A csontáttétek kezelése

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

A csontáttétek kezelése Nagykálnai Tamás dr.¹

■

Landherr László dr.²

¹Nyírő Gyula Kórház Budapest, ²Uzsoki utcai Kórház, Budapest

Az előrehaladott emlő-, prosztata-, tüdő-, vese-, pajzsmirigy- és egyéb szolid daganatok áttétei leggyakrabban a csontrendszert érintik (nem is beszélve a myeloma multiplexről), és a csontáttétek csaknem minden esetben halállal végződő súlyos morbiditással járnak. A fejlett országokban évente 600 000 csontáttétes beteg jelentkezik. A betegek átlagosan 4–6 havonta olyan súlyos skeletalis történések sorozatát szenvedik el, mint a patológiás törések, a gerincvelő-kompresszió, hypercalcaemiás események stb. A fájdalom állandó. A lokális külső sugárkezelés, a szisztémás radioizotópos, endokrin és citosztatikus kezelés, valamint a per os és intravénásan adagolható biszfoszfonátkezelés, valamint újabban a subcutan denosumabadagolás alkotják a kezelések vázát a fájdalomcsillapítás és az egyéb szokásos beavatkozások mellett. A modern kezelések jelentősen csökkentik a skeletalis szövődmények valószínűségét, javítják a betegek életminőségét – és néha meghosszabbítják a túlélést is. A szerzők röviden összefoglalják a rendelkezésre álló kezelési lehetőségeket. Orv. Hetil., 2014, 155(6), 217–225. Kulcsszavak: csontáttét, külső sugárkezelés, radionuklidkezelés, biszfoszfonátok, denosumab

Management of bone metastases The skeleton is the most common site to be affected by advanced breast, prostatic, lung, kidney, thyroid and other solid tumors (in addition to myeloma multiplex). Bone metastases cause significant morbidity with nearly always fatal outcome. Over 600 000 new patients diagnosed in the developed countries yearly. On average every 4–6 months patients suffer from series of severe skeletal complications such as pathologic fractures, spinal cord compression, hypercalcemic events, etc., besides the permanent pain. Local external beam radiotherapy, systemic radioisotope-, endocrine-, and chemotherapy, oral and i.v. bisphosphonates and recently s.c. denosumab are the mainstays of treatment, in addition to pain-killers and other usual “classical” interventions. The modern treatments singificantly reduce the probability of skeletal complications and improve the patients’ quality of life and, sometimes, they extend the survival as well. The authors briefly summarize the available treatment options. Keywords: bone metastases, external beam radiotherapy, radionuclide therapy, bisphosphonates, denosumab Nagykálnai, T., Landherr, L. [Management of bone metastases]. Orv. Hetil., 2014, 155(6), 217–225.

(Beérkezett: 2013. október 18.; elfogadva: 2013. december 7.)

Rövidítések BALP = csontspecifikus alkalikus foszfatáz; BP = biszfoszfonát; CTIBL = (cancer treatment induced bone loss) daganatterápia okozta csontvesztés; DFS = (disease free survival) betegségmentes túlélés; ER = ösztrogénreceptor; EFS = (event free survival) eseménymentes túlélés; NF = nukleáris faktor; NSCLC = nem kissejtes tüdőcarcinoma; NTx = I. típusú kollagén N-telopeptid; ONJ = (osteonecrosis of the jaw) állcsont-osteonecrosis; OS = (overall survival) teljes túlélés; pCR = patológiai komplett remisszió; RANKL = receptor aktivátor nukleáris faktor kappa B ligand; PSA = prosztataspecifikus antigén; SRE = (skeletal related events) csontrendszerrel összefüggő események; TGF-β = transforming növekedési faktor-β DOI: 10.1556/OH.2013.29781

A myeloma multiplex eleve a csontrendszerből indul, és számos igen fájdalmas litikus góccal és csonttöréssel keseríti és rövidíti meg a beteg életét, de a szolid tumorok jelentős része is csontáttéteket képez. Emlőrákban körülbelül minden ötödik betegnél előbb-utóbb csontáttét jelenik meg rendszerint a szóródás első jeleként (mint közismert, a hormonérzékeny emlőrákban gyakrabban és későbben, akár 5–10 év múlva is). Emlőés prosztatarák előrehaladott formáiban átlagosan 65–80%-ban csontáttét (is) kimutatható, míg pajzsmirigyrákban, veserákban és tüdőrákban átlagosan 35%-ban képződik áttét a csontrendszerben. Ritkán keletkezik 217

2014

■

155. évfolyam, 6. szám

■

217–225.


viszont csontáttét fej-nyaki laphámrákokban és gastrointestinalis tumorokban, tudniillik (a Stephen Paget által 1889-ben megfogalmazott „seed and soil” elméletnek megfelelően) a vetőmagnak megfelelő termőtalajba kell kerülnie, hogy gyökeret eresszen. A csontban megjelent tumorsejtek paraneoplasiás tumorfehérjék és különböző citokinek kölcsönhatása következtében egy circulus vitiosust indítanak el, amelyben osteolyticus és osteoblasticus történések is szerepelnek. Következésképpen a csontrendszerrel összefüggő események („skeletal related events”-ek – SRE-k) jelennek meg, óriási fájdalmakkal, törésekkel, hypercalcaemiával, gerincvelői kompresszióval, és ezek összes következményével. Az áttétek igazolását a képalkotók végzik. A csontturnover laboratóriumi mérésére két marker használatos: a vizelet-NTx (az I-es típusú kollagén N-telopeptid), valamint a szérum csontspecifikus alkalikus foszfatázé (BALP). A csontáttétek kezelése, a fájdalom enyhítése, a fenyegető SRE-k kockázatának csökkentése – lokalizációjuktól és mennyiségüktől függően – műtétből, lokális külső sugárkezelésből, szisztémás radionuklidkezelésből, szisztémás biszfoszfonát- vagy denosumabkezelésből áll a daganat jellegének megfelelő standard kemoterápia és/vagy hormonterápia mellett (nem is említve a fájdalomcsillapítás lépcsőit). Ez utóbbiakat itt nem tárgyaljuk.

dalmakat, és a többfrakciós sorozatoknál semmivel sem rosszabb, viszont jóval praktikusabb: egyrészt a csontáttétes beteget nem kell annyiszor mozgatni, szállítani, másrészt a költségek lényegesen kisebbek. A betegek 80–90%-ánál a fájdalomcsillapító-igény néhány napon belül csökken. Ezért az egyszeri 8 Gy tekinthető kezelési standard dózisnak [2]. A tekintélyes amerikai sugárterápiás társaság is ezt a módszert javasolja [3]. A német sugárterápiás és nőorvosi társaságok szintén hajlanak az egyszeri 8 Gy adag elfogadására emlőrák csontáttétei esetén, de mindenképpen egyéni elbírálást, valamint multidiszciplináris megközelítést tartanak szükségesnek [4]. Az egyes csontáttétek külső sugárkezelése után néhány órával/nappal a fájdalom fokozódása („flare”) észlelhető az esetek mintegy 40–50%-ában, ami hamar oldódik, és nem tévesztendő össze az áttét progreszsziója miatt fellépő fájdalomfokozódással. Számtalan, diffúz áttét esetén inkább a szisztémás csontokra célzott kezelések bevezetése javasolt (radionuklidok, biszfoszfonátok, denosumab), ezeket az alábbiakban tárgyaljuk.

