kugler, G., és Szilágyi, Z. (2004). A nikotindependencia mérése és Dohányzik-e is, amikor annyira beteg, hogy szinte az egész napját korrelátumai magyar felnőttakkor mintában. Addiktológia, 3(3), 331-356. 6. az ágyban tölti? 1.
Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Skála • 37 tételes skála • A nikotinbevitel motivációs hátterét vizsgálja • Alskálái: Érzelmi kötődés a cigarettához, Automatizmus, Kontrollvesztés, A kognitív működés javulása, Sóvárgás, Kulcsingerek, Társas/környezeti megerősítők, Íz, Tolerancia, Testsúlykontroll, Az érzelmek javítása 35. Bizonyos dolgok látványa és illata erősen késztet a dohányzásra. 36. A dohányzás segít a kitartó összpontosításban. 37. Gyakran gyújtok rá automatikusan. 38. Jó az íze a legtöbb cigarettának, amit egy nap elszívok. Péter Vajer et. Al (2011) Psychometric Properties and Construct Validity of the Brief Wisconsin Inventory of Smoking Dependence Motives in an Internet-Based Sample of Treatment-Seeking Hungarian Smokers in Nicotine & Tobacco Research, Volume 13, Number 4 (April 2011) 273–281
A függőség, mint fenotípus • Így a különböző kérdőívekkel a dohányzás, a függőség eltérő aspektusainak a genetikai hátterét vizsgálhatjuk. (motivációs aspektus, autonómia, sóvárgás, stb).
Példa a függőség pszichogenetikai elemzésére F(2)=1,48 (p=0,23) η2 =0,015; power= 0,314
Dohányzó személyek fizikai függőségét mérő Fagerström Nikotinfüggés Teszt és a WFS1rs9457 összefüggése: C allél mellett magasabb fizikai függőség!
Példa a függőség pszichogenetikai elemzésére • A nikotin addikció összefügg a DRD4 521CT polimorfizmussal.
Klinikai csoport
• Klinikai depressziós TT homozigóta genotípus szignifikánsan magasabb nikotin addikció pontszámot hajlamosít • A kontroll csoportban nem jellemző Kótyuk E. OTDK; 2008, Pécs
Kontroll csoport
ANOVA • csoport főhatás F(1,120)=15,3 (p<0.001) • genetikai főhatás F(2,120)=3.3 (p=0.039) • gén-csoport interakció F(2,55)=3,9 (p=0.024)
További lehetőség az addikciók vizsgálatára • Ha az addikciók elemzéséhez nem magát az addikciót használjuk fenotípusként, hanem más közvetítő változókat. • Pl. személyiségvonásokat, pl: • Impulzivitás: Az impulzív patkányoknál szignifikánsan magasabb a kokain önadagolás mértéke, mint a nem impulzívaknál (Dalley et al., 2007) • Újdonságkeresés: Cloninger pszichobiológiai modelljében az újdonságkeresést a dopamin neurotranszmitter rendszerhez köti. A droghasználat és dopamin receptorok közötti kapcsolat ismert. (Caine SB, et al. J. Neurosci 2002;22:2977)
TCI újdonságkeresés pontszám
Példa a személyiségvonások, addikciók, és genetika összefüggésére ANOVA (F=3,755 p=0,03)
33 31 29 27 25
Társasági
23 21 Rendszeres/ leszokott
19 17 15 AA
AG COMT
GG
Az Y- hibasávok a standard hibát jelölik
Kótyuk E., 2009, Illyés Sándor Emléknapok; Illyés Sándor poszterelőadás (nívódíj)
Kutatócsoportunk drogfüggőkön végzett COMT gén asszociáció eredményeivel összhangban: a rendszeres drog és dohánytermék fogyasztók Val allél hiányában (AA) magas újdonságkeresési pontszámot mutatnak
A függőség pszichogenetikája Gondolat-kísérlet
Gondolat kísérlet:„a facebook függőség pszichogenetikai elemzése” • A facebook függőség nagyon felkapott téma • A pszichológiai vonatkozásai még nem teljesen tisztázottak (külön függőségi kategória e?) • De vajon lehet e/van e értelme pszichogenetikai asszociációelemzést végezni? Lesz e olyan génváltozat, ami specifikusan a facebook függőséggel asszociációt mutat, de más függőségekkel nem?
Alkoholiz Nikotinfüg mus gés Munkaszen vedély
A facebook függőség, mint fenotípus 1. 1.facebookozás Dohányzás mentén kategóriák: 1. 2. 3. 4.
Soha nem dohányzott használta a facebookot Leszokott a dohányzásról facebookozásról Alkalmanként dohányzik Használja a facebookot Rendszeres facebookozik dohányzó
A kategóriáinak pszichogenetikai elemzése: Az egyes genetikai polimorfizmusok előfordulási gyakorisága különbözik e az egyes facebook használó csoportok között?
A facebook függőség, mint fenotípus 2. 2. A függőség – csak használók esetében: 1. 2. 3. 4. 5.
1. Nikotindependencia Tünet Kérdőív 2. már Fagerström Teszt Volt valaha,Nikotindependencia hogy megpróbált leszokni, de nem sikerült? 3. dohányzik Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Azért most, mert igazán Skála nehéz leszokni?
