A bórsavtól a lipofil karboránt tartalmazó peptidomimetikumokig Egy "új elem" a növényvédelmi kémiában? Ujváry István MTA Növényvédelmi Kutatóintézete
Bruckner-termi előadások, 1999. október 29. ELTE, Budapest
Néhány fontosabb rovarhormon •Juvenilhormonok - terpenoidok O
pl.
O
JH - III
O
•Vedlési hormonok - szteroidok OH OH
pl.
OH HO
20-HO-ekdizon OH
HO
H
O
•Feromonok - zsírsavszármazékok pl.
CHO
11Z-16Ald
•Más neurohormonok - peptidek (>200) pl. proctolin, protorakotrop hormon, allatosztatin, PBAN
Fontosabb rovar peptidhormonok •Proktolin: Arg-Tyr-Leu-Pro-Thr-OH •Adipokinetikus hormon: pGlu-Leu-Asn-Phe-Thr-Pro-Asn-Trp-Gly-Thr-NH2
•Szulfakininek: pl. Glu-Asp-Tyr(SO3H)-Gly-His-Met-Arg-Phe-NH2 •Feromon bioszintézist aktiváló hormon (PBAN): pl. aktív C-terminal Phe-Thr-Pro-Arg-Leu-NH2 •Allatosztatinok: pl. Dip-allatosztatin Tyr-Asn-Phe-Gly-Leu-NH2
Peptidek gyakorlati előnyei és korlátai
• szelektivitás • hatékonyság
• rossz felszívódás • gyors lebomlás • drága
Megoldás? Peptidomimetikum (agonista v. antagonista)
A növényvédelmi kémia elemei 1
2
H
He 4.0026
1.0079 3 4
Li
Be
6.941 9.0122 11
Na
12
Mg
Ca
7
B
C
Al
Si
8
N
9
O
10
F
Ne
10.81 12.011 14.007 15.999 18.998 20.179 13 14 15 16 17 18
22.999 24.305 19 20 21
K
6
5
Sc
22
Ti
23
V
24
Cr
25
Mn
26
Fe
27
Co
28
Ni
29
Cu
30
Zn
P
S
Cl
Ar
26.981 28.085 30.974 32.06 35.453 39.948 31 32 33 34 35 36
Ga
Ge
As
Se
Br
Kr
39.098 40.08 44.96 47.88 50.94 52.00 54.94 55.85 58.93 58.69 63.55 65.35 69.72 72.61 74.92 78.96 79.90 83.80 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54
Rb
Sr
Y
Zr
Nb
Mo
Tc
85.47 87.62 88.91 91.22 92.91 95.94 (99) 55 56 57 72 73 74 75
Cs
Ba La*
Hf
Ta
W
Re
Ru
Rh
Pd
Ag
Cd
In
Os
Ir
Pt
Au
Hg
Tl
132.9 137.3 138.9 178.5 180.9 183.8 186.2 190.2 192.2 195.1 197.0 200.6 204.4 87 88 89 104 105 106 107 108 109 110 111 #
Fr
(223)
Ra
Ac
226.0 227.0
Sn
Sb
Te
I
Xe
101.1 102.9 106.4 107.9 112.4 114.8 118.7 121.8 127.6 126.9 131.29 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86
Rf
Db
Sg
Bh
Hs
Mt
(261)
(262)
(263)
(262)
(265)
(266)
Uun Uuu (269)
(272)
Pb
Bi
Po
At
Rn
207.2
209.0
(209)
(210)
(222)
A kaliforniai Halál-völgy (Death Valley)
A húszöszvéres társzekér (Death Valley)
Természetes eredetű bórvegyületek O
Na2[B4O7].10H2O
bórax herbicid, fungicid, inszekticid
HO
O O
O O
O
B O
O
O
O O OH
NH2 O
Na2[B4O5(HO)4].2H2O
kernit
boromicin fungicid
O
Előzmények: lipofil peptid analogon! Z11-16Ald termelés*
Heliothis PBAN aktív C-terminálisa O Thr-Pro-Arg-Leu-NH2
Kezelés injekció topikális ED50 (pmol)
50
—
0,1
25
NH2
Karboranil-származék H
O Thr-Pro-Arg-Leu-NH2
z=C = BH
*H. virescens nőstény Nachman et al. (1996) Peptides 17, 747-752
A benzol - karborán izosztéria
benzol
p-karborán
o-karborán 700oC 3-4 s
izomerizáció
A 10B-atom és neutronbefogási reakciója
10
B (19%) / 11B (81%)
10 5
B elektronszerkezete: [He]2s22p1
A B elektronegativitása: 2,0 (H: 2,1; C: 2,5) 10B
1n
11B*
7Li
4He
γ-foton
2,4 MeV kinetikus energia
A BNBT sejtölő mechanizmusa 4He2+
sejtmembrán
sejtmag citoplazma
