Aleš Tomek, seminář kliniky 13. 12. 2012
30 denní mortalita po první recidivě iCMP 41% (x po první iCMP 22% (P=0.003) Hardie et al, Stroke 2004
Stratifikace individuálního rizika 0,5‐25%/ročně
TIA = RIND = CMP 23% „varovná“ TIA (n=2416) 17% v den iktu 9% den před iktem 43% v týden předcházející iktu Rothwell et al. Neurology 2005
IM/2 roky 7.7% x CMP/2 roky 11.8% Brown et al, Stroke 2005
Do první recidivy 255 dní. 7816 pacientů po iCMP: Lee et al, M J Aust 2004
Kardioembolické 11% LAA 5% SAO 5,5% UND 7% Celkově 7,5%
Kolominski‐Rabas PL et al. Stroke 2001;32:2735‐40.
N = 1709, Lovett et al. NEUROLOGY 2004;62:569–573
Metodika multicentrických studií – přesnost vzájemné domluvy (hrušky s hruškami) Epidemiologie a prognostika Správná volba sekundární prevence
Předpoklad: Minimální diagnostický panel s jasnými definicemi kategorií
Stroke Data Bank (SDB, Harvard Stroke Registry, NINDS Stroke Data Bank) ‐ 1978 Lausanne Stroke Registry and the Étude du profil Génétique de l’Infarctus Cérébral (GÉNIC) study – 1988 Oxfordshire Community Stroke Project (OCSP) – 1991 TOAST (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment) – 1993 SSS‐TOAST ‐ 2005 Causative Classification System (CCS) ‐ 2007 ASCO ‐ 2009
2 stupně: pravděpodobný (probable) ‐ klinický nález a vyšetřovací metody svědčí pro daný subtyp a ostatní subtypy byly vyloučeny možný (possible) – klinický nález a vyšetřovací metodiky naznačují subtyp, ale vyšetření není kompletně ukončeno
Zcela negativní nebo nekompletní vyšetření 2 a více možných příčin, kdy se lékař nedokáže definitivně rozhodnout Např.
FiS + 50% ipsilaterální ICA Lakunární syndrom + 50% ipsilaterální ICA
Ipsilateralní stenóza ICA 70% (A1) Leukoaraióza, microbleeds (S3) FiS (C1) Trombocyty 700,000/mm3 (03)
= A1‐S3‐C1‐03
Aterotrombóza
Ostatní příčiny
Kardioembolismus
3
Nemoc malých tepen
2
1
A1‐S3‐C1‐03
Oproti TOAST ‐ ASCO (započetno grade 1): méně SVD (o 29.1%; P=0.007) více LVD/aterotrombotické (o 17.6%; P=0.03).
Korelace mezi klasifikacemi dobré až výborné (kappa 0.61‐ 0.95) Využití ASCO grades 1‐3 u pacientů s neurčenou etiologií podle TOAST: LVD(73.3%), CE (31.3%), SVD (64.7%), OC (12%)
Marnane et al. Stroke. 2010;41:1579‐1586.
Parenchym ‐ MR x CT mozku Rozsah postižení, lokalizace a tvar ischemie,
microbleeds Sekvenční snímkování
Tepny – DUS, TCD, CTA, MRA, DSA Stenózy, okluze – zhodnocení oběhu
Kardiální TEEx TTE, monitorace rytmu, tlaku
Laboratorní – koagulace, lipidy, non‐AS vaskulopatie
59% disekce ICA 8% Leidenská mutace 7% vaskulitida 6% antifosfolipidový sy. 3% SLE 3% malignita
Putaala J et al. Stroke 2009;40:1195-1203.
Preventivní trias pro všechny – tři pilíře Antritrombotikum = AA x OAC Statin Antihypertenzivum (ACEI/ARB, diuretikum) Specifická opatření – dle etiologie Revaskularizace – EC a IC tepny, EC‐IC bypass Vyřazení embolizace – PLZ, LA Non‐AS vaskulopatie – imunosuprese, metabolické ‐ mitochondriální
První volba (ESO 2009)
ASA ASA + DIP CLOP cilostazol
HR = 0∙82 (95% CI 0∙74–0∙91).