Radionuklidkezelés A legtöbb csontáttét a vörös csontvelőben telepszik meg, ezért túlnyomórészt az axiális csontvázban jelentkezik. A csontokat célzó radionuklidokat elsősorban az izotópvizsgálati képen megjelenő, diffúz csontáttétek esetén alkalmazzák, vagy olyan esetekben, amikor az analgetikumok ellenére sem csökkennek a fájdalmak (vagy intolerancia áll fenn velük szemben), valamint emlő- és prosztatarák hormonrezisztens eseteiben. Kontraindikációt a fenyegető vagy fennálló epiduralis gerincvelői kompresszió, a terhesség, a laktáló emlők, a veseelégtelenség vagy a teherviselő csontok aktív törése képez. Az első és jó ideig egyeduralkodó foszfor-32 béta-emittáló izotóp volt, de jelentős myeloszuppressziója miatt ma már alig használatos. A stroncium-89-et a szervezet kalciumként ismeri fel, így könnyen beépül a csontokba – ráadásul az áttétekbe körülbelül ötszörös mennyiségben. A ritkán előforduló, mindössze 24–48 óráig tartó „flare” után a betegek legalább 60%-ánál csökken a fájdalom. Átlagos dózisa 4 mCi, amelynek felesleges emelése nem növeli a hatásosságot. A szamárium-153 a lantanidák családjába tartozik, szintén béta-emittáló izotóp, de 29%-ban gammát is emittál – ilyen módon viszont könnyen követhető szcintigráfián is. Rendszerint 1 mCi/kg dózisban használják, a dózis emelhető, illetve biztonságosan többször is ismételhető. Androgénindependens prosztatarákban docetaxellal együtt használható, a betegek felénél jól csökken a daganat prosztataspecificus antigénnel (PSA) mérhető aktivitása, és a fájdalom hozzávetőleg 70%-ban javul. A rénium-186 és a rénium-188 béta-emittáló fémek vizsgálat alatt vannak, hasonlóan vizsgálják az ón-117m-et és a nagy reményekkel kecsegtető, alfa-emittáló, magas lineáris ener-

Külső sugárkezelés Töréssel vagy gerinckompresszióval fenyegető szoliter csontáttét esetén sürgős műtéti ellátás javasolt (leginkább csigolya-, illetve combnyakáttétek esetén). Ilyenkor a műtéttel fixált csontterület posztoperatív sugárkezelését végezzük. De a külső sugárkezelést önmagában is alkalmazzuk tüneteket okozó csontáttétekben egyrészt a fájdalom csillapítása, másrészt a patológiás törés megelőzése céljából. A különféle adagolási szekvenciák körül (1×8 Gy, 5×4 Gy, 10×3 Gy stb.) sok szakmai vita folyt. Egy fázis III, prospektív vizsgálatban emlőrák és prosztatarák csontáttéteiben szenvedőkön hasonlították össze az egyszeri 8 Gy külső sugárkezelés fájdalomcsillapító hatását a 10×3 Gy (összdózis 30 Gy) sugárkezelési sorozat hatásával [1]. A 8 Gy-t kapó csoportban 455 beteg, a 10×3 Gy-vel kezelt csoportban 443 beteg szerepelt. Komplett fájdalomcsillapítás 15% vs. 18%-ban, a fájdalom részlegesen javult 50, illetve 48%-ban, a sugárkezelés után 5% vs. 4%-ban következett be törés az előző sorrendben, tehát a két dozírozási változat hatása gyakorlatilag megegyezett. Kétségtelen, hogy az egyszeri 8 Gy kezelés után kissé gyakrabban kellett az érintett területet reirradiálni. A rendelkezésre álló nagy randomizált vizsgálatok legújabb metaanalízise szerint (24 értékelhető vizsgálat 3233 betegének adatai alapján) az egyszeri 8 Gy adagban adott külső besugárzás lényegesen csökkenti a fáj2014 ■ 155. évfolyam, 6. szám

218

ORVOSI HETILAP

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y 1. táblázat

Csontáttétes emlőrákban végzett klinikai vizsgálatok; Lipton [9] után módosítva

Vizsgálat

Kezelés

Eredmény

Paterson

Placebo vs. clodronát per os

Kevesebb hypercalcaemiás epizód, kevesebb csigolyatörés, kisebb skeletalis morbiditási arány, túlélés azonos

Kristensen

Kezelés nélkül vs. clodronát per os

Hosszabb idő az első SRE-ig, kevesebb törés

Tubiana-Hulin Placebo vs. clodronát per os

Hosszabb idő az első SRE-ig, fájdalom intenzitása csökken, kevesebb fájdalomcsillapító

Conte

Placebo vs. pamidronát iv.

Hosszabb idő a progresszióig, fájdalom csökken

Hortobagyi


Kevesebb SRE, hosszabb idő az első SRE-ig, túlélés azonos

Hultborn


Kevesebb SRE, hosszabb idő a fájdalom progressziójáig, hosszabb idő a hypercalcaemiáig, a csigolyakompresszió szövődményeinek száma azonos

Theriault


Kisebb skeletalis morbiditási arány, kevesebb skeletalis komplikáció

Body

Placebo vs. ibandronát iv.

Kevesebb új csontesemény, hosszabb idő az első SRE-ig

Body

Placebo vs. ibandronát per os

Kisebb SRE-kockázat

Kohno

Placebo vs. zoledronsav iv.

Kevesebb SRE, kevesebb SRE-kockázat, kevesebb csontfájdalom

Rosen

Pamidronát iv. vs. zoledronsav iv.

Hosszabb idő az első SRE-ig, kevesebb SRE a zoledronsav mellett

Body

Pamidronát iv. vs. denosumab sc., különböző adagjai A vizelet NTx-tartalma tartósabban csökkent denosumab mellett

Stopeck

Zoledronsav iv. vs. denosumab sc.

