A cukorbetegség: patogenezis, klasszifikáció, kezelés

A cukorbetegség: patogenezis, klasszifikáció, kezelés Dr. Pánczél Pál egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika

A normális pancreas és a Langerhans szigetek lobules

intralobular duct

islet

vessel

Islet of Langerhans

Adapted from and available at: http://pathologyoutlines.com/pancreas.html. Accessed February 28, 2006.

A Langerhans sziget

~ 3,000 sejt 200 µm 75% béta-sejt 25% egyéb (A,D,PP) sejt

Micrograph: Lelio Orci, Geneva

A béta-sejt

~ 10,000 10 µm granulum


A szekréciós granulum

100 nm

200 000 inzulin molekula


A szigetek sejtjei, ér-, ideg- és egymáshoz való közvetlen kapcsolatai agy Vékonybél

ideg

GLP1 DPP4

béta-sejtek

egyéb sejtek arteriola extracellularis matrix venula

Adapted from Halban PA. Nature Cell Biol. 2004;6:1021–1025.

A szénhidrátanyagcsere-zavar diagnosztikus kritériumai (WHO 1998, ADA 2004) Diagnózis

Éhomi vércukor (mmol/l)

OGTT 120’ (mmol/l)

Normális szénhidrát-anyagcsere

 6,0 (ADA < 5,6)

< 7,8

Kóros éhomi vércukorszint (IFG)

6,1-6,9 (ADA 5,6-6,9)

< 7,8

Csökkent glukóz-tolerancia (IGT)

< 7,0

7,8-11,0

Diabetes mellitus

 7,0

 11,1

A diabetes mellitus diagnosztikus kritériuma (WHO)

Tünet (polyuria, polydipsia, fogyás, homályos látás) + • 1 db random vércukorszint  11,1 mmol/l vagy • éhomi vércukorszint  7,0 mmol/l vagy • OGTT 120’ vércukorszint  11,1 mmol/l

A diabetes mellitus diagnosztikus kritériuma (WHO)

• Tünetmentes esetben 2 db kóros eredmény szükséges (bármelyik 2, másik napon) • Vénás plazma • Laboratóriumi meghatározás

Gyakori hibák

• A cukorbetegség diagnózisa és kezelése kizárólag a glycosuria meghatározásán alapul. • A diagnózis tesztcsíkkal meghatározott vércukorérték alapján történik. • A glükóztolerancia-teszt (OGTT) elvégzése, holott a vércukorérték(ek) már bizonyították a diagnózist.

Szűrés legalább háromévente • • • • • • • • • •

Életkor  45 év Túlsúly BMI  25 kg/m2 Elsőfokú rokon cukorbeteg Kevés mozgás Korábbi IFG vagy IGT Korábbi GDM vagy 4000 g feletti újszülött Hypertonia HDL-koleszterin  0,9, triglicerid  2,8 mmol/l PCOS Cardiovascularis betegség (AMI!)

Cukorbetegség története • Heterogenitás – homogenitás • A diagnózis a magas vércukorszint kimutatásán alapul • A vércukorszint emelkedésnek számos oka lehet • Paradigmaváltás 1974-1975-ben: a cukorbetegség etiológiailag biztosan heterogén: 1-es és 2-es típusú cukorbetegség (autoantitestek, HLA társulás, insulitis, más autoimmun betegségekkel társulás, insulinszint-mérés)

Hosszúfalusi…Pánczél: Diab Care 2003, 26, 452457. LADA Tc

GLP1 GLP1 receptor

Adenyl cyclase CAMP PKA -Zinc transporter

MODY

Wolframin – Ca transport

MIDD Hosszúfalusi … Pánczél: Diab. Metab. Res. Rev. 2009, 25,127-135.

-cyclin dependens kináz pathway: pancreas regener.

Florez J.C.: Diabetologia, 2008, 51, 1100-1110.

LADA – 2TDM TCF7L2-testúly Lukács, Hosszúfalusi, Pánczél: Diabetologia 2012, 55, 689-693.

- IGF2mRNS-hez kötődő protein

DR3/DQ2 DR4/DQ8

41%

1-es típusú diabetes

DR2/DQ6

MHC

PTPN22 CTLA4

+7%

INS VNTR IFIH1 ALA946THR

TNF-alfa -308 RAGE -429C

Insulitis ICA, GADA, A-IA2, IAA, A-ZNT8

Citotoxikus T-sejt

Az 1-es típusú diabetes és a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) kapcsolata korábbi vizsgálatainkban

•

HLA A,B,C,DR, DQ, C2,C4 Pánczél, Merétey, Falus …: 1-es típusú diabetes mellitus és reumatoid arthritis együttes családi halmozódása. Orv.Hetil., 1985, l26, 128l. Hosszúfalusi, … Pánczél: Similar genetic features and different islet-cell antibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared to adult onset type 1 diabetes mellitus with rapid progression. Diabetes Care, 2003, 26, 452-457.

•

TNF-alfa Vatay, … Pánczél: Differences in the genetic background of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 1 diabetes. Immunology Letters, 2002, 84, 109-115.

•

RAGE Laki, …Pánczél … Füst: The HLA 8.1 ancestral haplotype is strongly linked to the C-allele of -429T>C promoter polymorphism of receptor of the advanced glycation endproduct (RAGE) gene. Haplotype-independent association of the -429C allele with high hemoglobin A1c levels in diabetic patients. Molecular Immunology, 2007, 44, 648-655.

• etiológia (1-es típusú diabetes és RA együttes családi halmozódása, LADA beillesztése az 1-es típus klinikai spektrumába) • kórlefolyás (1-es típusú diabetes gyors- és lassú kialakulású formája)

• szövődmény (1-es típusú diabetesben. De 2-esben is?)

Pánczél Pál: Kandidátusi disszertáció. 1987.

H. Dóra, 1993.

Apa: HLA DR 3/3, DQ 2/2 (1TDM) Anya: HLA DR 3/16, DQ 2/5 (egészséges)

Proband: HLA DR 3/16, DQ2/5 Pánczél, Hosszúfalusi: Orvosképzés 2010 85: 115-119.

év

2002.

2003.

2004.

2004.

2005.

2006.

2007.

2008.

2009.

ICA JDFU

30

10

20

40

80

20

40

40

40

GADA IU/l

1,8

3,1

26,7

18,2

57,3

56,3

45,8

38,1

59,3

anti-IA2 IU/l

7,1

C-peptid ng/ml

2,18

1,92

3,3

2,83

3,2

4,6

5,7

4,6

1,6

vércukor mmol/l

4,2

4,2

3,8

3,8

4,5

4,4

4,7

5,1

16,1

hbA1c %

6,1

5,6

5,7

5,9

5,2

5,6

5,4

5,8

13,5

testsúly kg

53,7

56,5

66,5

73,0

74,0

76,0

85,0

85,3

69,9

testmagasság cm

150

170

172

165

Két kérdés • Latent autoimmune diabetes in childhood?

• 1-es típusú diabetes normális glukóz toleranciával?

DQ2

DQ8

12 éves gyermek, 4 éves kora óta 1TDM. Most vírusfertőzés és ketoacidosis miatt exitus. Még mindig insulitis, már egyetlen insulin pozitív sejt sincs a szigetekben.

Mikrofotó: Illyés György





Mikrofotó: Pánczél Pál, Illyés György








Az 1-es típusú diabetes megelőzésére tett kísérletek

• Elsődleges megelőzés: tehéntej alapú táplálás teljes kerülése legalább 6 hónapos korig, gabonafélék késői beillesztése az étrendbe, szájon-, orron át insulin adása, D-vitamin • Másodlagos megelőzés: nikotinsavamid, sc. és iv. insulin adagolás, lispro-insulin nazálisan, proteáz+flavon per os • Harmadlagos megelőzés: cyclosporin, corticosteroid, antioxidáns, anti-TNF-alfa, atorvastatin, Il1-receptor antagonista, anti CD3, Dia-PEP 277 (HSP 60 egyik peptid része), GAD, őssejt • Mind hatástalan, vagy tűrhetetlen mellékhatásokkal jár

Miért sikertelen az 1TDM megelőzése?

• Kiváltó ok ismeretlen → csak tüneti kezelés • A BB patkány és NOD egér diabetese nem humán 1TDM • Eddig csak 1 TDM-esek 1. fokú rokonaiban (10%). Sporadikus eset: 90% • Kisgyermekek preventív kezelése súlyos etikai problémákat vet fel • Harmadlagos prevencióban a homogén betegcsoportok kialakítása nehéz • Az immunológiai reakciók hálózatos természetűek, nehéz a hatást kiszámolni (ld. anti-TNF-alfa kezelés alatt kialakuló 1TDM)

2-es típusú diabetes mellitus

A 2-es típusú diabetes mellitus etiológiája

Mi okozza?

NIDDM kis gyakorisággal fordul elő • Londoni és berlini szegények körében 1900 előtt • Eszkimókban • Indiai falusi népességben • Gazdag társadalmakban válság és háború idején • Afrikai falusi népességben, tradicionális étrenden

NIDDM nagy gyakorisággal fordul elő • Gazdag indiai emberek körében, Bengálban • Pima indiánokban • Zimbabwei szefárd zsidókban • Japán sumó birkózókban • Zuluföldi királyi családban

NIDDM-et precipitál • Terhesség • Cushing betegség • Akromegália

NIDDM etiológiájában szerepel • • • •

Pozitív családi anamnézis Kövérség A kor előrehaladta Tespedő életmód

A 2-es típusú cukorbeteg férfiak és nők is kövérebbek, a nem cukorbeteg népességnél

Hosszúfalusi…Pánczél: Diab Care 2003, 26, 452457. LADA

Tc

GLP1 GLP1 receptor


MODY





LADA-TCF7L2testúly Lukács, Hosszúfalusi, Pánczél: Diabetologia, 2012, 55, 689-693.


Mit tanultunk a 2TDM genetikájából? • Az inzulinrezisztencia genetikai meghatározottsága minimális (PPAR gén), azt tehát főleg a környezeti tényező (életmód megváltozása okozza) • Lényeges viszont a bétasejt-funkció örökletes determináltsága

A 2-es típusú diabetes patofiziológiája • Mi működik rosszul a szervezetben?

Insulin rezisztencia

Béta-sejt funkciózavar

What goes wrong in T2DM? Insulin resistance (high glucose and insulin levels) and beta-cell failure.

Mi működik rosszul 2TDM-ben? A homeostasis elégtelensége.

Mi működik rosszul 2-es típusú cukorbetegségben?

Pánczél Pál: Kandidátusi disszertáció 1987.