Primární outcome: Kompozit iCMP, IM, VD nebo rehosp. (sy.AP, PAD, TIA)
Intracerebrální hemoragie
Prasugrel (Efient) TRITON–TIMI 38 KI po CMP, net harm HR = 1.54; 95% CI, 1.02 až
2.32; P = 0.04 – nižší dávka??
Vorapaxar TRA 2°P‐TIMI 50 Plán 2013 – žádost o schválení indikace pro ACS
pacienty bez anamnézy TIA/CMP – event. náhrada za ASA
Ano! – důkaz vyššího počtu recidiv CMP s horším průběhem
ASA Agregometrie – ARA pod 20%, ADP pod 70%
CLOP Genetika CYP2C19 Agregometrie – ADP pod 60% ‐ lépe 40%
Ročně: D 150 mg – 2,07% D 110 mg – 2,32% Warfarin – 2,78% Vs. bez CMP: D 150 mg – 0,87% D 110 mg – 1,34% Warfarin – 1,45%
Srovnatelná redukce počtu recidiv iCMP a sys.embol. ve srovnání s warfarinem 150 mg ‐ RR = 0,75, 95% CI 0,52–1,08 110 mg ‐ RR = 0,84, 0,58–1,20. Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:1157–63
HR 0∙94, 95% CI 0∙77–1∙16 2∙79% vs. 2∙96%
HR 0∙77, CI 0∙58–1∙01 1∙44% vs 1∙88%
Hankey GJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 315–22
Procento pacientů s příhodou
ARISTOTLE: Podskupina po iCMP 10
8
Warfarin/Prodělaná CMP
6
Apixaban/Prodělaná CMP 4
Warfarin/Bez prodělané CMP 2
Apixaban/Bez prodělané CMP
0 0
6
Převzato od Easton JD a kol. Lancet Neurol 2012; 11: 503–11
12
Měsíce
18
24
30
Outcome
RE‐LY (n=
ROCKET‐AF
ARISTOTLE
Dabigatra n 150mg
Warfarin
Rivaroxab an
Warfarin
Apixaban
Warfarin
SE
1,11
1,69
1,7
2,2
1,27
1,6
Stroke ischemic
0,92
1,2
0,97
1,05
MI
0,74
0,53
0,9
1,1
0,53
0,61
IC bleeding
0,1
0,38
0,5
0,7
0,24
0,47
Major bleeding
2,71
3,36
3,6
3,4
2,13
3,09
GI bleed
1,51
1,02
3,2
2,2
0,76
0,86
Death any 3,64 cause
4,13
1,9
2,2
3,52
3,94
NOAC
Nepronikají hematoencefalickou bariérou do CNS Selektivita na trombin a fa.Xa Neinterferuje s tvorbou komplexů TF‐VIIa v CNS Nezhoršuje iniciaci koagulace v CNS
WARFARIN
Proniká hematoencefalickou bariérou do CNS Neselektivní blokáda produkce fa. II, VII, IX, a X Snižuje produkci fa. VIIa a formaci komplexů TF‐VIIa v CNS Zhoršuje iniciaci koagulace v CNS (ale také v AS plátu)
Eikelboom JW et al. Circulation. 2011; 123: 2363‐2372. Fleck RA et al. Thromb Res. 1990;59:421–437. Mackman N. Anesth Analg. 2009;108:1447–1452.
Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.
Iniciace
Propagace IX
TF
VIIa
X
Formace fibrinu Fibrinogen
IXa
Va
Xa
Protrombin II Trombin IIa
Fibrin Podle Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.
Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.