Hosszabb idő az első SRE-ig, hosszabb idő a következő SRE-ig, hosszabb idő az első sugárkezelésig, hosszabb idő a hypercalcaemiáig, kevesebb egynél több SRE-t elszenvedő beteg a denosumab mellett

giatranszferrel rendelkező rádium-223-at. A jövőben esetleg a lutécium-177, valamint a túlium-170 izotópok is megjelenhetnek a csontok célzott terápiájára alkalmas radionuklidjainak sorában [5, 6].

közül, de kisebb adagokban a reumatológiában továbbra is nélkülözhetetlenek. A vénásan adható pamidronát, ibandronát és zoledronsav közül az utóbbi (zoledronsav 4 hetenként 4 mg iv.) bizonyult a leghatásosabbnak in vitro vizsgálatokban és klinikai vizsgálatokban is, és jelenleg ez utóbbi az egyetlen intravénás biszfoszfonát, amely minden típusú daganatos betegség áttéti csontlaesiójában hatásosan alkalmazható. A számos klinikai vizsgálat közül az alábbiakban megemlítünk néhányat.

Biszfoszfonátkezelés Az 1990-es évek óta a biszfoszfonátok (BP) jelentik a csontáttétek által okozott SRE-k megelőzésének fő vonalát. A biszfoszfonátok gyorsan beépülnek a csontba, csontleépülés közben kibocsátásra kerülnek a szövetközi térbe, gátolják az osteoclastprekurzorok keletkezését, szerveződését, érését, gátolják az osteoclastok csontfelszínhez való tapadását, a gyulladásos citokinek termelődését, a bioszintetikus mevalonátút kulcsenzimjét, a farnezil-difoszfát-szintázt és így az érett osteoclastok apoptózisát okozzák. Összességében tehát gátolják a csontfelszívódást. Az etidronát, clodronát, valamint a nitrogéntartalmú alendronát, olpadronát, neridronát, risedronát, pamidronát, ibandronát és zoledronát (helyesebben zoledronsav) ma már nélkülözhetetlen gyógyszerei a reumatológiának (osteoporosis), az ortopédiának (a csontok Paget-kórja), valamint az onkológiának (csontáttétek, hormonkezelés által kiváltott csontvesztés, hypercalcaemia), de szükség lehet rájuk például transzplantációs műtéteket követő csontvesztésben is. A nitrogéntartalmú biszfoszfonátok (N-BP-k vagy amino-BP-k) jóval magasabb antireszorptív hatással rendelkeznek, mint a nitrogént nem tartalmazó régebbiek. Az orális készítmények a gyenge biohasznosulás és leginkább a gastrointestinalis mellékhatások (ritkán nyelőcsőrák!) miatt egyre inkább kiszorulnak az onkológia napi gyógyszerei ORVOSI HETILAP

Emlőrák Előrehaladott emlőrákok legalább 70%-ában az életminőséget lényegesen rontó csontáttét következik be. Nem meglepő, hogy a zoledronsav rendszeres adagolása csaknem a felére (43%-kal) csökkenti az évenkénti SRE-k kockázatát 228 emlőrákos beteg vizsgálati adatai alapján [7]. A zoledronsav a pamidronáthoz képest jobban csökkenti az áttétes emlőrákos betegeken bekövetkező SRE-k kockázatát, csökkenti a hypercalcaemia kockázatát [8]. Az emlőrákban végzett klinikai vizsgálatok egyszerűsített – könnyen áttekinthető – összefoglalását közöljük táblázatos formában Lipton közleménye után módosítva (1. táblázat) [9].

Prosztatarák Előrehaladott esetben szintén mintegy 70–80%-ban érintett a csontrendszer. Bár a clodronát, a pamidronát 219

2014 ■ 155. évfolyam, 6. szám


és az ibandronát is csökkenti a csontáttétekkel járó fájdalmakat, a zoledronsav használatával csökken leginkább a fájdalom, és csökken az évenkénti SRE-k száma is [10].

a clodronátot, de szerte a világban inkább a pamidronátot és a zoledronsavat alkalmazzák myeloma multiplexben a súlyos tünetek enyhítésére. Egy vizsgálatban 350 myelomás beteget kezeltek clodronáttal, illetve placebóval. A clodronáttal ellátott csoportban szignifikánsan csökkent az SRE-k száma (p = 0,026) és a fájdalom is. Az iv. pamidronát (4 hetente 90 mg) és a placebo összehasonlításában az SRE-k száma a pamidronátot kapóknál 41%-kal csökkent (p<0,001) [15]. Egy nagy fázis III vizsgálatban a pamidronát- és a zoledronsav-kezelést hasonlították össze multiplex myelomás és emlőrákos betegeken. A myelomás betegekben nem volt különbség az SRE-k számában (47% vs. 49%), illetve a fájdalom enyhülésében sem. Ugyanakkor a zoledronsavcsoportban valamivel kevesebb sugárkezelésre volt szükség, mint a pamidronátot kapóknál (19% vs. 24%, p = 0,037) [16].

Tüdőrák Tüdőrákban – szövettantól és stádiumtól függően – a betegek 20–40%-ánál jelenik meg csontáttét. A kezdeti, placebóval kontrollált vizsgálatban szereplő 773 tüdőrákos és egyéb szolid tumoros (kivéve emlő- és prosztatarák) betegnél 9%-kal csökkent az SRE-k száma, szignifikánsan csökkent az évenkénti SRE-k gyakorisága, és meghosszabbodott az első SRE megjelenéséig eltelt átlagos idő (p = 0,009) [11]. Nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, csontáttétes 144 beteg közül a csonttünetekkel rendelkezők csoportja zoledronsav-kezelést kapott (4 mg, 21 naponként) a docetaxel-carboplatin standard kemoterápia mellett, a másik csoport egyedül a kemoterápiát kapta. A zoledronsav-kezelésben is részesült betegcsoportban statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt a túlélés (p<0,01), valamint a progresszióig eltelt idő (p<0,01), ami direkt antitumoros hatást is feltételez (lásd alább!). Szignifikáns összefüggés volt látható a zoledronsavciklusok száma és a teljes túlélés között: több ciklus hosszabb túléléssel járt. A vizelet csontlebontási markere jobban csökkent zoledronsav-kezelés esetén [12].