Tehát • Genetikailag fogékony egyénben • Környezeti tényező behatása: az életmód jelentős mértékű megváltozása (túltáplálkozás, fizikai és szellemi inaktivitás) „Az emberiség fenotípusának gusztustalan változása” (E. Gale) • Ezekből következnek: a környezeti tényező következtében insulin rezisztencia, amely a genetikalilag fogékony egyénben (bétasejtfunkciózavarra hajlamos) hyperglykaemiát, diabetest indukál. • Ezekből következnek a terápiás lépések

„Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása” E. Gale

A BMI-vel párhuzamosan növekszik a 2TDM gyakorisága

Metabolikus syndroma

• Glukóz intolerancia (IFG/IGT, 2-es típusú diabetes mellitus • Hypertonia • Dyslipidaemia: serum triglycerid >= 1,7 mmol/l, vagy serum HDL-cholesterin < 1 mmol/l, vagy serum össz-cholesterin >5,2 mmol/l (LDLcholesterin > 3,4 mmol/l) • Elhízás: BMI >= 27 kg/m2 és/vagy derékkörfogat nőkben >80 cm, férfiakban >94 cm • A kórisméhez elég, ha a glukóz intoleranciához bármely másik két eltérés társul

A cukorbetegség: patogenezis, klasszifikáció, kezelés Dr. Pánczél Pál egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika


ideg

GLP1 DPP4

béta-sejtek



A szénhidrátanyagcsere-zavar diagnosztikus kritériumai (WHO 1998, ADA 2004) Diagnózis

Éhomi vércukor (mmol/l)

OGTT 120’ (mmol/l)

Normális szénhidrát-anyagcsere

 6,0 (ADA < 5,6)

< 7,8

Kóros éhomi vércukorszint (IFG)

6,1-6,9 (ADA 5,6-6,9)

< 7,8

Csökkent glukóz-tolerancia (IGT)

< 7,0

7,8-11,0

Diabetes mellitus

 7,0

 11,1

DR3/DQ2 DR4/DQ8

41%

1-es típusú diabetes

DR2/DQ6

MHC

PTPN22 CTLA4

+7%

INS VNTR IFIH1 ALA946THR

TNF-alfa -308 RAGE -429C

Insulitis ICA, GADA, A-IA2, IAA, A-ZNT8

Citotoxikus T-sejt

A 2-es típusú diabetes mellitus etiológiája és patofiziológiája

• Túl sok cukor, túl sok zsír, túl kevés élelmi rost, túl sok energia- (caloria-) bevitel • Tespedő életmód • Inzulinrezisztencia kérdése • Életkor előrehaladása • Genetikai tényezők (béta-sejt funkciózavar = az inzulin- szekréció első fázisa csökken, vagy kiesik; a második fázisa elhúzódó és túl sok)


GLP1 GLP1 receptor


MODY







Metabolikus szindróma (tündöklése és bukása*)

(*Borch-Johansen K, Wareham N: Diabetologia 2010,53,597-599)

• Pickwick syndroma (alvási apnoe), hyperuricaemia, nem-alkoholos zsírmáj • PAI 1↑, hyperhomocysteinaemia, hyperfibrinogenaemia • Mikroalbuminuria, kardiovaszkuláris autonom neuropathia • PCOS • Zsírszöveti faktorok (pl. adiponectin), endothel diszfunkció, oxidatív stressz • CRP ↑ • A társulásokat az ok-okozati viszony bizonyítékának tekintették

Metabolikus szindróma kritériumai (IDF) Hol az inzulin-rezisztencia, mint kritérium? • Centrális elhízás (haskörfogat) férfi >94 cm nő >80 cm • Triglycerid • HDL-koleszterin • Vérnyomás • Éhgyomri vércukor

>1,7 mmol/l, vagy erre ható kezelés férfi <1,0 mmol/l nő <1,3 mmol/l > 130/85 Hgmm > 6,1 mmol/l, vagy 2TDM

A bukás okai… • • • • • • • • • •

Az inzulin-rezisztencia, mint közös etiológiai tényező, valószínűtlen. Mi is az inzulin-rezisztencia? Van-e inzulin-rezisztencia gén? (Florez J.C.: Diabetologia 2008, 51, 1100-1110.) Nincs „metabolikus szindróma gén”, csak 2TDM gének (pl. TCF7L2) és obesitas gén (FTO) – Sjögren M: Diabetologia 2008, 51, 2242-2251) A kritériumok félreérthetők és nem teljesek A határértékek elvi alapja rosszul definiált A cukorbetegség bevétele a kritériumok közé megkérdőjelezhető ( a szindróma inkább a 2TDM-re jelent kockázatot … lásd a genetikai analízist) Nincs világos alapja annak, hogy az egyik CVD kockázati tényezőt bevették, a másikat meg nem A szindrómával járó CVD kockázat nem több, mint az egyes tényezőkkel járó kockázat összege Az egyes összetevőkkel járó kockázat mértéke más és más (nincs súlyozás) A szindróma terápiája nem más, mint az összetevők kezelésének együttese Bár oktatási szempontból hasznos lehet a CVD kockázati tényezők társulására felhívni a figyelmet, de inkább elfedi a lényeget: az életmód jelentős változásának szerepét. Az ezzel való szembenézést is gátolja: gyógyszerkérdéssé alakította (lásd a metabolikus szindróma kongresszusokat)

Az egyes összetevőkkel járó kockázat mértéke

jelentőség – elérés bonyolultsága – rizikótényezők komplex kezelése

NNT=number needed to treat Hány beteget kell kezelni, hogy egy eseményt megelőzzünk? CHD (halálos és nem-fatális AMI + hirtelen halál) NNT 5 évre

Stroke (mind)

CVD

NNT 5 évre

NNT 5 évre

Cholesterin* 1 mmol/l

59,2

177,7

44,4

Vérnyomás 10/5 Hgmm

61,8

73,7

33,6

hbA1c 0,9%

140,3

767,7

118,5

Yudkin, Richter, Gale: Diabetologia, 2010, 53, 2079-2085.

NNH (statin → diabetesre, 4 évre): 250

(Sattar N: Diabetologia 2013, 56, 686-695)

10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes (UKPDS utánkövetéses vizsgálat, „metabolikus memória”) (N Eng J Med 2008, 359, 1575-1589) Intenzív kezelés: Insulin és/vagy SU.

Hagyományos kezelés: diéta

Esetszám/ 1000 betegév

Esetszám/ 1000 betegév

Különbség/ 1000 betegév

Bármely diabetes függő végpont

48,1

52,2

-4,1

Diabetessel összefüggő haláleset

14,5

17,0

-2,5

Bármely okú haláleset

26,8

30,3

-3,5

AMI

16,8

19,6

-2,8

Stroke

6,3

6,9

-0,6

Perifériás érbetegség

2,0

2,4

-0,4

Microangiopathia

11,0

14,2

-3,2

Hiatt WR, Kaul S, Smith RJ: N Engl J Med 2013.

• „Csalódást keltő azonban, hogy sem az intenzív glukóz kontroll, sem a specifikus diabetes elleni szerek használata nem jár kardiovaszkuláris haszonnal”. • „A bizonyítékok nem támogatják azt, hogy a hbA1c használata értékes kiegészítő jel (surrogate marker) a cukorbetegség és kezelésének kardiovaszkuláris kockázata és haszna megítélésében”: (mellékhatásokkal jár a megfelelő hbA1c szint csökkenés elérése…, az így elért hbA1c szint csökkenés nem tevődik át automatikusan a kardiovaszkuláris kockázat- és összmortalitás csökkenésébe) • „A cukorbetegséghez társuló kardiovaszkuláris rizikó csökkentésének optimális formája inkább a standard kardiovaszkuláris rizikófaktorok agresszív kezelése, mint az intenzív glikémiás kontroll.”

A kövérség gyakoriságával párhuzamosan növekszik a 2TDM előfordulása; a kardiovaszkuláris betegségek száma csökkent múlt

jelen és jövő

2TDM

CHD

Gale E.: Diabetologia 2004,47,1339-1342. W.J.: Internal Medicine News 2012. AHA symposium

Hyperuricaemia, mint a metabolikus szindróma része? Húgysav, mint cardiovascularis rizikófaktor? Húgysav és oxidatív stressz? •

•

•

•

• •

Pop-Busui R et al: Effects of triple antioxidant therapy on measures of cardiovascular autonomic neuropathy and on myocardial blood flow in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2013, 56, 1835-1844. 24 hónapos kezelés: Allopurinol (oxigén gyök képződés gátló)+ alfa lipoic acid (oxigén szabad gyök fogó) + nicotinamid (poly ADP-ribóz szintetáz gátló, oxidatív stressz hatás csökkentő) együttes adása Nemhogy hatástalan volt, de a placebohoz képest egyes paraméterek még romlottak is (pl. miokardiális véráramlás és retenciós index C11metahydroxiephedrinnel végzett PET-tel vizsgálva) Ong G et al: Serum uric acid does not predict cardiovascular or allcause mortality in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia, 2010, 53, 1288-1294. Tízéves megfigyelési idő, 1294 T2DM egyén Nem volt összefüggés a kezdeti szérum húgysav szint és a cardovascularis kockázat között.

Húgysav és NRLP3 inflammaszóma aktiválás → caspase 1 aktiválás → IL1 aktiválás → inzulin rezisztencia indukálás → metabolikus szindróma → cardiovascularis kockázat (és ha csökkentjük a húgysavat, minden megoldódik!? Az oldott húgysav miért aktiválná ezt a folyamatot?)

Mikrofotó: Pánczél Pál. Húgysav kristályok ízületi folyadékban

CHD score sheet for men using TC or LDL-C categories.

Wilson P W F et al. Circulation 1998;97:1837-1847

CHD score sheet for women using TC or LDL-C categories.

Wilson P W F et al. Circulation 1998;97:1837-1847

Inzulin-rezisztencia

Mit jelent az inzulin-rezisztencia? • Béta-sejt → vena portae → máj (májsejt inzulinreceptora → glukóz kiáramlás leállítása + apo B100 poszttranszlációs lipidizáció és VLDL2-ből VLDL1 átalakulás gátlása)→ perifériás keringés (LPL aktiválás az érfali endothelben) → izomszövet (glikogén szintézis ↑, izom-tömegcsökkenés?) + zsírszövet (lipolysis↓) + agy (?) + vese (vizelet) • Proinzulin → inzulin + C-peptid • Mit mérjünk? Hyperinsulinaemiás clamp, HOMA, egyéb?

Reaven GM: Diabetologia 2013, 56, 1867-1868. What do we learn from measurements of HOMA-IR? • • • • •

Kundera: „minden egybeesésnek jelentősége van” 2013. áprilisban az ADA és az EASD hivatalos lapjaiban egy-egy közlemény jelent meg, amelyekben a HOMA-IR és a hyperinsulinaemiás clamp egymásnak totálisan ellentmondó eredményt adott Mi akkor a biológiai szignifikanciája a HOMA-IR -nek? A HOMA-IR az éhgyomri plazma inzulin- és vércukorszint mérésén alapul. Ezt befolyásolja: inzulin szekréció, inzulin clearance, bazális májbeli glukóz termelődés (glykogenolysis (75%) és glukoneogenezis (25%). DE: kontrainzuláris hormonok …(pl. cortisol, mikor? mennyi?), inzulinmérés technikai problémái (proinzulin és hasítási termékei, inzulin), stb.

•

Tehát valószínűleg az inzulinnak azt a képességét vizsgálja az adott egyénben, hogy mennyiben tudja gátolni a májbeli glukóz termelődést („hepatikus inzulin rezisztencia”): erre utaló direkt vizsgálatot azonban nem végeztek.