Ihned (warfarin naivní) Genetika 3 nebo 4 VA, nebo 3/3 CYP2C9
Výměna za warfarin Nedosažení TTR > 72% po 6 týdnech Selhání při INR > 2,0
Kdy rozhodně preferovat warfarin VCHGD, recentní IM, stenty v srdci/mozku
12. 12. 2012 – zastavena studie RE‐ALIGN 12 weeks at 150 mg, 220 mg, or 300 mg twice daily or to warfarin
Doporučení European Stroke Organisation (ESO): www.eso-stroke.org
Amarenco P et al. Lancet Neurol 2009; 8: 453–63
Atorvastatin 80 mg snižoval riziko CMP o 16% (0,84; 95% CI, 0,71‐0,99; p=0,03)
Amarenco P et al. Stroke. 2009;40:1405‐1409.
Klinické efekty ze studií: ‐Ford et al. J Cereb Circ. 2011;42:1307–13. ‐Vyšší procento reperfůze u rekanalizační terapie u léčených statinem (stejně tak I výsledné NIHSS) ‐Ovbiagele B et al. Neurology. 2007;68:2129–31. ‐Zvýšená kolaterální reperfůze u léčených statinem ‐Birnbaum Y et al. J Cardiovasc Pharm Ther. 2008;13:72–9. ‐Menší velikost výsledného infarktu a zlepšený výsledný klinický stav Zásadní vliv na většinu nelipidových outcomů – prvních 3 až 7 dnů po CMP
12 689 pacientů s iCMP Statin před CMP HRpřežití 0.85; 95% CI,0.79 – 0.93;
P<0.001
Flint AC et al. Stroke. 2012;43:147‐154
>60 mg/den HRpřežití 0.43; 95% CI, 0.34–0.53; P<0.001 <60 mg/day HRpřežití 0.60; 95% CI, 0.54–0.67; P<0.001
Flint AC et al. Stroke. 2012;43:147‐154
Flint AC et al. Stroke. 2012;43:147‐154
Flint AC et al. Stroke. 2012;43:147‐154
Flint AC et al. Stroke. 2012;43:147‐154
M‐A 12 RCT, 11 695 pts. Zlepšený výsledný stav po CMP u léčených statinem OR = 1.62; 95% CI, 1.39 to 1.88
Biffi A et al. Stroke. 2011;42:1314‐1319.
Doporučení European Stroke Organisation (ESO): www.eso-stroke.org
>1 000 000 zákroků/10 let
Patel MR et al. Arch Intern Med. 2010;170: 1218 –1225.
Metoda volby endarterektomie (CEA) Vždy u >70% stenózy, operatér s komplikacemi pod
6% Elektivně u stenózy 50‐69% operatér s komplikacemi pod 3% Do dvou týdnů
Elektivně stenting (CAS) Kontraindikace CEA pro operační riziko či technické
omezení, restenózy po CEA, postiradiační
stenóza
NNT vyléčit 1 CMP/rok
ASYMPTOMATICKÁ 70‐99% SYMPTOMATICKÁ 50‐69% 70‐99%
85 75 27
>50% muži
45
>50% ženy
180
>50% starší 75 let
25
>50% mladší 65 let
90
>50% do dvou týdnů
25
>50% po 12 týdnech
625
<50%
nevýhodné ESO guidelines 2009. Podle: Hankey GJ. Lancet 1999;354:1457, Rothwell PM. Lancet 2004;363:915.
JAMA. 2011 Nov 9; 306(18):1983‐92
Po iktu nasadit pitný režim, min. 6 týdnů vysadit/snížit AHT – optimálně nad 120/70 Vyšetřovat CVR (SPECT s diamoxem) až po 3 měsících Cíleně pátrat po drobných hemodynamických recidivách Indikovat jen perspektivní pac. s recidivou a vyčerpanou rezervou
Studie zastavena po zařazení 451 pac. U pac. S 70‐99% stenózou IC do 30 dnů po iCMP srovnání Wingspan stentu Agresivní konz. léčby ▪ ASA 325mg+CLOP ▪ LDL <1.81 ▪ TK sys. <140 (130 u DM)
Primary endpoint: CMP/smrt/30 dní a CMP po 30. dnu 20.0% ‐ stent 12.2% ‐ konz. léčba Stent ‐ nefatální CMP 12.5%; fatální CMP 2.2% Konz. ‐ nefatální CMP 5.8%; nonCMP smrt 0.4%
(p=0.002) Po 30 dnech (do 11.9 měsíce) – 13 CMP v každé skupině
Místa disekce ICA
Etiologie Spontánní a kryptogenní Spontánní ve vazbě s nemocí pojiva Traumatická ▪ Akutní projevy x odložené projevy Kombinovaná s disekcí aortální
Akutní řešení? IVT? Mechanická? Antikoagulace?