A hypercalcaemia biszfoszfonátkezelése Az erőteljes csontlebomlás nagy mennyiségű kalciumkiáramláshoz vezet, és egy súlyos kórkép, a hypercalcaemia alakul ki poliuriával, gastrointestinalis panaszokkal, dehidrációval, veseelégtelenséggel, konfúzióval, kómával. A hypercalcaemia a beteg közeli halálát jelezheti. Tünetmentes vagy enyhe tünetekkel (például obstipatio) járó esetek (szérumkalcium <12 ml/dl, azaz 3 mmol/l) nem igényelnek kezelést. A 12 és 14 mg/dl (3,0–3,5 mmol/l) közötti kalciumértékek hosszasan elviselhetők, viszont 14 mg/dl fölött (≥3,5 mmol/l) azonnali kezelés szükséges, hiszen veseelégtelenség, kóma, halál fenyeget – függetlenül az éppen fennálló klinikai tünetektől. Azonnal meg kell indítani a sóoldat-infúziót, rendszerint 200–300 ml/h mennyiségben, a 100–150 ml/h vizelet biztosítására. Calcitonin im. vagy sc. adása javasolt 4 IU/kg mennyiségben, 6–12 óránként. A biszfoszfonátok közül a vénásan adható pamidronát, ibandronát és a zoledronsav jöhet szóba. Számos klinikai vizsgálat szerint a pamidronát és az ibandronát hatása azonos, a zoledronsav viszont 287 beteg megfigyelése kapcsán hatásosabb, mint a pamidronát (a rövidebb beadási időt nem is említve), ráadásul a normocalcaemiás állapot tartósabban fennmarad [17]. Kiegészítő kezelésként gallium-nitrátot alkalmazhatnak, megnövekedett kalcitrioltermelődésben a glükokortikoidok hatásosak. A legsúlyosabb esetekben dialízisre lehet szükség.

Veserák és hólyagrák 46 veserákos, csontáttétes beteg retrospektív analízise szerint a zoledronsav a placebóhoz képest 38%-kal csökkenti az SRE-ket elszenvedő betegek arányát (p = 0,011), megnyújtja az első SRE megjelenéséig eltelt időt (p = 0,007), csökkenti a skeletalis morbiditást (p = 0,009), és 58%-kal csökkenti az SRE-k kockázatát (p = 0,010) [13]. A zoledronsav-kezelés és a palliatív sugárkezelés kombinációja természetesen tovább növeli a hatásosságot. Egy prospektív vizsgálatban 40 hólyagrákos, csontáttétes beteget randomizáltak zoledronsav-kezelésre, illetve placebóra. Bár az esetszám itt is kicsi, de az eredmények igen biztatóak: az SRE-k száma jelentősen csökkent (p = 0,001), az SRE megjelenéséig eltelt idő meghosszabbodott (p = 0,0001), egyáltalán: az SRE-k megjelenésének kockázata 59%-kal csökkent (p = 0,008), a fájdalom enyhült [14].

A biszfoszfonátkezelés biztonságossága Az orális biszfoszfonátok gastrointestinalis mellékhatásai ismertek, ezért például az Amerikai Egyesült Államokban nem is törzskönyvezték a clodronátot és a per os ibandronátot csontáttétek kezelésére. A zoledronsav iv. kezelés biztonságos. Igaz, hogy az első zoledronsavinfúzió után a betegek körülbelül 55%-a lázat és myalgiát panaszol, ez az „akutfázis-reakció”, ami spontán

Myeloma multiplex Myeloma multiplexben csaknem az összes betegnél csontlaesiók keletkeznek (közel 100%-ban). A vizelet magas NTx-értéke, a narkotikumokat igénylő erős fájdalom, a törések képezik a súlyos kockázatot. Európában 2014 ■ 155. évfolyam, 6. szám

220

ORVOSI HETILAP


oldódik. A betegek kreatininszintje kissé emelkedhet (körülbelül 8,5%-ban), erősen csökkent veseműködésnél az adagot csökkenteni, esetleg elhagyni szükséges. Az állcsonti osteonecrosis („osteonecrosis of the jaw” – ONJ) különös mellékhatás, de szerencsére ritka, a vizsgálatok összesítésében mindössze 1,4%-ban fordul elő. Fokozott szájhigiénével megelőzhető. Az emlő- és prosztatatumoros csontáttétes betegek évekig karbantarthatók a modern kezelésekkel. Úgy néz ki, hogy a csontáttétek zoledronsav-kezelésének az első évben alkalmazott standard, 4 hetenkénti adagolása után a további években lehetséges a zoledronsavat ritkábban, 12 hetenként alkalmazni. A hatásosság nem csökken, a vesemellékhatások, a mandibula osteonecrosisának kockázata nem változik, a kezelés viszont kevésbé megterhelő, ugyanakkor költséghatékony [18]. A 4 hetesről a 12 hetesre való átállásnál érdemes persze figyelembe venni az NTx alakulását is.

fonát még szigorú többváltozós analízissel is szignifikánsan csökkentette az emlőrák kockázatát (HR 0,72, 95% CI 0,57–0,90) [21]. A Nurses Health Studyban (NHS) 86277 egészségügyi dolgozó adatait értékelik. A rendszeresen biszfoszfonátot szedőknél a colorectalis rákok kockázata valamivel csökkent (HR 0,92, 95% CI 0,73–1,14) [22].

A biszfoszfonátok direkt tumorgátló hatása A biszfoszfonátok a daganatokra közvetlen és közvetett módon hatnak – ami különösen igaz a nitrogéntartalmú biszfoszfonátokra: befolyásolják a növekedési faktorok kibocsátását, a daganatsejtek adhézióját, a tumorok invázióját és életképességét, az angiogenezist, valamint a tumorsejtek apoptotikus képességét is. Már preklinikai adatok is utaltak arra, hogy additív hatás, sőt szinergizmus is lehetséges a biszfoszfonátok, a „klasszikus” kemoterápiás szerek, a farneziltranszferázgátlók (tipifarnib, lonafarnib), a KIT-receptor tirozinkináz-gátlók (imatinib), valamint a COX-2-gátlók (celecoxib) között is. In vitro modellekben a kemoterápia mellé adott zoledronsav-kezelés növeli az antitumoros hatást [23]. Ugyanezt bizonyították 436 emlőrákon Ottewell és mtsai: a humán tumor egérbe oltott subcutan telepe doxorubicin klinikailag releváns dózisa (2 mg/kg) után 24 órával adott zoledronsavval jobban gátolta az implantátum növekedését, mint a doxorubicin önmagában. Fordított sorrend esetén viszont nem növekedett a hatás [24]. Azaz: a kemoterápia melletti alacsony szérumzoledronsav-koncentrációk az igazán hatásosak, jelentősen gátlódik a sejtciklussal összefüggő gének expressziója, ugyanakkor növekszik az apoptózisgének expressziója. A szakirodalomban az egyik leggyakrabban hivatkozott vizsgálat az osztrák ABCSG-12, amelynek során I. stádiumú, premenopauzális, endokrin érzékeny emlőrákban az egyedüli endokrin kezeléshez képest az endokrin kezelés plusz zoledronsav-kezelés 36%-kal javított a betegségmentes túlélésen (DFS) (HR: 0,64, 95% CI 0,46–0,91, p = 0,01), és nemcsak a csontokban, hanem extraossealisan is kevesebb kiújulás következett be [25]. A 3360 emlőrákos betegen végzett AZURE vizsgálat viszont nem igazolta a zoledronsav antitumoros hatását: a DFS-ben átlag 59 hónap után nem volt különbség (77% vs. 77%) a standard kezelések mellett zoledronsavat is kapók és a nem kapók között. Kiújulás vagy halál a zoledronsavcsoportban 377, a kontrollcsoportban 375 volt, a teljes túlélés a zoledronsavcsoportban 85,4%, a kontrollcsoportban 83,1% volt, amelyek csaknem azonos számok. Ráadásul a zoledronsavcsoportban 17 ONJ-t láttak (1,1%), míg a kontrollcsoportban egyet sem [26]. Az AZURE klinikai vizsgálat egyik alcsoportjában ellenben 103 beteg neoadjuváns kemoterápiát, 102 beteg neoadjuváns kemoterápiát plusz zoledronsav-kezelést