•

„Nagyfokú óvatosságot kell tanúsítani a HOMA-IR –nek, mint a teljes test-, a perifériás-, vagy hepatikus inzulin rezisztencia pontos mértékeként való használatában”

Apa: HLA DR 3/3, DQ 2/2 (1TDM) Anya: HLA DR 3/16, DQ 2/5 (egészséges)

H. Dóra, 1993.

Proband: HLA DR 3/16, DQ2/5 Pánczél, Hosszúfalusi: Orvosképzés 2010, 85: 115-119.

év

2002.

2003.

2004.

2004.

2005.

2006.

2007.

2008.

2009.

ICA JDFU

30

10

20

40

80

20

40

40

40

GADA IU/l

1,8

3,1

26,7

18,2

57,3

56,3

45,8

38,1

59,3

anti-IA2 IU/l

7,1

C-peptid ng/ml

2,18

1,92

3,3

2,83

3,2

4,6

5,7

4,6

1,6

vércukor mmol/l

4,2

4,2

3,8

3,8

4,5

4,4

4,7

5,1

16,1

hbA1c %

6,1

5,6

5,7

5,9

5,2

5,6

5,4

5,8

13,5

testsúly kg

53,7

56,5

66,5

73,0

74,0

76,0

85,0

85,3

69,9

testmagasság cm

150

167

170

172

165

M. Ákos: sz. 1997. 2008. áprilisban magasabb vércukor (6 – 7 mmol/l). Bethesda Kh. kontrollok, at. küldés Klinikánkra. 2011. 06. DOTE Klin. Biokémiai és Molekuláris Path. Int.:

glukokináz-gén mutáció 4371 T→G = MODY 2.

2008. nov.

2009. ápr.

2009. okt.

2010. ápr.

2010. okt.

2010.dec.

2011. márc.

2012. okt.

vércukor mmol/l

6,08

5,92

5,81

5,89

6,04

6,02

6,17

5,83

hbA1c %

6,06

6,08

6,51

6,35

6,31

6,3

6,33

6,12

ICA, GADA IU/l

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

1,24

0,89

0,93

0,73

0,87

40,3

44,9

46,4

49,6

51,2

166

167

diéta

diéta

C-peptid ng/ml

testsúly kg

0,94

33,2

35,1

testmagasság cm. kezelés

38,1

165

diéta

diéta

diéta

diéta

183

diéta

diéta

1988-óta diabetes mellitus K. Károlyné 25 év betegségtartam 2001-ben 1 évig met+pioglitazon. 2002-2006. csak metformin (7-14 mmol/l vércukor, 7-10% hbA1c) C-peptid 2,38 és 2,5 ng/ml 2006-2007. Avandamet, oedema miatt elhagyta Dátum

2008. 01.

2008. 07.

2009. 01.

2009. 07.

2009. 11.

2010.10.

2011.08.

2012.06.

Kezelés

metformin

metformin sitagliptin



metformi n sitaglipti n






vércukor mmol/l

10,72

11,39

8,11

14,6

8,88

7,25

8,32

7,29

5,4

6,6

8,25

6,44

6,75

6,56

6,69

6,5

1,72

1,87

1,77

69,6

70,2

74,7

2012.09

2012.12.

? hbAc %

8,71

9,36

8,95

9,87

+ejnye! C-peptid ng/ml

3,7

3,32

testsúly kg

87,1

86,7

De nem ajvé! 86,2

84,4

81,0

74,6

73,1

K. Ferencné, sz. 1941.

55 éves korban felfedezett diabetes mellitus. 56 éves korban kezdett inzulinkezelés: ICT analóg gyors + NPH insulin 66 éves korban parox. pf. 67 éves korban NSTEMI, PTCA, stentek 70 éves korban CABG, nephropathia miatt gondozásba vétel (se. kreatinin 140 μmol/l) 71 éves korban felvétel hypoglykaemiák miatt 20 – 12 – 16 E analóg gyors, 0 – 0 – 52 E analóg tartós (Σ100 E analóg inzulin) C-peptid 7,96 ng/ml, vércukor 6,8 mmol/l , hbA1c 6,8% életmód-terápia elkezdése …

WHR=123/119=1,084 cm/cm 103 kg/160 cm. BMI 40,2 kg/m² Izomtömeg? Fotó: Pánczél Pál

Fejős Cs. 2012. január

Táplálékból származó triglicerid: chylomicron

Táplálékból származó glukóz

Endogén (hepatikus) triglicerid.: VLDL

24 óra, +4 C° Endogén (hepatikus) glukóz Egész nap emelkedett glukóz és triglicerid koncentráció a sejtek környezetében epigenetika Fotó: Pánczél Pál

Dyslipidaemia mennyiségi: triglicerid↑, HDL-koleszterin↓ + minőségi: small dense LDL, small dense HDL

(triglyceride rich lipoproteins)

Taskinen MR: Diabetologia 2003, 46, 733-749.






Yki-Järvinen: Type 2 diabetes: remission in just a week Diabetologia (2011) 54: 2477-2479. • 11 2TDM, kövér beteg (BMI 33,6 kg/m², hbA1c 7,4%), kevesebb, mint 4 éve fennálló betegség • 600 kcal/nap energiatartalmú étrend • 8 hetes kezelés: testsúly -15 kg, a vércukor és hbA1c normalizálódott, se. triglycerid megfeleződött, a máj zsírtartalma 70%-kal csökkent, a máj inzulinérzékenysége fokozódott, az inzulinszekréció korai fázisa fokozatosan javulva normalizálódott. • Bizonyos gyógyszerek felírásával ne fosszuk meg a beteget a fenti életmódváltás lehetőségétől és ne tegyük ki súlyos kockázatoknak! • Lehet, hogy a nem megfelelő kezelés miatt progresszív a betegség?






Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása: jóléti változat E. Gale (Diabetologia, 2004, 47, 1339-1342.) •

A klinikus számára kérdés: lehet-e egy fenotípust kezelni?

•

A kutató számára kérdés: milyen szabályozómechanizmusok teszik lehetővé, hogy a túlélést biztosító új homeosztázis kialakuljon?

A klinikus a kezelésével nem teszi-e lehetetlenné, hogy az új homeosztázis kialakuljon, azaz az egyén szervezete alkalmazkodjon az új életkörülményekhez? Fizikai aktivitás csökkenés + állandó, bőséges táplálék-, energiabevitel

Teremtés/evolúció (=a genetikai változatok összessége) 2 m genom/2,5 cm-en vannak gének (Falus András: Heti Válasz, 2011, 11, 56-58.)

Intenzív edukáció

Standard edukáció Costa et al. Diabetologia 2012, 55, 1319-1328. Intenzív életmód-terápa hatékonysága (FINDRISC szűrés, nagykockázatú nem-cukorbetegek, 6 órás edukációs program, 2-4 részletben, egyszerre 5-15 résztvevővel, 6-8 hetente telefonkontroll: szokásos diéta, napi 30 perc közepes fizikai aktivitás, 3% testsúlycsökkenés)

NNT 4 évre 9,5 ! És, ha nincs diabetes, nem fokozódik a CV rizikó!

Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása: jóléti változat E. Gale (Diabetologia, 2004, 47, 1339-1342.) •

A klinikus számára kérdés: lehet-e egy fenotípust kezelni?

•

A kutató számára kérdés: milyen szabályozómechanizmusok teszik lehetővé, hogy a túlélést biztosító új homeosztázis kialakuljon?

A klinikus a kezelésével nem teszi-e lehetetlenné, hogy az új homeosztázis kialakuljon, azaz az egyén szervezete alkalmazkodjon az új életkörülményekhez? Fizikai aktivitás csökkenés + állandó, bőséges táplálék-, energiabevitel

Teremtés/evolúció (=a genetikai változatok összessége) 2 m genom/2,5 cm-en vannak gének (Falus András: Heti Válasz, 2011, 11, 56-58.)

Fajfenntartás ↓ hanyatló

Szexualitás Örömszerzés ↑

Létfenntartás ↓ Táplálkozás

beteges Örömszerzés ↑

Létfenntartás ↑ Munka

rosszul értelmezett

Örömszerzés ↓

boldogtalan

társadalom

A diabetes mellitus klasszifikációja

A cukorbetegség klasszifikációját segítő adatok

1-es típus

2-es típus

Családi anamnézis

-

+

Klinikum

Fiatal, sovány, tünetes, ketonuria van

Idős, kövér, tünetmentes, ketonuria nincs

HLA társulás

DR3/DQ2; DR4/DQ8 DR2/DQ6

nincs (TCF7L2)

Éhgyomri C-peptid (inzulin) szint/vércukor szint

alacsony/magas

magas/magas

C-peptid (inzulin) görbe IVGTT alatt

Első fázis elmarad

Első fázis elmarad

Antitest (ICA, GADA)

+

-

fogékonyság/rezisztencia

Hogyan lehet felismerni az 1-es típusú diabetes mellitusra vezető folyamat 3. stádiumát?

• Szigetsejt elleni antitest vizsgálat • Inzulintermelő kapacitás mérés (FSIVGTT) • Genetikai vizsgálat (HLA, INS VNTR)

A klinikailag, a fenotípusában 2-es típusú cukorbetegnek tűnő csoportot „szennyezi”

a monogénes diabetes (MODY, MIDD) 1-10% LADA 10% kevert 1-es és 2-es típusú diabetes ?%

Felnőttkorban manifesztálódó primer diabetes formák (antitest vizsgálati indikációk) • • • • • • •

Polygénes eredetű 2-es típusú diabetes MODY MIDD Kevert 1-es és 2-es típusú diabetes LADA 1-es típusú diabetes GDM

Gesztációs Diabetes Mellitus (GDM, gesztációs hyperglykaemia). A terhesség alatt jelentkező cukorbetegséget, vagy a terhesség során szűrővizsgálattal felfedezett szénhidrátanyagcsere-zavart nevezik gesztációs cukorbetegségnek. A szülés után az anyagcserezavar megszűnhet, a beteget újra kell osztályozni. A GDM az esetek többségében 2-es típusú diabetesre jelent a későbbiekben kockázatot. A terhesség inzulinszükséglet-fokozó hatása azonban az 1-es típusú diabetes korai stádiumát, MODY-t, MIDD-t is napvilágra hozhat. A hazai irodalom kissé egyoldalúan hangsúlyozza a GDM és a metabolikus szindróma - 2-es típusú diabetes kapcsolatát. Nincs okunk azonban feltételezni, hogy a GDM hátterében nem ugyanazok az etiológiai tényezők állnak, mint általában a cukorbetegségében. Valószínűleg a később cukorbeteggé váló, korábban GDM-os nők 10%-ában a diabetes 1-es típusú, 90%-ában 2-es típusú lesz. Munkacsoportunk is ismertetett terhesség alatt manifesztálódó 1TDM eseteket és felvetettük a GDM újraosztályozásakor a szigetsejt-ellenes autoantitest szűrés szükségességét. Klinikánk anyagát áttekintve 98 klasszikus 1TDM-ben szenvedő nő közül 9, 50 lassú kialakulású 1TDM szenvedő közül 6, 240 2TDM eset közül 12 anamnézisében szerepelt GDM.