Patients were excluded if they underwent thrombolytic therapy for acute stroke or surgical or endovascular treatments
Nedeltchev K et al. Stroke. 2009;40:499‐504.
There was a trend toward a higher prevalence of complete recanalization in patients treated with anticoagulants, although the association did not reach statistical significance (P = 0.064).
A) Opravdu kryptogenní B) Paradoxní embolizace C) Aortální ateromy D) Nediagnostikovaná FiS
Furlan AJ et al. N Engl J Med 2012;366:991‐9.
Meier B et al. N Engl J Med 2013;368:1083‐91.
Carrol JD et al. N Engl J Med 2013;368:1092‐100.
Jistá potenciální příčina indexové CMP PFO a prokázáná in‐situ trombóza PFO a současná PE/DVT
Nejistá kauzalita PFO + ASA PFO a anamnéza PE/DVT PFO high‐risk + protrombofilní stav
Nepravděpodobná příčina PFO bez ASA, ASA bez PFO
Ano! – ale selektivně! Selhání konzervativní léčby (včetně MR silent lézí) Jasný a významný PLZ TEE: High‐grade + ASA + TCD: High grade
Absolutní absence jiných rizik MIMO TROMBOFÍLIE Vícečetné starší postižení na MR (embolizační tvar) Věk (a biologický věk) do 50? let věku Detekovaný zdroj Situace vzniku (Valsalva)
Roční riziko recidivy iCMP/TIA
Antikoagulace ‐ HR = 1.27; 95% CI, 0.44 –3.6
Antiagregace – HR = 3.17; 95% CI, 1.94 – 5.18
Kitsios GA et al. Stroke. 2012;43:422‐431.
Tepny velkého kalibru Temporální (obrovskobuněčná) arteritida Takayasuova nemoc Tepny středního kalibru Polyarteritis Nodosa Kawasaki Tepny malého kalibru Churg Strauss Wegener MPA (mikroskopická polyangiitis) Henochova-Schönleinova purpura RA/SLE
PACNS
Postinfekční
HZV CMV HIV Syphilis Borrelia Burgdorferi Clamydie, mycoplasma TBC Purulentní bakteriální meningitida Bakteriální endokarditida
‐ Idiopathic vasculitis restricted to small leptomeningeal and parenchymal arteries and veins (první popis Cravioto and Feigin, Neurology 1959, 9, 599‐609) ‐ Granulomatous angiitis of the CNS (GACNS) ‐ Giant cell granulomatous angiitis of the CNS ‐ Cerebral granulomatous angiitis of the CNS ‐ Primary angiitis of the CNS (PACNS) (pojmenováno a definována kritéria Calabrese LH, Mallek JA. Medicine (Baltimore) 1988, 67:20‐39.) ‐ Primary vasculitis of the CNS ‐ Isolated angiitis of the CNS
Získaný neurologický deficit (recentní nebo přítomný) nevysvětlitelný jinou příčinou: průkaz vaskulitidy angiograficky nebo biopsií
mozku bez průkazu systémové vaskulitidy nebo jiné známé příčiny vysvětlující angiografický nebo bioptický nález
Typická granulomatózní (GACNS) (asi 20%)
Atypické PACNS (asi 80%) Abnormal CSF precluding diagnosis of RCVS GACNS like presentation without granulomatous
biopsy Spinal cord lesions Presenting with mass lesions
Podle Miller DV et al. Am J Surg Pathol 2009;33:35‐43) Vychází z největšího PACNS souboru 101 pacientů z Mayo