Érezte már valaha is úgy, hogy függővé vált a cigarettától? Érzett-e már valaha erős sóvárgást a cigaretta és a dohányzás iránt? Érezte már valaha, hogy nagyon szüksége van a cigarettára? 1. A reggeli felébredést követően mikor szívja el az első cigarettáját? Nehezebb olyan helyeken megtartóztatnia magát a cigarettától, ahol Nehéznek találja-e a dohányzástól megtartóztatnia magát olyan 6. 2. (de nincs tűz- és robbanás veszély, pl.: benzinkút)? helyeken, ahol ez tiltott (pl. templom, könyvtár, mozi, repülő stb.)? olyan helyeken megtartóztatni magát a cigarettától, ahol HaNehezebb fel kellene hagynia valamelyik cigarettával, akkor melyiktől válna 7. 3. (pl.a munkahely) abbanpszichogenetikai az esetben, ha éppen elemzése: leszokni próbál? meg legnehezebben? A függőség mértékének Nehezebb olyan helyeken megtartóztatni magát a cigarettától, ahol 4. Hány szál cigarettát szív el egy nap? 8. A vizsgált genetikai polimorfizmusok mentén vanaenap további (pl. munkahely), ha már egy ideje nem cigarettázott? Többet dohányzik aakkor, felébredés utáni első két órában, mint 5. 9.valamilyen Érezte különbség már úgy, hogyanehéz koncentrálni, ha nem gyújthat rá? részében? függőség mértékében.
A facebook függőség, mint fenotípus 1. • Lehet e a facebook függőség endofenotípus? Az endofenotípus olyan humán jellemző, amely standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető, és genetikai meghatározottságot mutat
• Humán jellemző • Standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető • Genetikai meghatározottságot mutat nem tudjuk. És HA igen, lesz e olyan polimorfizmus, ami specifikusan a facebookozással fog összefüggést mutatni? Vagy ez inkább az internetfüggőség egy fajtája, Ikervizsgálatok, heritabilitási index kiszámolása; asszociációkutatások
Alkoho Nikotin lizmus függés Munka szenve dély
Közösségi oldal függőség skála • A következőkben kifejezetten csak a közösségi oldalak (Facebook, Twitter stb.) használatával kapcsolatban olvashatsz néhány állítást. Ha használsz ilyen oldal(aka)t, válaszolj rájuk aszerint, hogy milyen gyakran tapasztaltad az elmúlt 12 hónapban a következőket: • Az elmúlt 12 hónapban…
soha ritkán néha gyakran 1. Sokat gondoltam a közösségi oldalra, vagy arra, hogy mit fogok csinálni, ha belépek. 2. Késztetést éreztem, hogy egyre több időt töltsek a közösségi oldalon. 3. Arra használtam a közösségi oldalt, hogy megfeledkezzek a személyes problémáimról. 4. Megpróbáltam kevesebb időt tölteni a
1
2
3
4
nagyon gyakran 5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
Az addikció viselkedésgenetikai háttere
Neurotranszmisszió Idegrendszer: elektromos jelek képzése, vezetése
másik neuronra: neurotanszmitter
A viselkedésben szerepet játszó neurotranszmitterek
egyéb neurotranszmitterek: pl. GABA (inhibitoros, alkohol) neuropeptidek: pl. oxitocin (kötődés)
Az agyi jutalmazási (reward) rendszer
nucl. accumbens •heroin •kokain •elektród (Rhesus)
Dopaminerg neurotranszmisszió A dopamin jelátvitel egyes faktorait (pl. receptorok mennyisége, minősége, dopamin fehérje képződési sebessége) bizonyos gének kódolják. pl. DRD4
Dopaminerg neurotranszmisszió A dopamin neurotranszmisszióban más ingerületátvivő anyagoknak is szerepük lehet.
A drogfüggés kandidáns génjei A kábítószerek célmolekuláinak génjei és opioid receptorok CB1 DAT Metabolizáló enzimek génjei CYP2 D6 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD4 transzport fehérjék: DAT enzimek: COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A
• heroin • cannabis • kokain • stimulánsok
A nikotinfüggés kandidáns génjei A nikotin célmolekuláinak génjei nikotinos acetilkolin receptorok 3/4/5/6/7 („Mr Big”: rs16969968) 1/2/3/4 Metabolizáló enzimek génjei CYP2 A6, CYP1 A1 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD2 transzporterek: DAT enzimek: COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT1B transzporterek: SERT enzimek: MAO-A
DRD4
Az alkoholfüggés kandidáns génjei A célmolekulák génjei GABA receptor Metabolizáló enzimek génjei ADH1B, ADH1C ALDH2 CYP2 E1 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD2 transzport fehérjék: DAT enzimek: COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A
DRD4
Ez mit jelenthet? • valós átfedés: genetikai okság • a kutatók intuícióhiánya • publikációs torzulás
• a finanszírozás torzulása • limitált a lehetséges célpontok száma
Mit jelentenek számunkra? (a betegnek, a klinikusnak, a kutatónak?) • a teljes genetikai hozzájárulás magas (akár 60-70%) • de egyetlen génvariáns hozzájárulása nagyon alacsony (0,1% - max. 2,5%) sokszor gyakori variánsok
“Az addikció génje” sok pozitív találat... de kevés pozitív replikáció…
40-600 genetikai variáns együttes konstellációja (puzzle)
Vitatható kérdések:
Minek a génjei?
Addikció Reward Szer
A? B?
D?
C?
Heroin
Illegális drogok
Alkohol
Stimulánsok
E? csak kevés drogspecifikus gén van, kivéve..
ADHD
Vitatható kérdések:
Minek a génjei?
A betegség lefolyása során különböző befolyásoló tényezők:
újdonságkereső személyiség Iniciáció
első használat ismételt expozíció / keresés
környezet / társak Csoportnyomás (peer pressure)
Gén Környezet Biológiai faktorok
sóvárgás (craving) abúzus visszaesés dependencia
kezelésbe kerülés absztinencia
kutatásban való részvétel
Környezet ”végpont detektálás” !
Köszönöm a figyelmet!