Pánczél: Orvosi Hetilap 147: 1223-1228. (2006)

név

ne m

kor a dg.kor

panaszok

panaszok tartama

vércukor

vizelet aceton

hbA1c

KH

nő

64

fogyás

1 hónap

24,5

1,5

16,6

SZJ

ffi

43

polyuria, polydipsia, fogyás

2 hét

33,2

>1,5

14,3

SM

ffi

29

polyuria, polydipsia

hónapok

22,6

3,8

15,8

BJ

ffi

42


1 hónap

16,5

1,5

13,8

KI

nő

50

polyuria, polydipsia, homályos látás, fáradékonyság, fogyás, vulvovaginitis

3 hét

24

1,5

15,6

KD

nő

56


1 év

15,9

1,5

16,2

SZB

ffi

61


néhány hét

27

7,8

10,9

HF

ffi

39

polyuria, polydipsia, polyphagia, balanitis

3 hónap

20

>1,5

11,4

BJ

ffi

50

polyuria, polydisia, hőhullámok látásromlás

2-3 hónap

18,6

1,5

12,4

DJ

nő

78

polyuria, polydipsia, gyengeség

4 nap

54,5

>1,5

16,38

KJ

nő

74


0

22,5

>1,5

12,32

1-es típusú diabetes, vagy ketózisra hajlamos 2-es típusú diabetes? ICA, GADA, antiIA2

Cpeptid/ 1

Cpeptid/ 2

Cpeptid/3

hyperto nia

HLA susceptibilis/ neutrális/protektív

jelen kezelés

BMI

WHR

ch

tg

HDLch.

43,5

0,97

4,9

1,51

1,3

0

2,07

1,4

2,8

1

s/n

diéta

42

1,1

4,1

2,96

0,8

0

1,09

2,3

4,48

1

s/n

diéta

55,5

1,1

5,61

3,13

1,03

0

2,07

3

1

p/n

insulin

30,3

1,08

7,52

7,28

1,1

0

3,62

7,49

0

n/n

diéta+metformin

27

0,84

6,33

1,65

1,14

0

2,8

3,4

1

p/p

diéta

28,9

1,1

5,06

0,77

1,7

0

3,37

3,1

0

s/n

insulin

28,4

1,07

7,85

4,94

1,1

0

1,33

2,1

1

s/p

insulin

29,8

0,91

6,88

4,41

1,04

0

2,99

3,1

0

n/n

insulin

32,9

0,93

10,24

17

1,07

0

1,8

2,4

0

p/n

insulin

26,6

0,9

7,56

15,3

1,28

0

1,32

4,04

1

s/p

insulin

29,1

0,91

5,85

1,24

1,59

0

2,08

2,52

0

n/n

insulin

3,45

3,25

Idiopátiás 1-es típusú diabetes, vagy ketózisra hajlamos 2-es típusú diabetes? • Tehát az idiopátiás 1-es típusú diabetes esetek legalább egy része ketózisra hajlamos 2-es típusú cukorbeteg. • Ilyen betegek a kaukázusi populációban is vannak. • Klinikailag klasszikus juvenilis diabetesesnek megfelelő betegek lehetnek a 2-es típusú cukorbetegek között. • És gyermekkorban?


GLP1 GLP1 receptor


MODY







M. Ákos: sz. 1997. 2008. áprilisban magasabb vércukor (6 – 7 mmol/l). Bethesda Kh. kontrollok, at. küldés Klinikánkra. 2011. 06. DOTE Klin. Biokémiai és Molekuláris Path. Int.:

glukokináz-gén mutáció 4371 T→G = MODY 2.

2008. nov.

2009. ápr.

2009. okt.

2010. ápr.

2010. okt.

2010.dec.

2011. márc.

2011. okt.

vércukor mmol/l

6,08

5,92

5,81

5,89

6,04

6,02

6,17

5,83

hbA1c %

6,06

6,08

6,51

6,35

6,31

6,3

6,33

6,12

ICA, GADA IU/l

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

neg.

1,24

0,89

0,93

0,73

0,87

40,3

44,9

46,4

49,6

51,2

C-peptid ng/ml

testsúly kg

0,94

33,2

35,1

testmagasság cm. kezelés

38,1

165

diéta

diéta

diéta

166

diéta

diéta

183

diéta

diéta

diéta

MODY gének 1. 2. 3. 4. 5. 6.

HNF4alfa GCK (Glukokináz) TCF1 (HNF1alfa) PDX1 TCF2 (HNF1béta) NEUROD1 (mindegyik a béta-sejtben expresszálódik: GCK a glukóz szenzor, a többi transzkripciós faktor, amelyek a bétasejt-fejlődést és -tömeget szabályozza) Monogénes öröklődéstől a polygénesig …


GLP1 GLP1 receptor


MODY







MIDD Maternaly inherited diabetes and deafness

Fotó: Pánczél Pál dr.

Az első igazolt magyar MIDD család (A2343G).

ICA: NN 20 JDFU (!)

Anyai ági öröklődés.

GADA, anti-IA2: mindenki negatív

Sensorineuralis nagyothallás észlelhető: P, T2, A, N

FSIVGTT: az insulin szekréció első

Mentális retardáció: T2, NN, NM

fázisa kiesett (P, A, NN)

Strabismus convergens: T2, NN Alacsony növés és BMI: mindenki

†

†

NM

nem diab. IGT NIDDM IDDM

5%

10%

A

NN

Metformin kontraindikált!

x%

10%

15%

15%

T1

P

T2

a mutáció aránya a perifériás vérben (heteroplasmy)

Pánczél, Hosszúfalusi, …: Diabetologia Hungarica 2004, 12, 199-206. Hosszúfalusi, …, Pánczél: Diab./Metab. Res. Rev. 2009, 25, 127-135.

Az inzulinszekréció 1.fázisa

Nagynéni

5.0

Egészséges testvér Proband Anya

2.5

Kontroll 1 Kontroll 2

0.0 012345

10 20 30

60

90

120

Idő (perc)

40

Vércukor (mmol/l)

C-peptid (ng/ml)

7.5

Pánczél, Hosszúfalusi, …: Diabetologia Hungarica 2004, 12, 199-206. Hosszúfalusi, … Pánczél: Diab./Metab. Res. Rev. 2009, 25, 127-135.

Nagynéni

30

Egészséges testvér Proband

20

Anya Kontroll 1

10

Kontroll 2

0 0 1 2 3 4 5

10 20 30

Idő (perc)

60

90

120

A cukorbetegség kezelése • • • •

Fizikai aktivitás Diéta Per os antidiabetikumok Insulin

A kezelés célja a különböző típusokban • Testmozgás: gyógyítás – csak „fittség” • Diéta: gyógyítás – alkalmazkodás az afiziológiás inzulin felszívódáshoz • Per os antidiabetikum: alkalmazkodás a kóros inzulin szekrécióhoz, ill. afiziológiás exogén inzulin felszívódáshoz; inzulin rezisztencia csökkentés; inzulin szekréció fokozás • Inzulin: kiegészítés - pótlás

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése a patofiziológia tükrében Inzulin rezisztencia (máj, izom, zsírszövet)? Genetika csak minimálisan (obezitásgéneken keresztül) Környezeti tényezők (elhízás, fizikai és szellemi inaktivitás) életmód (diéta + fizikai aktivitás), metformin glitazon

Bétasejt-funkciózavar (nem akkor és nem annyi inzulin, amennyi kell)? Genetika nagymértékben sulfonylurea (vércukor független), alfaglukozidáz-gátló, inzulin GLP-1 alapú kezelés (vércukorfüggő), diéta (a szénhidrátbevitel formája)

Alfasejt-funkciózavar (nem akkor és nem annyi glukagon, amennyi kell)? Genetika nagymértékben GLP-1 alapú kezelés (vércukorfüggő)

Szempontok a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésben

Cukorbetegség ≠ Vércukor + hbA1c • Az éhgyomri és posztprandiális vércukor és a hbA1c csökkentése szükséges (epidemiológiai vizsgálatok) • Azonban figyelembe kell venni, hogy az életmód-terápián kívüli intervenciónak, amely a vércukrot és a hbA1c-t csökkenti, veszélyei és költségei vannak (intervenciós vizsgálatok)

• Az életmód-terápián kívüli intervencióban a kockázat/haszon és költség/haszon arányt feltétlenül figyelembe kell venni

Szempontok a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésben (folytatás) • A potenciálisan hypoglykaemiát is indukáló kezelések (sulfonylurea, insulin) 2-es típusú diabetesben gyakran lehetetlenné teszik az életmód-terápia kivitelezését („napi 5-6x tessék enni”, „tessék enni, hogy ne legyen hypo” ) → pedig éppen el kellene terelni a beteg figyelmét az étkezésről (csecsemőnek kell 3 óránként enni …) • Egyáltalán: mit mondjunk, ha a beteg hypoglykaemia tüneteiről számol be? → a gyógyszeradagot kell csökkenteni, vagy elhagyni a gyógyszert! • Ha sulfonylureával hypoglykaemiát tudunk indukálni egy betegben, biztos, hogy feleslegesen adjuk: nem evésre kell biztatni a beteget, hanem el kell hagyni a sulfonylureát! • Hypoglykaemia és szívizomsejt (akciós potenciál meghosszabbodik, Ca++ túlterhelés) kóros aktiválódása → kamrai tachycardia, kamrafibrilláció

Szempontok a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésben (folytatás) • Testúly-növekedést, mint mellékhatást okozó kezelést 2-es típusú diabetesben -lehetőleg- ne adjunk!

• Potenciálisan a hypoglykaemián kívüli súlyos mellékhatásokkal járó gyógyszeres kezelést 2-es típusú diabetesben kerülni kell (a kockázat/haszon arány nagyon eltolódik a kockázat irányába!): glitazonok → szívhalál, szívelégtelenség, testsúlynövekedés (oedema képződés, zsíreloszlás), húgyhólyagrák, csonttörések (combnyaktörés is) • Potenciálisan kellemetlenséget (pl. flatulencia, mint társadalmi érintkezést gátló tényező) okozó kezelés kérdéses lehet

Szempontok a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésben (folytatás)

• Lehet, hogy valaki nem favorizálja a gyakori vércukor önellenőrzést, illetve értékelni kell, hogy történik-e valami a vércukormérés megtörténte után (az ajvézás mellett) ?! „lehet, hogy valaki fájdalmatlan ujjbegyekkel akar csellózni” • Érdemes tudni, hogy mi a glykaemia jelentősége a makrovascularis szövődmények kialakításában, viszonyítva az egyéb rizikó-tényezőkhöz (koleszterin, vérnyomás)

L.István, 1937 (72 éves)

1991-óta 2-es típusú diabetes mellitus Testmagasság: 180 cm

2009.dec.: úszás után hirtelen halál

dátum

1996. márc.

2003.jún

2004.okt

2006.feb

2006.okt.

2007.júl.

2008.jan.

2008.már

2009.már

2009.júl.