A daganatterápia okozta csontvesztés (CTIBL) biszfoszfonátkezelése Bár nem vág konkrétan a közlemény témájába, de érdemes röviden megemlíteni azt, hogy a posztmenopauzális hormonérzékeny emlőrákos beteg adjuváns endokrin kezelése ma leginkább aromatázgátlókkal történik, amelyek természetüknél fogva tovább rontják a beteg életkorának előrehaladtával egyébként is gyengülő BMD-jét, jelentős porosist okozva. A jelenséget CTIBLnek nevezzük a „cancer treatment induced bone loss” kifejezés rövidítése alapján. Ezért számos vizsgálatban az aromatázgátlók mellé különféle biszfoszfonátokat adtak, és a tumoros válaszon kívül mérték a csontdenzitás mértékét is. Orális ibandronátot adtak az ARIBON vizsgálatban, orális risendronátot alkalmaztak a SABRE vizsgálatban korai, hormonérzékeny, posztmenopauzális emlőrák anastrozol adjuválása mellett, és mindkét vizsgálatban fennmaradt, sőt javult a betegek BMD-je. A 4 mg-os iv. zoledronsavat alkalmazták az ABCSG-12, a Z-FAST vs. ZO-FAST, az AZURE és a SWOG S0307 vizsgálatokban emlőrák adjuváns endokrin kezelése mellé: a BMD fennmaradt, sőt némi antitumoros hatás is keletkezett [19].

A biszfoszfonátok daganatprevenciós hatása A nagyjából 150 000 beteget figyelő Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálat kezdetétől 2816 beteg szedett orális biszfoszfonátot osteoporosis miatt (90%-uk aledronátot, 10%-uk etidronátot). 7,8 év átlagos megfigyelés után a biszfoszfonátot szedők között kevesebb volt az emlőrák (HR 0,68, 95% CI 0,52–0,88, p<0,01), különösen az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák [20]. Izraelben 4039 posztmenopauzális (osteoporoticus) nőbetegnél az 1 évnél hosszabb ideig adagolt biszfoszORVOSI HETILAP

221



kapott. (Fontos tudni, hogy mindkét csoportban azonos számú ösztrogénreceptor [ER] -negatív emlőrákos beteg volt – ennek eltérése tudniillik erősen befolyásolta volna a kemoterápiás választ.) A kezelések utáni residualis tumorméret az egyedüli kemoterápiás csoportban 27,4 mm, a kemoterápia+zoledronsav csoportban 15,5 mm volt, ami jelentős különbség (95% CI 3,5–20,4 mm, p = 0,0059). Az axilla helyzetében nem volt eltérés. A patológiai komplett remissziók (pCR) aránya és száma ismét bizonyította a zoledronsav antitumoros hatását: az egyedüli kemoterápiás csoportban 10 betegnél (9,9%), míg a kombinációs csoportban 14 betegnél (14,9%) következett be a daganat komplett visszafejlődése [27]. Morgan és Lipton számos előző vizsgálatot összefoglaló közleménye szintén a kedvező daganatellenes hatást igazolja [28]. Myeloma multiplexben magától értetődik a biszfoszfonátok használata. Már az első generációs per os clodronáttal is javul a teljes túlélés, de a korszerűbb aminobiszfoszfonát zoledronsavval jelentősen csökken az SRE-k száma, növekszik az eseménymentes túlélés (EFS), és jelentősen növekszik a teljes túlélés (OS) aránya is [28]! Hollandiában viszont nem tudták igazolni az élettartamra gyakorolt kedvező hatást: HER2-negatív emlőrákos betegeknek TAC neoadjuváns kemoterápiát vagy a TAC mellé plusz zoledronsavat adva nem láttak különösebb javulást – bár posztmenopauzális nőkön enyhe pozitív trend volt észlelhető [29].

expresszálják, a denosumab mégsem immunszuppreszszív, az alább röviden felvázolt klinikai vizsgálatokban semmiféle ilyen hatást nem láttak. Már az első vizsgálatok is igazolták, hogy amennyiben denosumab van a keringésben, az osteoclastaktivitás gyakorlatilag teljesen megszűnik, viszont a hatás a denosumabmolekula kiürülése után megszűnik, tehát reverzíbilis [30]. Az első nagy klinikai vizsgálatot osteoporosisban végezték. A FREEDOM vizsgálatba 7868 posztmenopauzális, osteoporoticus nőbeteget választottak be, akik 6 havonként 60 mg sc. denosumabot vagy placebót kaptak. Három év után a placebóhoz képest javult a BMD, a törések száma szignifikánsan csökkent, a csontturnovermarkerek csökkentek [31]. Lényegesen javult a csontdenzitás és csökkent a porotikus törések száma az endokrin ablatióval kezelt, nem áttétes daganatos betegeken (az aromatázgátlókkal kezelt emlőrákos betegeken és az androgéndeprivációs terápiával kezelt prosztatarákos betegeken is) – amennyiben 6 havonta 60 mg sc. denosumabvédelemben részesültek [32]. A szolid tumoros, csontáttétes betegeken végzett 3 nagy klinikai vizsgálat (emlő, prosztata és egyéb) kedvező tapasztalatainak összefoglalása olvasható BrownGlaberman és Stopeck friss közleményében [33], amelyet az alábbiakban részletezünk.