sebraných 1983‐2003. Biopsii mělo 46 pacientů (53 biopsií)
Negativní biopsie: nespec. gliózy (53%), mírného perivaskulárního
mononukleárního zánětu (18%), ischemická destrukce parenchymu (18%)
Pozitivní nálezy ‐ 29 pacientů (63%): a) acute necrotizing 14% (z pozitivních biopsií) b) purely lymphocytic 28% c) granulomatous 58% d) associated with deposition of Beta ‐A4 amyloid 28%
Suspektní klinika Vyloučit vše ostatní systémová vaskulitis (imunologie, periferní cévní
biopsie, PET, renální fce, EMG) jiný zánět ‐ LP
DSA Biopsie mozku
Cefalea, kognitivní porucha, hemiparéza, CMP/TIA, záchvat Salvarani C et al. Ann Neurol 2007;62:442–451
“Lehce abnormní nález” – leuko 5‐20/3 (monocyty), CB vyšší do 1G
Anti‐CMP Antiagregace Korekce dalších individuálních rizik (statin,
ACEI/ARB)
Anti‐vaskulitická Indukční = Methylpredisolon 1g + Cyklofosfamid
2‐2,5mg/kg/1x měsíčně (6‐12M?) Chronická – Prednison – tapering/Azathioprin Varianty ‐ metotrexát, mycofenolát, IVIG, PF
.
Obrovskobuněčná (temporální) arteritis 3% iCMP, (1-50 (>50R):100.000) Kawasaki – 30% embolizace z 80% s aneuryzmaty karotid a Ao oblouku (>80% děti do 5 let, 10:100.000) Polyarteritis nodosa PAN – 15% (2-3:1.000.000) Microscopic polyangiitis MPA – 7% (34:1.000.000) Churg Strauss sy. – 10% (2,4-10:1.000.000)
Thrombangiitis obliterans TAO (Bürger) - 2% (1520:100.000) Behçet’s disease (2:1.000.000) - Neuro-Behçet’s 13% ME 57%, 5% CVT, 1-5% arteriální, <1% SAK, ICH
Nekrotizující granulomatóza s polyangiitidou (aka Wegener po r. 2006) – 10% CNS (2:1.000.000) Henoch-Schönleinova purpura 10:100.000 - do 5% EP a CMP
Zülch 1989. Tohmé A. Presse Med. 2009;38(5):701-9. Ichiyama T. Stroke 1998.29:1320-1.
SLE (10:100000) – 2-4% klinická CMP (embolizace – chlopenní léze 37,5%, protrombotický stav LA, AS akcelerace) – oligosymptomatická vaskulitis CNS až 10% RA (30:100000) – vaskulitis celkem 10-15%, CNS raritně (21 case reports Sawitz 2008)
RA <0,01 Moore PM. Curr Opin Neurol 1999.12:383-8. Pamuk ON Clin Exp Rheumatol. 2009; 27(5):830-3. Baldursson O. Arthritis Rheum. 1994;37(7):1007-12. Hall S.Medicine 1985. 94:89. Ichiyama T. Stroke 1998.29:1320-1. Caplan LR 2008. a mnozí další…
Prevalence 30 pacientů (dle UZIS sledovaných pro PL pro
CMP <44 let – 5721pts.)
Incidence/rok 1-2 pacienti ve FN Motol (aproximace UZIS a
hospitalizovaných ve FN Motol) 30 (dle incidence ze studií a spádu)
Častěji než 1x ročně (max. 5) Kawasaki, Obrovskobuněčná a., Churg-Strauss,
neurolupus bez vaskulitidy
1x ročně Takayasu, Burger
1 za 2-5 let PACNS; SLE iCMP; Behcet, Wegener
hereditární mikroangiopathie (nDNA) CADASIL M. Fabry ▪ COL4A1, CARASIL, HERNS (, AD‐RVLC (AD retinální vaskulopatie a cerebrální leukodystrofie) Dosud neobjevené – cca 90%?
Non‐AS/non‐vaskulitické makroangiopatie Moya‐moya, FMD…
Mitochondriální MELAS