2009.okt.

vércukor mmol/l

7,4

7,65

6

4,84

4,37

5,24

4,97

5,55

4,57

4,21

5,27

hbA1c %

6,8

9,37

7,43

6,12

6,13

6,05

5,76

6,25

7,49

6,5

6,1

összcholest. mmol/l

4,32

4,64

5,23

4,55

3,69

5,19

5,19

3,47

4,59

4,76

triglycerid mmol/l

0,95

1,12

0,91

0,53

0,93

2,22

1,47

0,8

1,1

1,07

HDLcholest.m mol/l

1

1,17

1,33

1,41

0,92

1,15

LDLcholest. mmol/l

3,37

EKG

sr.

idem

idem

1-1 supravent.ES

testsúly kg

85

84,7

84

81,2

84

85,1

84,1

84,1

83,7

83,1

83,2

kezelés

diéta

diéta

idem

idem

diéta

diéta

diéta

diéta

diéta

diéta

diéta

2x500 mg

2x500 mg

2x500 mg

syncumar

syncumar

syncumar

syncumar

syncumar

syncumar

syncumar

metform

metform

metform

betaloc

betaloc

betaloc

betaloc

betaloc

betaloc

betaloc

30 mg gliklazid

30 mg gliklazid

30 mg gliklazid

30 mg gliklazid

30 mg gliklazid

30 mg gliklazid

30 mg gliklazid

30 mg gliklazid

pf.

pf.

pf.

pf.

pf.

pf.

pf.

S. Tibor, 1929, 1994-óta diabetes mellitus, akkor AMI is. Inzulin 1996-óta. 60 kg, 160 cm. 2007-ben hyperthyreosis, Metothyrin kezelés. Sinus rhythmus. 2001-ben HR+HN-ről (56E) átállítás HM3-ra (48E) Állandó küzdelem az inzulin emelése ellen 2011. májusban de. 11-kor hirtelen halál

2001

20002

2003

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011 04.

vércukor mmol/l

13,4

13,6

9,8

10,9

9,69

9,49

11,4

15,8

11,9

11,9

hbA1c %

7,15

7,7

8,41

8,9

7,03

6,7

6,95 6,32

6,4

6,48

6,98

5,8

6,1

6,07

5,57

6,31 1,8

2,82

3,6

3,13 1,6

3,15

3,86 1,79

1,08

1,47

0,92

0,93

0,94

0,75

0,88

0,68

0,53

0,74

1,64

2,13

110

171

5

ch. mmol/l LDL

tg. mmol/l C-peptid ng/ml

1,9

mikroalbumin mg/nap

25

testsúly kg

65

68

68

67,6

67

59,7

63,4

61

62,4

61,5

inzulin E/nap

48 HM3

30 HM3

30 HM3

34 HM3

38 HM3

38 Novomix

36 NM30

40 NM30

36 NM30

40 NM3

30

35

1988-óta diabetes mellitus 25 év betegségtartam 2001-ben 1 évig met+pioglitazon. 2002-2006. csak metformin (7-14 mmol/l vércukor, 7-10% hbA1c) C-peptid 2,38 és 2,5 ng/ml 2006-2007. Avandamet, oedema miatt elhagyta Dátum

2008. 01.

2008. 07.

2009. 01.

2009. 07.

2009. 11.

2010.10.

2011.08.

2012.06.

Kezelés

Metformin

Metformin+ Januvia

Metformin+ Januvia

Metformin+ Januvia

Janumet

Janumet

Janumet

Janumet

Janumet

Janumet

vércukor mmol/l

10,72

11,39

8,11

14,6

8,88

7,25

8,32

7,29

5,4

6,6

hbAc %

8,71

8,25

6,44

6,75

6,56

6,69

6,5

1,72

1,87

1,77

69,6

70,2

74,7

2012.09

2012.12.

? 9,36

8,95

9,87

+ejnye! C-peptid ng/ml

3,7

3,32

testsúly kg

87,1

86,7

De nem ajvé! 86,2

84,4

81,0

74,6

73,1

+ejnye!

61 éves nő, 9 éve felfedezett (szűrővizsgálat, 13 mmol/l vércukor) diabetes, azonnal metformin (2000, 3000 mg) + gliklazid (30, majd 60 mg) Beküldés oka: 14 mmol/l az éhgyomri vércukor

2010. február

2010. november

Vércukor mmol/l

9,16

10,29

hbA1c %

7,42

6,37

C-peptid ng/ml

2,5

2,36

Testsúly kg

75

73,7

Testmagasság cm Kezelés

170

170

?

3000 mg metformin + 2000 mg metformin + 60 mg→30 mg ? gliklazid gliklazid elhagyása

N. Kálmán (1951): 40 éves korban hypertonia, 45 éves korban(17 éve) felfedezett cukorbetegség (5 éve Glukobay+Amaryl kezelés) 2011. 08.

2011. 11.

2012. 02.

2012. 05.

2012. 08.

2012. 11.

2013. 02.

Vércukor mmol/l

11,68

10,83

8,82

9,59

7,4

8,27

7,2

hbA1c %

9,57

9,1

8,19

7,93

7,21

6,8

7,1

2,5

2,5

3,19

2,8 3,3

C-peptid ng/ml

3,45

Se. koleszterin mmol/l

3,85

3,91

3,38

3,71

3,5

3,3

LDLkoleszterin mmol/l

1,7

1,42

1,24

1,20

1,56

1,24

Se. Triglicerid mmol/l

1,75

2,0

1,67

1,67

1,34

1,45

Testsúly kg

90

89,4

88,3

88,0

86,8

87,1 Ejnye!

Kezelés

G+A elhagyása 2x1000 mg Metformin

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

1,35

87,9 Ejnye! 2x1 t. Janumet

Mohácsi,

1970. 1998-ban (15 éve) polyuria/polydipsia tüneteivel kezdődött diabetes, akkor 112 kg (180 cm) volt, vércukra 11,2 mmol/l. 2x2 t. Adebit kezdődött. 95 kg-ig visszafogyott, vércukrai normalizálódtak.

1999. 05.

2002. 12.

2004. 11.

2005. 06.

2007. 04.

2009. 04.

2010. 08.

2010. 11.

2011. 02.

2012. 06.

2012. 10.

Összesen 13 év Vércukor mmol/l

6,68

6,42

7,89

6,04

6,37

8,52

7,56

9,11

6,9

11,2

6,23

hbA1c %

5,89

7,41

7,56

6,5

6,55

7,26

7,51

7,11

6,65

8,01

6,2

3,60

2,36

Mi lett volna, ha itt elkezdjük a su.-t ? Cpeptid ng/ml

2,45

3,02

3,54

3,01

3,52

Testsúly kg

99

108,6

110,8

100,2

102,8

104,8

107,4

105,0

102,9

108,4

90,8

Kezelés

2x850 mg metfor min

ua.

ua.

ua.

ua

2x1000 mg metfor min

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

Nem progresszív a betegség, ha nem tesszük azzá…

Sz. Józsefné, 1935.

Esetbemutatás Insulinnal kezelt 2-es típusú beteg és sitagliptin

• Anamnézisében 10 éve hypertonia, 2003-óta diabetes mellitus (polyuria, polydipsia, vizelet aceton pozitív) • Anyja 2-es típus, kövér • Azonnal insulin kezelés: ICT (10-5-6/16 E) • 6 kg-ot hízott, hajnalban gyakori hypoglykaemia. • 86,2 kg, 162 cm, WHR: 102/116 cm • ICA és GADA negatív, C-peptid van

Dátum

2004. 12. !

2005. 03.

2005. 08.

2006. 05.

2007. 03.

2007. 12.

2008. 03.

2008. 11.

2009. 02.

2009. 11.

2011. 08.

2012. 08.

2012. 11.

Kezelés

insulin

met

met

met

met

met

met

Janumet

Janumet

Janumet

Janu met + Ejnye!

Janu met

Janu met

Éhgyom ri vércukor mmol/l

5,04

6,04

5,36

7,07

7

7,61

6,62

8,22

7,1

6,9

8,19

7,54

7,8

hbA1c %

6,52

6,42

7,04

6,6

6,73

7,1

6,99

7,5

6,56

6,4

6,45

6,58

6,1

Cpeptid ng/ml

2,14

3,68

3,53

4,28

4,15

3,78

5,51

4,1

3,2

3,1

3,9

na.

4,84

Testsúly kg

84,5

79

82,4

81,6

81,6

Progresszív betegség? 81,9

84

82

84,2

84

82,1

81

80,5

R. Pálné, 1955. 2007-ben felfedezett cukorbetegség, azonnal inzulin: Humulin N 20E, Humalog 42E. Az idő óta 16 kg-ot hízott, gyakran van hypoglykaemiája. HbA1c 6% körüli. HDL-koleszterin 1,32 mmol/l 2011.03.

2011.04.

2011.06.

2011.09.

2011.12.

2012.03.

Vércukor mmol/l

7,61

7,35

8,61

7,81

7,17

7,04

7,75

8,1

hbA1c %

6,06

6,39

6,75

6,78

6,63

6,86

6,74

5,9

C-peptid ng/ml

2,02

3,35

2,29

2,53

2,34

Koleszter in mmol/l

4,02

4,62

5,07

4,6

Trigliceri d mmol/l

2,12

2,34

1,87

3,11

1,76

LDLkoleszteri n mmol/l

1,74

1,32

2,59

2,36

2,37

Testsúly kg

101,1

96,3

90,9

86,3

84,9

85,3

84,9

85,4

kezelés

inzulin elhagyás a, 2x1000 mg

2x1000 mg metformi n







2,2

2012.09.

2012.12.

inzulin elhagyása

3,45

4,05

3,88

3,92 ir. csökkent

2,69

1,71

1,54

2,04

(1947) Néhány éve kezdődött diabetes, azonnal lefekvéskor adott hosszú hatású analóg insulin (humán gyorshatásút is felírtak, de a beteg azt nem adta be). Kb. 10 kg-ot hízott, többet kell ennie, különben rosszul lesz. 172 cm. Ü. Ákos

2011. 09.

2011. 12.

2012. 03.

2012. 06.

2012. 09.

2012. 12.

vércukor mmol/l

3,68

16,3

13,78

12,91

10,82

15,9 Mi az oka?

hbA1c % fruktózamin mmol/l

6,16

9,64

11,55

8,69 339

8,00 320

6,9

C-peptid mmol/l

0,37

? Ejnye!

?

! Bravó!

Ejnye!

Bravó / ejnye

2,28

1,91

1,89

1,91

4,03 Mi az oka?

Exogen insulin hatás

összkoleszteri n mmol/l

7,61

4,8

6,37

6,23

6,02

6,3

triglicerid mmol/l

1,71

2,24

2,12

3,88

2,21

4,27 Nem éhgyomri!

LDLkoleszterin mmol/l

5,58

2,67

4,19

3,88

3,86

3,24

testsúly kg

109

101,3

100,7

98

97,2

97,2

kezelés

2x1000 mg metformin diéta elkezdése

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

2x1 t. Janumet

!

Hosszú távon a szénhidrátanyagcsere-egyensúly mindegyik gyógyszeres kezelés mellett (insulin, sulfonylurea, metformin) romlik (UKPDS) 9

HbA1c (%)

8

7

Betegcentrikus, kíméletes sitagliptin+metformin kezelés

Conventional (n=441) Glibenclamide (n=277) Chlorpropamide (n=265) Metformin (n=342) Insulin (n=409)

6

0 0

2

3

6

9

Randomizáció óta eltelt idő (év) UKPDS=UK Prospective Diabetes Study. Conventional therapy=diet alone. Adapted from UKPDS Group (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854–865.

12

„Be well !”