Emlőrák Denosumabkezelés

Az elsőben multicentrikus vizsgálatot végeztek a denosumab és a zoledronsav hatásosságának összehasonlítására csontáttétes emlőrákos betegeken. 1026 beteg 120 mg sc. denosumabot kapott iv. placebo mellett, a másik 1020 beteg 4 mg zoledronsavat kapott intravénásan sc. placebo mellett 4 hetente. Minden beteg kalciumot és D-vitamint szedett. A denosumab későbbre halasztotta az első SRE megjelenését (HR 0,82, 95% CI 0,71–0,95, p = 0,01), csökkentette a skeletalis morbiditási arányt (átlag-SMR 0,58 vs. 0,45, p = 0,004), csökkentette a további SRE-k kockázatát (RR 0,88, 95% CI 0,66– 0,89, p = 0,001) és csökkentette a sugárkezelés szükségességét is. A csontturnoverértékek (vizelet NTx/ kreatinin) csökkenése a denosumab mellett jelentősebb volt. A mellékhatások számszerű aránya hasonlóan alakult, bár eltérő módon: renalis mellékhatás és akutfázis-reakció a zoledronsavnál, hypocalcaemia inkább a denosumabnál jelentkezett. A progresszió, valamint a teljes túlélés azonosan alakult a két csoportban. ONJ mindkét csoportban ritkán fordult elő (a denosumabnál 2%, a zoledronsavnál 1,4%, p = 0,39). Akiknél kezdetben alig volt fájdalom, az erősebb csontfájdalom megjelenéséig a denosumabcsoportban 295 nap telt el, míg a zoledronsavcsoportban már 176 nap múlva jelentkezett [34]. A fentiek alapján az ASCO és az NCCN a denosumab 120 mg-os adagjainak 4 hetenkénti adagolását javasolja emlőrák csontáttétei esetén.

A csontanyagcsere alapvető szabályozása a receptoraktivátor nukleáris faktor (NF) kappa B ligandon (RANKL) keresztül az osteoclastaktivitás befolyásolása által történik. A RANKL-ot az osteoblastok, a csontvelői stromalis sejtek és az egyéb tényezők (proreszorptív növekedési faktorok, hormonok és citokinek) által befolyásolt sejtek termelik. Az osteoblastok és a stromalis sejtek oszteoprotegerint termelnek, ami tulajdonképpen egy receptorutánzat („decoy” receptor, „csali” receptor), amely a RANKL-hoz kötődve inaktiválja azt. Oszteoprotegerin hiányában a RANK-ligand aktiválja az osteoclastokon és prekurzorain található RANK-receptorokat. Ez a ligand–receptor kötődés az osteoclastprekurzorok gyülekezéséhez, az ezek összeolvadásából származó multinukleáris osteoclastok keletkezéséhez, az érett osteoclastok aktivizálódásához és az osteoclastok életben tartásához, végül is osteolysishez vezet. A denosumab – az oszteoprotegerin helyett – a RANKL-hoz kötődve lehetetlenné teszi a RANKL-RANK kapcsolat létrejöttét, ezzel gátolja az osteoclastok keletkezését és működését. Ahogy csökken az osteoclastaktivitás, úgy csökken a csontfelszívódás és növekszik a csonttömeg. A denosumab eliminációja más monoklonális antitestekhez hasonlóan az immunglobulin-clearence útján, a reticuloendothelialis rendszeren keresztül történik. A RANKL-ot a T- és B-sejtek bizonyos alcsoportjai (is) 2014 ■ 155. évfolyam, 6. szám

222

ORVOSI HETILAP


ben, viszont kétségtelenül magasabb arányban keletkeznek fertőzések (endocarditis, erysipelas, cellulitis, arthritis stb.). ONJ a zoledronsavval azonos vagy kissé magasabb arányban várható.

Prosztatarák A második vizsgálatban 1904 kasztrációrezisztens prosztatarákos, csontáttétes esetet randomizáltak denosumab- vagy zoledronsav-kezelésre [35]. A kezelés az emlőráknál fentebb leírtakkal azonos volt. A betegek egyik fele denosumabot, másik fele zoledronsavat kapott. Az első SRE megjelenéséig eltelt idő a denosumabcsoportban 20,7 hónap, a zoledronsavcsoportban 17,1 hónap volt (HR 0,82, 95% CI 0,71–0,95, p = 0,002 a non-inferiority és p = 0,008 a superiority értékekre). A további SRE-k is később jelentkeztek a denosumabcsoportban. A vizelet NTx/kreatinin érték csökkenése jelentősen nagyobb volt a denosumabcsoportban (84% vs. 69%, p<0,0001) Nem keletkezett neutralizáló antitest a denosumab ellen. Akutfázis-reakció a zoledronsav mellett (8% vs. 18%), hypocalcaemia a denosumab mellett volt gyakoribb (13% vs. 6%, p<0,0001). ONJ igen ritkán jelentkezett (denosumab mellett 2%, zoledronsav mellett 1%).

A jövő néhány lehetősége A dasatinib egy orális BCR/Abl és SRC tirozinkinázgátló, jelenleg CML-ben és ALL-ben használatos, és mivel számos modellben osteoclastellenes aktivitást mutat, ezért már klinikai vizsgálatokban van csontáttétes emlőrákban és prosztatarákban [37, 38]. A katepszin K egy lysosomalis ciszteinproteáz, amelyet speciálisan az osteoclastok termelnek A katepszin K-gátló odanacatib jelentősen csökkenti csontáttétes emlőrákban a csontlebontási marker értékeit [39]. Újdonságok a CXCR-4-gátlók is. Ez a kemokinreceptor jelentős szerepet játszik a tumorsejteknek a csontvelőben való megtelepedésében, és csontáttétek esetén erősen expresszálódik. A CTCE-9908 kódjelű kompetitív antagonistája segítségével úgy a primer emlőrák, mint a csontáttét megkisebbedik [40]. A transforming növekedési faktor béta (TGF-β) igen jelentős citokin, promotálja a rákok invázióját és áttétképzését. A TGF-β-receptor gátlása egérkísérletekben csökkenti az emlőrák csontokba való szóródását [41]. Az osteoclastokat az integrin „horgonyozza” oda a csontmátrixhoz. Ha az integrinműködést kísérletesen αVβ3-mal gátoljuk, csökken az osteoclastaktivitás [42].