foton lassú neutron 10B
7Li3+
Módosítani kívánt rovarpeptidek •Szulfakinin: Glu-Asp-Tyr(SO3H)-Gly-His-Met-Arg-Phe-NH2
•Feromon bioszintézist aktiváló hormon (PBAN): Phe-Thr-Pro-Arg-Leu-NH2
•Allatosztatinok: Dip-allatosztatin Tyr-Asn-Phe-Gly-Leu-NH2
Karborántartalmú célvegyületek
o-karborán
p-karborán NH2
CH2CH2CO2H
H
CH2CH2CO2H
H2C C CO2H H
CH2 CH CO2H NH2 CH2SH
z=C = BH
OH
OH
A (±)-(o-karboranil)alanin előállítása H C
CH2 CH CN N
Ph
HC
B10H10.2CH3CN PhCH3, reflux, 4,5 h
Ph
H CH2CH CN 6N HCl, benzol N Ph o 25 C, 18 h
Ph 1) 75% H2SO4 95oC, 24 h (vagy: 6N HCl 95oC, 24 h) 2) 10% NH4OH
H CH2CH CO2H HN-Boc
(t-BuOCO)2O Et3N, EtOH
=C = BH
H CH2CH CO2H NH2 (HCl)
H z
CH2CH CN NH2
CH2CH CO2H HN-Fmoc
Fmoc-OSu NaHCO3, aq. dioxán
(±)-o-Cba
A (±)-Boc-o-Cba 1H-NMR spektruma
X
X
BH
A (±)-Boc-o-Cba FAB tömegspektruma
[M-55]+ [Cba+H]+
[M+H]+
L-o-Cba és Phe izosztéria
L-o-Cba LogP
+0.99
⇒
illesztés ⇐
Phe -1.52
o-Cba tartalmú rovarhormon analogonok
Pirokinin/PBAN:
Phe-Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2 (feromonotrop) Phe-Thr-Pro-Arg-Leu-NH2 R- Cba-Thr-Pro-Arg-Leu-NH2
Dip-allatosztatin: o-Cba-Asn-Phe-Gly-Leu-NH2 Peptidszintézis: Rink-amid gyanta, FMOC-védőcsoport, DIC-HOBt, TFA-anizol hasítás)
A (±)-o-Cba mikrobaellenes hatása in vitro •Antifungális hatás: - Botrytis cinerea - Plasmopara halstedii •Antibakteriális hatás (~sztreptomicin): Gram-negatív - Agrobacterium tumefaciens - Erwinia atroseptica Gram-pozitív - Bacillus subtilis A Cba hatását Phe nem antagonizálja, de His igen!
Heterobifunkciós p-karboranil-származékok 1. H
CS2Me 1) BH3-Me2S, toluol, reflux 2) cc. HCl, reflux
1) n-BuLi, THF-hexán
H
2) kat. Li2CuBr4 + CS2 3) MeI
CH2SH
H
CH2SCMe3 izobutilén, kat. H+, CH2Cl2
H
H
p-karborán 1) n-BuLi, éter-hexán 2) oxetán
z=C = BH CH2SCMe3
CH2SH 1) Hg(OAc)2 CF3CO2H
piridiniumdikromát DMF
2) HSCH2CH2OH 70% CH3CO2H CH2CH2CO2H
CH2SCMe3
CH2CH2CO2H
CH2CH2CH2OH
Heterobifunkciós p-karboranil-származékok 2. H
CH2CH2CH2OH
H 1) n-BuLi, éter-benzol 2) oxigén
H p-karborán
t-BDMSiCl, NEt3, CH2Cl2
1) n-BuLi, hexán-éter 2) oxetán RO R=H
TBDMSO
R = TBDMS
CH2CH2CO2H
RuCl3 x H2O CCl4:AcCN:H2O (2 : 2 : 3) CH2CH2CO2H
n-Bu4N+Fz
=C = BH
THF OH
Cby
TBDMSO
Cby tartalmú rovarhormon analogonok
Dip-allatosztatin:
Tyr-Asn-Phe-Gly-Leu-NH2 Cby-Asn-Phe-Gly-Leu-NH2 Cby-Phe-Thr-Pro-Arg-Leu-NH2
Peptidszintézis: Rink-amid gyanta, FMOC-védőcsoport, DIC-HOBt, TFA-anizol hasítás)
A Tyr igazi karboranil analogonja
NH2 H2C
C
CO2H
H2C
H
OH
C
CO2H
H2C C CO2H H
H
HO
L-tirozin
NH2
NH2
B
OH
OH
(1846)
L-(4-boronofenil)alanin (1958, 1980)
L-(12-hidroxi-p-karboranil)alanin (1998)
Tyr
L-BPA
L-HOCba
Az L-HOCba előállítása H-NR = CH2CH2CO2H
CH2CH2CONR H N
+ TBDMSO
DCC, CH2Cl2
O S O
kat. 4-DMAP
(1R)-(+)-Oppolzerszultám
TBDMSO
NaN(SiMe3)2 THF 1-Cl-1-NO-c-C6H11 NH2
NH2
H2C C CO2H H
H2C C CONR H 1) aq. LiOH 2) n-Bu4N+FTHF
OH
L-HOCba
TBDMSO
H N OH H2C C CONR H Zn, ecetsav, cc. HCl 3 nap, 0oC
z
TBDMSO
=C = BH
Köszönetnyilvánítás Ronald J. Nachman Czugler Mátyás Oros Gyula és USDA OICD