Példa a nem-kímélő, nem-betegcentrikus kezelésre

K. Ferencné, sz. 1941.

55 éves korban felfedezett diabetes mellitus. 56 éves korban kezdett inzulinkezelés: azonnal ICT Humalog + Humulin N 66 éves korban parox. pf. 67 éves korban NSTEMI, PTCA, stentek 70 éves korban CABG, nephropathia miatt gondozásba vétel (se. kreatinin 140 μmol/l) 71 éves korban felvétel hypoglykaemiák miatt 20 – 12 – 16 E Novorapid, 0 – 0 – 52 E Levemir (Σ100 E analóg inzulin) C-peptid 7,96 ng/ml, vércukor 6,8 mmol/l , hbA1c 6,8%

WHR=123/119=1,084 cm/cm 103 kg/160 cm. BMI 40,2 kg/m²

inzulin elhagyása … életmód-terápia elkezdése …

Fotó: Pánczél Pál

Kezelés Hízás

Térdarthrosis Fizikai aktivitás csökkenés Hízás Inzulin rezisztencia fokozódás Inzulin-adag növelés Hízás Térdarthrosis progressiója Fizikai aktivitás csökkenés

Ennek a betegnek az ADA/EASD/MDT ajánlás alapján nem hagytuk, hogy az új homeostasis kialakuljon … A hbA1c-t kezeltük, nem a beteget… A betegen nem a diabetológus segített, hanem az invazív kardiológus (de: demencia!)


Peroralis antidiabetikumok • Biguanid – metformin (Merckformin, Adimet, Metfogamma) • Alfa glukozidáz gátló (Glukobay) • Klasszikus sulfonylureák – glibenclamid, glimepirid, gliklazid, stb. Minél rövidebb hatásút, az inzulinszekréció első fázisát helyreállítót adjunk • Glinidek (glibenclamid molekula nem sulfonyl részéből) – igen gyors hatás (nateglinid-Starlix, repaglinidNovonorm) • Thiazolidindionok – peroxisoma proliferátor aktivált receptor agonisták (Avandia) • GLP-1 agonisták/ DPP IV enzim gátlók

Példák az enyhe-közepes fizikai aktivitásra 150 kcal/nap, illetve 1000 kcal/hét elhasználása

• • • • • •

Napi 1 óra séta Autómosás és fényesítés 45-60 perc Ablakpucolás, padlófelmosás 45-60 perc Kosárlabdázás 45 percig Tánc (gyors, 30 percig) Kertápolás 30-45 perc

Diéta 1. az energiaszükséglet kiszámítása

• férfiban 18-30 év között (testsúly x 0,063) + 2,896 31-60 év között (testsúly x 0,048) + 3,653 > 60 év (testsúly x 0,040) + 2,459 Az így kapott értéket szorozni kell enyhe fizikai aktivitás esetén 1,55 –tel közepes fizikai aktivitás esetén 1,79 –cel erős fizikai aktivitás esetén 2,1 –del Az eredmény MJ/nap-ban a napi energiafogyasztást adja meg (10 MJ=2400 kcal)

• Nőben 18-30 év (testsúly x 0,062) + 2,036 31-60 év (testsúly x 0,034) + 3,538 >60 év (testsúly x 0,038) + 2,755 A kapott értéket szorozni kell enyhe fizikai aktivitás esetén 1,56 –tal közepes fizikai aktivitás esetén 1,64 –gyel erős fizikai aktivitás esetén 1,82 –vel Az eredmény MJ/nap-ban a napi energiafogyasztást adja meg (10 MJ=2400 kcal)

Az energiabevitel mindaddig legyen kevesebb a számított napi fogyasztásnál, amíg a beteg az ideális testsúlyt el nem éri

• Általában 2 kg /hónap fogyásnál többet nem lehet elérni • A zsírszövet energiatartalma 7000 kcal/kg • Csak a zsír felhasználását feltételezve ez 500 kcal napi mínuszt jelent • Általában napi 1500 kcal energia-bevitel javasolható a lassú és fenntartható testsúlycsökkentésre

Tudni kell még

• 1 g szénhidrát 4 kcal • 1 g zsír 9 kcal • 1 g fehérje 4 kcal

A táplálék megfelelő tápanyag-összetétele

• Szénhidrát: legalább 55% • Zsír: maximum 30% (telített zsír az összenergia-bevitel maximum 10%-a lehet; javasolni az egyszer-telítetlen zsírsavakat – növényi olaj), cholesterin maximum 250 mg/nap • Fehérje: 10-15% (nephropathia esetén 0,5 g/ts.kg., egyébként 0,8 g/ts.kg) • A sóbevitel 6g/nap alatt maradjon

Glikémiás index

• A vércukorgörbe alatti terület nagysága a tesztétellel elfogyasztott 50 g szénhidrát esetén, osztva az 50 g glukóz elfogyasztása után kapott vércukorgörbe alatti területtel, szorozva 100 (%) • Főleg az adott tápanyag rosttartalmától függ • Érdemes javasolni az alacsonyabb glikémiás indexű táplálékokat • Példák: kenyér, rizs, burgonya 90%, banán 70%, alma 50%, durum búzából készült tészta 50%, lencse 25%

Egy étkezés szénhidráttartalma

• • • • • • •

Reggeli 40 g Tízórai 15 g Ebéd 65 g Uzsonna 15 g Vacsora 55 g Utóvacsora 10 g Összesen 200 g (800 kcal)

2-es típusú cukorbeteg diétás oktatása • Keményítő formájú szénhidrát (krumpli, rizs, kifőtt tészta) → összeszorított ökölnyi halom • Komplex szénhidrát (zöldség, gyümölcs, kivéve banán és datolya) → felfelé fordított két maroknyi • Fehérje (jó minőségű, zsírszegény hús) → tenyérnyi (ujjak nélkül). Nem kell mindennap! • Tejet ne igyon, tejterméket (sajt, túró) szabadon (ömlesztett sajt nem célszerű) • Töltelék-áru (szalámi, kolbász) kerülendő, helyette színhúsból készült felvágott (kemencés karaj, pulykasonka) • Nassolásra: dió, mandula, törökmogyoró (feldolgozás nélkül, vékony barna héj maradjon rajta) • Szendvics arányai: ujjnyi vékony kenyér, vajjal kenés, színhús felvágott, vagy sajt, 5-10 cm vastag zöldség • Nem kell 5-6x enni!

Intenzív edukáció

Standard edukáció

Costa et al. Diabetologia 2012, 55, 1319-1328. Intenzív életmód-terápa hatékonysága (FINDRISC szűrés, nagykockázatú nem-cukorbetegek, 6 órás edukációs program, 2-4 részletben, egyszerre 5-15 résztvevővel, 6-8 hetente telefonkontroll: szokásos diéta, napi 30 perc közepes fizikai aktivitás, 3% testsúlycsökkenés)

NNT 4 évre 9,5 ! És, ha nincs diabetes, nem fokozódik a CV rizikó!

Kíméletes, beteg-centrikus kezelés versus kíméletlen, statisztika centrikus kezelés • • •

• •

• • • •

• •

Az orvos részéről sokkal több ismeretet igényel Az orvos részéről sokkal több tapasztalatot igényel Az orvosnak önállóan kell a primer irodalmat értékelni, a saját tapasztalatainak tükrében. Nem szabad mediátorokra hagyatkozni. Az ismereteket és a tapasztalatokat az orvosnak saját magának, közvetítők igénybevétele nélkül kell megszerezni: fontos az orvos függetlensége Az orvosnak ismernie kell a 2-es típusú diabetes mellitus patofiziológiáját, a kezelések hatásmechanizmusát, a kezelések hasznát és kockázatát. Ismereteit folyamatosan frissítenie kell, folyamatosan figyelve és elemezve betegei kórlefolyását Soha nem szabad másra (edukátor, excercise physiologist, dietetikus, podiater, stb.) „lepasszolni” a beteggel való törődést: verejtékes munkával a gondozó orvosnak kell azt primeren végezni Figyelni és elemezni kell a kezelés rövid távú és hosszú távú hatásait Nem lehet automatikusan a recept-tömbhöz nyúlni és felírni a mediátorok által javasolt következő gyógyszert A „guideline” -ok soha nem kötelező érvényűek, de figyelembe kell venni azokat és folyamatosan ütköztetni kell a saját ismeretekkel és tapasztalatokkal. A „guideline” -okban hivatkozott study -kat nagyfokban szelektált betegpopulációkon végezték, nagyfokban szelektált gyógyszerekkel: nem tudjuk, mi lett volna az adott beteggel, ha …, csak az átlagokat … „Használnunk kell minden megszerzett ismeretünket, ügyességünket és bölcsességünket, ha a betegeinket a matematikán és az önkorlátozó statisztikai fundamentalizmuson túl is szolgálni akarjuk.” (D. Matthews et al.: Diabetologia 2012, 55, 2856-2857.)

A 2TDM jelenlegi kezelése Sulfonylureák.

Hatásmechanizmus

Az inzulinszekréció fokozása

Hatás feltétele

Működő béta-sejt

Hatásosság

HbA1c 1.5–2.0%-kal csökkenhet

Adagolás

Naponta 1x – 2x

Mellékhatások

Fő szövődmény

Testsúly-növekedés Hypoglykaemia

HbA1c=glycosylated hemoglobin Adapted from Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glynase prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002; Glucotrol prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL prescribing information, Pfizer, 2003.

A 2TDM jelenlegi kezelése Meglitinidek Hatásmechanizmus

Az inzulinszekréció fokozása

A hatás feltétele

Működő béta-sejt

Hatékonyság

HbA1c 1.0–2.0%-kal csökken

Adagolás

Napi 3x (főétkezésekhez)

Mellékhatás

Testsúly növekedés

Szövődmény

Hypoglykaemia

Adapted from Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; Del Prato S et al Diabetes Care 2003;26(7):2075–2080; Starlix prescribing information, Novartis Pharmaceuticals, December 2000; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303.

Megjegyzések a sulfanyluerákhoz • Nem bétasejt-kímélő terápia • Gliklazid (DiaprelMR): postprandiális vércukoremelkedés esetén; max. 120 mg (4 t), reggel egyszerre 60 mg vehető be • Glimepirid (Amaryl és klónjai): éhomi hyperglykaemia esetén; max. 6 mg, reggel egyszerre • Gliquidone (Glurenorm): veseelégtelenségben is adható; max. 120 mg (4 t.) • Repaglinid (Novonorm 2 mg), nateglinid (Starlix 120 mg) • Glibenclamid visszaszorul • A szív ATP-dependens K csatornájára való hatás klinikailag nem lényeges • Primer és szekunder sulfanylurea rezisztencia

A 2TDM jelenlegi kezelése Biguanidok (Metformin): hatásmechanizmus Metformin Csökkent májbeli glukóz termelés

Az izomszövet fokozott glukóz felvétele

Csökkenő inzulin rezisztencia Csökkenő vércukor

A pontos hatásmechanizmus nem ismert Adapted from DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):2063–2069.