Myeloma multiplex és egyéb szolid tumorok A harmadik nagy fázis III vizsgálatba 1776 olyan beteg került, akik nem emlő- vagy prosztatarákosok voltak [36]. A betegek 10%-a myeloma multiplexben, 40%-a NSCLC-ben szenvedett, és a fentiekkel megegyező kezelésben részesültek. Sajnos – a tüdőrák természeténél fogva – csak a betegek mintegy 20%-ánál lehetett végigvinni a kezelést. Az első SRE megjelenéséig eltelt idő denosumab esetén 20,6 hónap, zoledronsav esetén 16,3 hónap volt (HR 0,84, 95% CI 0,71–0,98, p = 0,0007 a non-inferiority és p = 0,06 a superiority szempontjából). A további SRE-k megjelenési ideje csökkent, de szintén nem szignifikánsan. A progresszió és a teljes túlélés (OS) azonos volt. Jellemzően jobban csökkent a vizelet NTx/kreatinin értéke denosumab mellett. A klinikailag jelentős fájdalom a denosumabcsoportban 169 nap után, a zoledronsavcsoportban 143 nap után jelentkezett. Hypocalcaemia a denosumabcsoportban volt gyakoribb (10,8% vs. 5,8%), akutfázis-reakció viszont a zoledronsavcsoportban (6,9% vs. 14,4%), míg ONJ a denosumab mellett 1,1%-ban, a zoledronsav mellett 1,3%-ban fordult elő. A denosumabot posztmenopauzális osteoporosis kezelésére Prolia® néven (60 mg), a szolid tumorok csontmetasztázisaiból eredő SRE-k megelőzésére pedig Xgeva® néven (120 mg) hagyta jóvá az Egyesült Államok FDA szervezete és az európai EMA is. Kiterjedt használatának határt szab a készítmény magas ára.

Következtetések A myeloma multiplexben, illetve a szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegek prognózisa lehangoló. Az SRE-k nagyban rontják a beteg életminőségét, az élettartam megrövidül, a törések miatt műtétekre, a fájdalmak miatt major analgetikumokra, sugárkezelésre, radionuklid kezelésekre lehet szükség. Egyre több adat bizonyítja a biszfoszfonátok (ezen belül is a pamidronát, az ibandronát és még inkább a zoledronsav) hatásosságát nemcsak a palliációban, hanem a prevencióban is. A klinikai vizsgálatokban már kimutatott csontáttétekkel rendelkezőket vizsgáltak, de optimálisnak látszik a lehető legkorábban (akár csontáttét nélküli, korai esetekben) indított biszfoszfonátkezelés – más kérdés annak finanszírozása. A modern monoklonális antitest denosumab az osteoclastok működését a RANKLRANK kapcsolat megakadályozásával gátolja, és emlőrák, prosztatarák és egyéb szolid tumorok csontáttéteiben még a zoledronsavhoz képest is bizonyította jelentős hatásosságát és biztonságosságát. Osteoporosisban igen elegáns megoldást képvisel. Számos további klinikai vizsgálat van folyamatban denosumabbal daganatos betegeken, de preklinikai és klinikai vizsgálatokba került sok változatos támadáspontú anyag is.

A denosumabkezelés biztonságossága A denosumab minimális toxicitás mellett alkalmazható. Átmeneti hypocalcaemia 5,5%-ban fordul elő, míg zoledronsav mellett csak 3,4%-ban. Itt csak 4,9%-ban látni némi renalis toxicitást a zoledronsav 8,5%-ával szemORVOSI HETILAP

223


Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y [18] Amadori. D., Aglietta, M., Alessi, B., et al.: Efficacy and safety of 12-weekly versus 4-weekly zoledronic acid for prolonged treatment of patients with bone metastases from breast cancer (ZOOM): a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol., 2013, 14, 663–670. [19] Barginear, M. F., Van Poznak, C.: Bisphosphonates: do we know their role in adjuvant breast cancer treatment? Oncology (Williston Park), 2010, 24, 475–480. [20] Chlebowski, R. T., Chen, Z., Cauley, J. A., et al.: Oral bisphosphonate use and breast cancer incidence in postmenopausal women. J. Clin. Oncol., 2010, 28, 3582–3590. [21] Rennert, R., Pinchev, M., Rennert, H. S.: Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J. Clin. Oncol., 2010, 28, 3577–3581. [22] Khalili, H., Huang, E. S., Ogino, S., et al.: A prospective study of bisphosphonate use and risk of colorectal cancer. J. Clin. Oncol., 2012, 30, 3229–3233. [23] Santini, D., Caraglia, M., Vincenzi, B., et al.: Mechanisms of disease: preclinical reports of antineoplastic synergistic action of bisphosphonates. Nat. Clin. Pract. Oncol., 2006, 3, 325–338. [24] Ottewell, P. D., Lefley, D. V., Cross, S. S., et al.: Sustained inhibition of tumor growth and prolonged survival following sequential administration of doxorubicin and zoledronic acid in a breast cancer model. Int. J. Cancer, 2010, 126, 522–532. [25] Gnant, M., Mlineritsch, B., Schippinger, W., et al.: Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N. Engl. J. Med., 2009, 360, 679–691. [26] Coleman, R. E., Marshall, H., Cameron, D., et al.: Breast-cancer adjuvant therapy with zoledronic acid. N. Engl. J. Med., 2011, 365, 1396–1405. [27] Coleman, R. E., Winter, M. C., Cameron, D., et al.: The effects of adding zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy on tumour response: exploratory evidence for direct anti-tumor activity in breast cancer. Br. J. Cancer, 2010, 102, 1099–1105. [28] Morgan, G., Lipton, A.: Antitumor effects and anticancer applications of bisphosphonates. Semin. Oncol., 2010, 37 (Suppl 2), S30–S40. [29] Charehbili, A., van de Ven, S., Liefers, G. J., et al.: NEOZOTAC: Efficacy results from a phase III randomized trial with neoadjuvant chemotherapy (TAC) with or without zoledronic acid for patients with HER2-negative large resectable or stage II or III breast cancer (BC) – A Dutch Breast Cancer Trialists’ Group (BOOG) study. Proc. ASCO 2013, Abstr 1028. [30] Bekker, P. J., Holloway, D. L., Rasmussen, A. S., et al.: A singledose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J. Bone Miner. Res., 2005, 20, 2275–2282. [31] Cummings, S. R., San Martin, J., McClung, M. R., et al.: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med., 2009, 361, 756–765. [32] Ellis, G. K., Bone, H. G., Chlebowski, R., et al.: Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 2008, 26, 4875–4882. [33] Brown-Glaberman, U., Stopeck, A. T.: Role of denosumab in the management of skeletal complications in patients with bone metastases from solid tumors. Biologics Targ. Ther., 2012, 6, 89–99. [34] Stopeck, A. T., Lipton, A., Body, J. J., et al.: Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, doubleblind study. J. Clin. Oncol., 2010, 28, 5132–5139. [35] Fizazi, K., Carducci, M., Smith, M., et al.: Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet, 2011, 377, 813–822. [36] Henry, D. H., Costa, L., Goldwasser, F., et al.: Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the