A 2TDM jelenlegi kezelése Biguanidok (Metformin) Hatásmechanizmus

Elsődleges: Csökkenti a hepatikus glukóz termelést Másodlagos: Növeli a perifériás glukóz felvételt

Hatékonyság feltétele

Inzulin jelenléte

Hatásosság

A HbA1c 1.0–2.0%-kal csökken

Adagolás

Naponta 2x

Fő mellékhatások

Hasmenés, hányinger, étvágytalanság

Szövődmény

Laktát acidosis

Adapted from Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glucophage/ Glucophage XR prescribing information, Bristol-Myers Squibb, April 2003; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

Megjegyzések a metforminhoz • Kövér betegek kezelésére a legjobb • Fokozatosan kell „belopni” a szervezetbe, maximális adag 2000 mg • Kontraindikációk: szérumkreatinin > 133μmol/l (férfi), >124μmol/l (nő); acidosis bármely formája, hypoxia, májbetegség, congestiv szívelégtelenség, MIDD (süketség!) • Átmenetileg ki kell hagyni: lázas betegség, várható alkoholfogyasztás, kontrasztanyagos rtg. vizsgálat előtt 48 órával (coronarographia!), műtét

A 2TDM jelenlegi kezelése Alpha-Glucosidase Inhibitor: hatásmechanizmus Alpha-glucosidase inhibitor

Gátolja a szénhidrát emésztés terminális fázisát a bélhámsejt kefeszegélyében

A szénhidrát felszívódás lassul

A glukóz lassú keringésbe kerülése, időt hagy a béta-sejtnek az inzulin szekrécióra

Adapted from DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

A 2TDM jelenlegi kezelése Alpha-Glucosidase Inhibitors Hatásmechanizmus

Szénhidrát felszívódás lassítása

Hatásmechanizmus

Postprandiális hyperglykaemia mérséklése

Hatékonyság

A HbA1c 0.5–1.0%-kal csökken

Adagolás

Főétkezésekhez

Mellékhatások

Gázosodás, meteorizmus, flatulencia, hasi dyscomfot

Szövődmény

Májenzym emelkedés (ritka)

Adapted from Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glyset prescribing information, Bayer Corporation, July 2003; Glucovance prescribing information, Bristol-Myers Squibb, October 2002.

Megjegyzések az alfa-glukozidáz gátlókhoz • Nem tartozik a második vonalban javasolt kezelések közé, mert a hbA1 szintet 1%-nál kisebb mértékben képes csökkenteni

A 2TDM jelenlegi kezelése PPAR-ok: hatásmechanizmus A gén expresszió módosítása az adipocytákban

A zsírsav felvétel és lipolysis módosítása

PPARgamma ligand

Vázizom

Az inzulinérzékenyítő faktorok befolyásolása (adiponectin, stb) zsírszövet

Adapted from Moller DE Nature 2001;414:821–828.

Az inzulinrezisztencia faktorok bfolyásolása (pl. resistin/TNF)

Modify insulin action

Kicsi, inzulinszenzitív adipocyták kialakulása

máj

A 2TDM jelenlegi kezelése PPAR-ok Hatás mechanizmus

Javítja a szöveti inzulin hatást

A hatás függ

Inzulin és inzulin-rezisztencia jelenléte

Hatékonyság

A HbA1c max. 1.0%-kal csökken

Adagolás

Naponta 2x

Mellékhatások

Testsúlynövekedés, oedema, anaemia

Fő szövődmény

Cardialis decompensatio

Húgyhólyagrák kockázat növekedés

Adapted from Actos prescribing information, Takeda Pharmaceuticals, December 2003; Avandia prescribing information, GlaxoSmithKline, May 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

Megjegyzések a thiazolidindionokhoz • Troglitazon „story” • Rosiglitazon (Avandia 4 és 8 mg; max. 8 mg, napi 1, vagy 2x-i adagolás): NYHA 1-4 stádiumú szívelégtelenségben kontraindikált. Egy RCT szerint a myocardialis infarctus gyakoriságát növelte. Második vonalbeli szer, de a kockázat/haszon arányt mérlegelni kell. Jelenleg forgalomból kivonva. • Pioglitazon (Actos, Competact): nem fokozta a myocardialis inf. kockázatát, de szívelégtelenség miatt sok esetben kellett elhagyni Húgyhólyagrák rizikóját növelte, Franciaországban már kivonták a forgalomból. Nagyon kövér betegeknek lehet előnyös

Pioglitazon pro- és kontra

•

•

„A húgyhólyag-daganatos megbetegedések kockázata csak hosszabb (2 évet meghaladó) kezelés és nagyobb dózis esetén, csekély mértékben növekedett.” „A kockázatnövekedést azonban egyértelműen ellensúlyozza a készítmény antihyperglykaemiás és kardiovaszkuláris kockázatot csökkentő hatásából származó előny”

•

•

•

A cukorbetegséget hosszabb ideig kezeljük … A dózis- és tartamfüggés bizonyíték, hogy az adott szer okozza a rákot A hyperglykaemia hatása önmagában csak kismértékben fokozza a cardiovascularis rizikót

Tehát nem érdemes a húgyhólyagrák kockázatát vállalni. Különösen, hogy „remission just a week” …

DPP-IV gátlók: áttekintés Hatásmechanizmus

Insulin-felszabadulás fokozódik Bétasejt-funkció javul Gyomorürülés lassul Glukagon-szekréció csökken Táplálékfelvétel mérséklődik

Hatékonyság

HbA1c kb. 1%-kal mérséklődik Éhomi vércukor csökken, étkezés utáni vércukor-emelkedés mérséklődik, étkezés utáni glukagon emelkedés mérséklődik

Adagolás

1-2x naponta

Mellékhatások

Bőrviszketés, hasmenés, nasopharyngitis

Potenciális előnyei

Szövődmények kockázata csökken

Adapted from Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J et al J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ et al Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1): 87–100; Gutzwiller JP et al Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Ahrén B et al Diabetes Care 2002;25(5):869–875; Ahrén B et al J Clin Endocrinol Metab 2004;89(5):2078–2084; Holst JJ, Deacon CF Diabetes 1998;47(11):1663–1670.


ideg

GLP1 DPP4

béta-sejtek




GLP1 GLP1 receptor


MODY







GLP1 agonisták/DPP4 gátlók • Glukóz indukálta inzulin szekréció elősegítése • Glukagon szekréció csökkentése • Béta-sejt regeneráció elősegítése • Gyomorürülés lassítása

Megjegyzések a DPP IV. gátlókhoz • A sitagliptin, vildagliptin már forgalomba került: napi 1x-i adagolás • Mellékhatás-mentes, hypoglykaemia nem várható, testsúly-semleges • Metforminnal jól kombinálható • A magas hbA1c-t is képes csökkenteni

Incretin hatás 2 nem-cukorbeteg személyben

14

C-peptid (ng/ml)

12 10 OGTT

8 6 4 2

1. fázis

IVGTT

0 0

30

60

90

idő (perc) Pánczél, Hosszúfalusi: Circulation, 1999, 100, el.18.

120

180

Exenatide (Exendin-4) Byetta • Synthetic version of salivary protein found in the Gila monster • Approximately 50% identity with human GLP-1  Binds to known human GLP-1 receptors on  cells in vitro  Resistant to DPP-4 inactivation

Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. With permission from Elsevier for English use only.; Drucker DJ. Diabetes 175 Care. 2003;26:2929-2940.; Ahrén B. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21:517-533.

A 2TDM jelenlegi kezelése Inzulin: hatásmechanizmus

Inzulin A hepatikus glukóztermelés csökken

Elősegíti az izom glukóz-felvételét

Vércukorszint csökken

Adapted from Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

A 2TDM jelenlegi kezelése Inzulin Hatásmechanizmus

A hepatikus glukóz produkció csökken. A periféria glukóz-felvétele fokozódik

A hatás függ

Béta-sejt működési zavar

Hatékonyság

A HbA1c 1–<2%-kal csökken

Adagolás

Különböző elméleti hátterű rezsimek

Mellékhatások

Hízás, hypoglykaemia

Fő szövődmény

Hypoglykaemia

Adapted from Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Megjegyzések az insulin-kezeléshez • A betegség patomechanizmusának megfelelően az inzulinszekréció első fázisának pótlása lenne a legcélszerűbb ultragyors hatású inzulin analóggal (insulin lispro (Humalog), -aspart (Novorapid), glulisin (Apidra)) • Azonban klinikailag és gyakorlatilag egyszerűnek és hatásosnak látszik a napi egyszeri tartós hatású inzulinanalóg kezelés (insulin glargin, Lantus). • Kompromisszum a napi kétszeri előrekevert inzulin adagolása (általában 30% gyors + 70% kp. hatású insulin keveréke: Humulin M3). Ez is állhat analógból (ultragyorshatású analóg – protamin/ultragyorshatású analóg: Humalog Mix 25 és 50 - insulin lispro; Novomix 30 - insulin aspart) • Intenzív konzervatív kezelés is hatásos • Az 1-es típusú diabeteshez képest nagyobb adagokra van szükség és nagyobb arányban kell a bázisinzulin • HbA1c és idősebb kor, hypoglykaemia veszély

2-es típusú cukorbetegségben más a görbe lefutása!

Kiegészítő gyógyszerelés 2-es típusú diabetes mellitusban, a kardiovaszkuláris szövődmények megelőzésére

• ACE (ACE-receptor) gátló • Statin • Aspirin, vagy egyéb thrombocyta aggregáció gátló • Béta-receptor blokkoló

Inzulinkezelés 1-es típusú cukorbetegségben • Intenzív-konzervatív inzulinkezelés főétkezésekhez gyors (Actrapid, Humulin-R, Insuman rapid), vagy ultragyors hatású inzulin (Novorapid, Humalog, Apidra), lefekvéskor bázisinzulinnak NPH inzulin (Insulatard, Humulin N, Insuman basal), vagy lassú hatású analóg inzulin: (Lantus, Levemir) • Az ultragyors hatású analógot általában analóg lassú hatásúval kell kombinálni (ilyenkor közti-étkezés nem szükséges. Humán inzulin kombinációhoz köztiétkezés szükséges a hypoglykaemia elkerülésére. • Napi össz-mennyiség: általában 40E körül • A prandiális és bázisinzulin aránya kb. 50% • Pumpakezelés: ultragyors hatású analóggal.

A cukorbeteg gondozása esetismertetések

L. Szilvia (hyperthyreosis, terhesség)

•

• • • • • •

• • •

•

1964-ben született nőbeteg, 1980-ban (16 éves korában) típusos tünetekkel (polyuria, polydipsia, fogyás) alakult ki a cukorbetegség, azonnal insulinra szorult: hosszú éveken át napi 16 E insulint kapott, két részletben. Családi anamnesis: apja 13 éves kora óta 1-es típusú diabetesben szenved. Anyja 71 éves korában 2-es típusú cukorbeteg lett. 171 cm A kórlefolyást 2 alkalommal komplikálta hyperthyreosis. Fő tünet a hasmenés, fogyás volt. Metothyrinre bőrkiütés, ezért propilthiouracilt szedett. A második hyperthyreotikus shub közvetlenül a terhességet megelőzően alakult ki. 2007. augusztusban (43 éves korban) került áldott állapotba (előtte az évtizedekig hordott IUD-ot eltávolíttatta). Kútvölgyi Klinikai Tömb izotóp laborjában Down szűrés, majd amniocentézis is – negatív eredménnyel. Visszatekintve a fogantatás jó hbA1c mellett következett be. Propicil kezelésen a pm. funkció megfelelő volt. Átirányítva Baranyi Évához: hosszas befekvést kívánt, amelyet a beteg nem tudott felvállalni, ezért a beteg további kezelését elutasította. Gondozását folytatva: napi 5-6x-i étkezés, ultragyors hatású inzulinokkal normoglykaemiás állapot volt elérhető. Hyperthyreosis kontrollálható maradt. Szinte az utlsó pillanatig dolgozott. Zavartalan graviditást követően (a vasutassztrájk miatt a MÁV kórházban) 3300 g-os, minden tekintetben egészséges leánynak (Franciska) adott életet (császármetszés).

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2004

2004

2006

2007

2007

ts (kg)

60

68

70

68

62,8

61

60

60,3

59,9

59,5

60

65,9

hbA1c%

7,5

8,2

9,3

8,15

6,95

7,52

7,4

7,31

7,2

6,9

6,29

fr.amin μmol/l

CP ng/ml

0,08

ICA JDFU

neg

GADA U/ml

30

HLA

DR3/DR4

0,01

0,68

2007

2008

5,9

5,8

5,45

197

171

183

186

0,56

0,82

0,59

0,21

0,72

0,43

0,19

0,69

neg

1-1 ma.

neg

neg

neg

neg

neg

neg

neg

85

73

<30

<30

<30

<30

DQ2/DQ8

szem

neg

neg

mikroalb mg/l

FT4 pmol/l

24,5

11,2

22,9

19,1

9,4

8,1

FT3 pmol/l

7,2

3,4

10,2

6,8

2,3

2,9

TSH mIU/l

0,04

0,01

0,1

0,01

0,53

0,64

TRAK IU/l

14,4

ua.

ua.

0,01

1,02

aTG IU/ml

212

aTPO IU/ml

146

insulin

monotard

mixt.20

mixt.40

mixt.40

mixt.30

lantus

8-0-4

14-0-12

18-0-10

20-0-12

20-0-12

actrapid

actrapid

apidra

0-8-0

0-8-0

4--4-4-0

ua.

ua.

ua.

ua.

ua.

0-0-0-12

ua.

Gy. Mária (diabetes és anaemia perniciosa)

• 1997-ben (50 éves korban) manifesztálódott diabetes: szűrővizsgálat, jogosítvány-hosszabbítás kapcsán fedezték fel (22 mmol/l vércukor). • Diéta és glibenclamid 2 hétig (kevés eredménnyel), majd 28 E Mixtard 30 , napi kétszerre elosztva. • 2002-től gondozzuk: ICA 10 JDFU, GADA 61,4 U/ml, Cpeptid 0,20 , majd 0,1 – 0,09 – 0,15 -0,17 - 0,05 ng/ml. • Jelenleg Lantus/Humalog (28/26 E), 72,5 kg, 158 cm. • Jelenleg HbA1c 7,74 %. • Vérkép (eddig normális volt) 2007. decemberben: vvt 2,13 millió/mm³, hgb 92 g/l, htk 25%, MCV 119 fl, fvs 5,500/mm³, thrombocyta 169/mm³, LDH 632 U/l, B12 68,9 pmol/l. • Anaemia perniciosa, Vit. B12 adása, retikulocita krízis, stb. Ekkor vette észre, hogy korábban fáradékony lehetett, mert most „szétveti az erő”

Gy. Mária 1947.

ICA

10

JDFU

GADA

61,4

U/ml

PCA

neg.

C-peptid

0,20 0,09 0,15 0,17 0.05

poz.

ng/ml milló/mm³

vvt.

2,1

hgb. MCV LDH

92 119 632

g/l fl U/ml

68,9

pmol/l

se.B12

mind normális

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009





V. Nikolett (diabetes+coeliacia)

• 1986-ban született nőbeteg.2 éves korában kezdődött 1-es típusú diabetes mellitus. • Jelenleg: ICA, GADA, C-peptid negatív, ill. kimutathatatlan • Hasmenések hátterében 2003-ban kiderült coeliacia • Családi anamnesisében: apja 1-es típusú diabetes mellitus • Actrapid/Semilente (33/15E) • Átállítás Lantus/Novorapid (20/30E) • HbA1c 11,67 – 9,6 – 7,43%

Mikrofotó: Pánczél Pál

Mikrofotó: Pánczél Pál

V. György (diabetes mellitus+stiff man sy.)

•

• • • •

• •

• •

A 1953-ban született betegen 28 éves korban kialakult cukorbetegség. Másfél évig tablettát kapott, majd inzulinkezelésre kellett áttérni. Acetonuria volt. Nem volt kövér. Családi anamnesisben apja 2-es típusú diabetes, anyja hyperthyreosis. 47 éves korban tipizálásra küldték: ICA 10 JDFU, GADA 43 U/ml, a-IA2 neg. , Cpeptid 0,01 ng/ml volt. Hordozza a HLA DR3/DQ2 haplotípust. 50 éves korban kezdődött a a törzs és és az alsó végtagok izomzatában rohamszerűen kialakuló izomgörcs, amely fájdalommal is járt. Az ORFI-ban, majd az OIE-n kezelték: hosszas kivizsgálás után (ORFI/SPA, ORFI/polyneuropathia+extrapyr. mozg.zavar), stiff man sy-át állapítottak meg, csak nagy adag diazepammal (napi 60 mg Seduxen=12 tabletta) lehetett panaszait mérsékelni, amely azonban munkaképtelenné tette. Mede Kati küldte. A jelentős gerincmozgás-beszűkülés miatt felmerült a Bechterew lehetősége is: de azt a rtg. , a csontscintigraphia és a HLA B27 negatívitás kizárta. Klinikánkra fölvettük: tekintettel a magas autoantitest szintre steroid kezelést kezdtünk, amely lehetővé tette a diazepam adag jelentős mérséklését (3x0,5 mg Rivotril). Maximalis GADA titere 68,5 U/ml. volt. Jelenleg napi 4 mg Medrolon és 3x0,5 mg Rivotrilon van, naponta gyógytornázik, gerincmozgások már kivihetők. GADA pozitív (55,11 U/ml). HbA1c 8,4%, szövődmény nincs.

Stiff man syndroma

• Középkorú egyénekben, főleg férfiakban alakul ki. • Az izomzat fokozatosan válik merevvé: a folyamat a tarkónál és a háton-derékon kezdődik, ráterjedhet a törzs közeli végtagizmokra. • A beteg alig tud lehajolni. • Külső ingerek heves és fájdalmas izomspasmusokat váltanak ki. • Peresis és atrophia nincs. Az érzőkör ép. Inreflexek élénkek. (Mumenthaler: Neurológia)

Stiff man syndroma, 1-es típusú diabetes, GAD-elleni autoantitest

• Immumprecipitáció 64 kDa szigetsejt fehérje, ICA pozitív savóval: mi lehet ez a fehérje? (Baekkeskov) • Stiff man sy-ban szenvedők savójában glutminsavdekarboxiláz elleni antitest van (Solimena). Sok stiff man –es 1-es típusú diabeteses. • 64 kDa fehérje = glutaminsav dekarboxiláz • GAD van az agyban, a szigetsejtekben, a Fallop ductus hámsejtjeiben és spermiumokban • GAD a limitáló enzime a glutaminsav→gamma-aminovajsav (GABA) átalakulásnak. A GABA a fő gátló neurotranszmitter az agyban. • GAD 65 és GAD 67 izoformák: kromoszóma 3 és kromoszóma 10, 65%-ban az aminosav-sorrendjük azonos. Az 1-100. aminosav-sorrend különbözik. • A szigetsejtben van GAD, van GABA receptor: neuroendocrin szövet, paracrin jelátvitelben játszik szerepet a GABA

M.né, R. Mariann, 1984.

• 17 éves kora óta vannak „emésztési panaszai” • 2007. második felében polyuria/polydipsia, bőrviszketés • 2008. februárban hasi fájdalom, nagy gyengeség miatt bel-, majd intenzív osztályos, majd ismét belosztályos kezelés (Szent István Kh.), amelynek kapcsán akut pancreatitist kórisméztek, melynek következtében kialakult cukorbetegséget véleményeztek. • A pancreatitis etiológiáját illetően nem nyilatkoztak: epekövesség nincs, triglicerid lelet a zárójelentésen nem szerepel. Hasmenés nincs. • ICT :Lantus/Novorapid • 2008. júniusban kérték a konzíliumát: milyen típusú a diabetes?

Leletek • GADA: 24,33 IU/l (pozitív) • C-peptid: 0,54 ng/ml / vércukor 10,37 mmol/l • Se. koleszterin: 4,04 mmol/l, se. triglicerid: 0,65 mmol/l, LDL-koleszterin: 2,01 mmol/l, VLDL-koleszterin: 0,3 mmol/l, HDL-koleszterin 1,73 mmol/l • EMA, transzglutamináz IgG és IgA negatív • Se. lipáz: negatív • Vas, albumin, Ca, P: normális.

Differenciáldiagnózis

• Pancreopriv diabetes csak jelentős, ismétlődő pancreatitis, pancreas károsodás esetén alakul ki. A C-peptid alacsony, de a GADA negatív. Enzimpótlás nélkül maldigestiós syndroma kísérné. • 1-es típusú diabetes: a kor, a megelőző tünetek (polyuria/polydipsia, bőrviszketés), a GADA pozitivitás és a C-peptid alacsony szérum koncentrációja (magas vércukor mellett) igazolja.

Mi lehetett a pancreatitis patomechanizmusa?

• A szokványos okok kizárhatók (alkohol, epekő) • Nagy valószínűséggel: insulinhiány →lipoprotein lipáz aktiválás csökkenése → triglicerid és chylomicron elimináció csökkenése → triglicerid és chilomicron szint növekedése → pancreatitis



A diabetes mellitus szövődményei és kezelése • Akut szövődmények: hyperglikémiás ketoacidotikus kóma és hyperglikémiás nem-ketotikus hyperozmoláris kóma • Krónikus szövődmények: microangiopathia (retinopathia, nephropathia), macroangiopathia, neuropathia, „diabeteses láb”

Hyperglikémiás kómák kezelése • Abszolút víz-, kálium-, egyéb elektrolyt-, glukóz- és inzulinhiány • Kezelés: a fentiek pótlása és „kisdózisú” inzulinkezelés

Microangiopathia kezelése • A hbA1c szint és a microangiopathiás szövődmények kockázata között szoros pozitív kapcsolat van. • Retinopathia (szemfenék vizsgálat): lézer kezelés • Nephropathia (albuminuria vizsgálat): ACE gátló

Neuropathia és kezelése • A hbA1c és neuropathia között is elég szoros a kapcsolat • Perifériás és autonom neuropathia • Vizsgálata: ínreflexek, kalibrált hangvilla, kardiovaszkuláris reflex tesztek, stb. • Benfotiamin?, alfa-liponsav?, NSAID, antidepresszáns, Lyrica?, capsaicin, stb.

Diabeteses láb • Macro-, microangiopathia és neuropathia együttesen okozza • Kezelés: megfelelő cipő, a sérülések korai kezelése, infekció kerülése, lábkrémek használata, megfelelő körömvágás. • Infekció esetén: clindamycin+ciprofloxaxin.




A cukorbetegség: patogenezis, klasszifikáció, kezelés

Recommend Documents