Irodalom [1] Hartsell, W. F., Scott, C. B., Watkins Bruner, D., et al.: Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J. Natl. Cancer Inst., 2005, 97, 798–804. [2] Dennis, K., Makhani, L., Zeng, L., et al.: Single fraction conventional external beam radiation therapy for bone metastases: a systematic review of randomised controlled trials. Radiother. Oncol., 2013, 106, 5–14. [3] Lutz, S., Berk, L., Chang, E., et al.: Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2011, 79, 965–976. [4] Souchon, R., Feyer, P., Thomssen, C., et al.: Clinical recommendations of DEGRO and AGO on preferred standard palliative radiotherapy of bone and cerebral metastases, metastatic spinal cord compression, and leptomeningeal carcinomatosis in breast cancer. Breast Care (Basel), 2010, 5, 401–407. [5] Fisher, M., Kampen, W. U.: Radionuclide therapy of bone metastases. Breast Care (Basel), 2012, 7, 100–107. [6] Tomblyn, M.: The role of bone-seeking radionuclides in the palliative treatment of patients with painful osteoblastic skeletal metastases. Cancer Control, 2012, 19, 137–144. [7] Kohno, N., Aogi, K., Minami, H., et al.: Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 3314–3321. [8] Rosen, L. S., Gordon, D., Kaminski, M., et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter comparative trial. Cancer, 2003, 98, 1735–1744. [9] Lipton, A.: Implications of bone metastases and the benefits of bone-targeted therapy. Semin. Oncol., 2010, 37 (Suppl. 2), S15– S29. [10] Saad, F., Eastham, J.: Maintaining bone health in prostate cancer throughout the disease continuum. Semin. Oncol., 2010, 37 (Suppl. 1), S30–S37. [11] Rosen, L. S., Gordon, D., Tchekmedyian, N. S,. et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer, 2004, 100, 2613–2621. [12] Zarogoulidis, K., Boutsikou, E., Zarogoulidis, P., et al.: The impact of zoledronic acid therapy in survival of lung cancer patients with bone metastases. Int. J. Cancer, 2009, 125, 1705–1709. [13] Saad, F., Eastham, J. A.: Zoledronic acid use in patients with bone metastases from renal cell carcinoma or bladder cancer. Semin. Oncol., 2010, 37 (Suppl. 1), S38–S44. [14] Zaghloul, M. S., Boutrus, R., El-Hossieny, H., et al.: A prospective, randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in bony metastatic bladder cancer. Int. J. Clin. Oncol., 2010, 15, 382–389. [15] Loftus, L. S., Edwards-Bennett, S., Sokol, G. H.: Systemic therapy for bone metastases. Cancer Control, 2012, 19, 145–153. [16] Rosen, L. S., Gordon, D., Kaminski, M., et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter comparative trial. Cancer, 2003, 98, 1735–1744. [17] Major, P., Lortholary, A., Hon, J., et al.: Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J. Clin. Oncol., 2001, 19, 558–567. 2014 ■ 155. évfolyam, 6. szám

224

ORVOSI HETILAP


[37]

[38]

[39]

[40]

treatement of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 2011, 29, 1125–1132. Saad, F., Lipton, A.: SRC kinase inhibition: targeting bone metastases and tumor growth in prostate and breast cancer. Cancer Treat. Rev., 2010, 36, 177–184. Araujo, J., Logothetis, C.: Dasatinib: a potent SRC inhibitor in clinical development for the treatment of solid tumors. Cancer Treat. Rev., 2010, 36, 492–500. Jensen, A. B., Wynne, C., Ramirez, G., et al.: The cathepsin K inhibitor odanacatib suppresses bone resorption in women with breast cancer and established bone metastases: results of a 4-week, double-blind, randomized, controlled trial. Clin. Breast Cancer, 2010, 10, 452–458. Huang, E. H., Singh, B., Cristofanilli, M., et al.: A CXCR4 antagonist CTCE-9908 inhibits primary tumor growth and metastasis of breast cancer. J. Surg. Res., 2009, 155, 231–236.

[41] Baselga, J., Rothenberg, M. L., Tabernero, J., et al.: TGF-beta signalling-related markers in cancer patients with bone metastasis. Biomarkers, 2008, 13, 217–236. [42] Staflin, K., Krueger, J. S., Hachmann, J., et al.: Targeting activated integrin αvβ3 with patient-derived antibodies impacts latestage multiorgan metastasis. Clin. Exp. Metastasis, 2010, 27, 217–231.

(Nagykálnai Tamás dr., Budapest, Vörösmarty u. 31., 1064 e-mail: [email protected])

MEGHÍVÓ A Szent János Kórház és Észak-budai Egyesített Kórházak Tudományos Bizottsága tisztelettel meghívja az érdeklődőket a következő tudományos ülésére. Időpont: 2014. február 20. (csütörtök) 14 óra Helyszín: Szent János Kórház Auditóriuma – 1125 Budapest, Diós árok 1–3.

„10 éves a Szent János Kórház Mozgásszervi Rehabilitációs Osztálya”

Üléselnök: Prof. Dr. Jánosi András és Dr. Fazekas Gábor Program: Dr. Nyulasi Tibor: Köszöntő Dr. Fazekas Gábor: Rehabilitációs medicina Magyarországon és a Szent János Kórházban (15 perc) Dr. Dénes Zoltán: Együttműködés az Országos Intézet és a Szent János Kórház Rehabilitációs Osztálya között (10 perc) Dr. Trócsányi Márta: Mit tudunk és mit várunk? – Kapcsolat a Szent János Kórház társosztályaival (10 perc) Hering Andrea: Az ergoterápia múltja, jelene és jövője osztályunkon (10 perc) Király Edina: A klinikai és neuropszichológiai feladatok a rehabilitációs teamben (10 perc) Bartha Éva: „Rehability” – A gyógytornászok szerepe a rehabilitációban (10 perc) Sánta Zoltánné: Szociális munka a Mozgásszervi Rehabilitációs Osztályon (10 perc) A rendezvényt az Ortoprofil Top Kft. támogatja. Minden érdeklődőt szeretettel várunk.

ORVOSI HETILAP

225


A csontáttétek kezelése

Recommend Documents