2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Samenvatting van de Kenmerken van het Product

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Azathioprine Sandoz 25 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén filmomhulde tablet bevat 25 mg azathioprine. Hulpstof: bevat lactose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Witte tot geelwitte filmomhulde tablet, biconvex, zonder breukstreep.

4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1

Therapeutische indicaties

Azathioprine is geïndiceerd in combinatie met andere immunosuppressiva voor de profylaxe van rejectie van het transplantaat bij patiënten die een allogeen nier-, lever-, hart-, long- of pancreastransplantaat krijgen. Azathioprine is gewoonlijk geïndiceerd in immunosuppressieve schema’s als toevoegsel bij immunosuppresiva die de hoeksteen van de behandeling vormen (basisimmunosuppressie). Het therapeutische effect wordt soms pas na weken of maanden zichtbaar en kan een steroïdsparend effect hebben en zo de toxiciteit van hoge doseringen of langdurig gebruik van corticosteroïden verminderen. Azathioprine is geïndiceerd voor ernstige gevallen van de volgende ziekten bij patiënten die steroïden niet kunnen verdragen of die steroïdafhankelijk zijn en bij wie de therapeutische respons ontoereikend is ondanks behandeling met hoge doses steroïden: -

Ernstige actieve reumatoïde artritis die niet onder controle kan worden gehouden met minder toxische middelen (ziektemodificerende antireumatica of DMARD’s); Ernstige of matig ernstige inflammatoire darmaandoeningen (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa); Systemische lupus erythematosus; Dermatomyositis en polymyositis; Auto-immune hepatitis; Polyarteriitis nodosa; Refractaire warme auto-immune hemolytische anemie; Chronische refractaire idiopathische trombocytopenische purpura.

1/12


4.2

Dosering en wijze van toediening

Azathioprine Sandoz filmomhulde tabletten worden geleverd voor orale toediening en de tablet moet met minstens één glas vloeistof (200 ml) worden ingenomen. Azathioprine Sandoz filmomhulde tabletten moeten worden ingenomen tijdens de maaltijd. Transplantatie Afhankelijk van het gekozen immunosuppressieve schema wordt gewoonlijk een oplaaddosis gegeven van 5 mg/kg lichaamsgewicht/dag per os. De onderhoudsdosering kan variëren van 1-4 mg/kg lichaamsgewicht per dag en moet worden aangepast naargelang van de klinische vereisten en de hematologische intolerantie. Andere aandoeningen Doorgaans is de startdosering 1-3 mg/kg lichaamsgewicht/dag. De dosering moet worden aangepast naargelang van de klinische respons (die soms pas na weken of maanden duidelijk wordt) en de hematologische tolerantie. Voor de behandeling van chronische actieve hepatitis is de dosering gewoonlijk 1,0 tot 1,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Als er een duidelijke therapeutische respons is, moet worden overwogen de onderhoudsdosering te verminderen tot de laagste dosering waarmee de respons wordt behouden. Als de toestand van de patiënt niet verbetert binnen drie tot zes maanden, moet worden overwogen de inname van het geneesmiddel stop te zetten. De vereiste onderhoudsdosering kan gaan van minder dan 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag tot 3 mg/kg lichaamsgewicht /dag, afhankelijk van de klinische aandoening die wordt behandeld en de individuele respons van de patiënt met inbegrip van de hematologische tolerantie. Gebruik bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie Bij patiënten met nier- en/of lichte tot matige leverdisfunctie moet een eerder lage, normale dosering worden gegeven. Azathioprine is gecontra-indiceerd bij ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3). Gebruik bij kinderen en adolescenten Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van azathioprine aan te bevelen bij de behandeling van juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematosus, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa (bij kinderen en adolescenten < 18 jaar). Voor de andere indicaties gelden de doseringsaanbevelingen zowel voor kinderen en adolescenten als voor volwassenen. Gebruik bij ouderen: Er is geen specifieke informatie beschikbaar over hoe oudere patiënten azathioprine verdragen. Het wordt aanbevolen een lage normale dosering te gebruiken (voor controle van het bloedbeeld, zie rubriek 4.4). Als allopurinol, oxipurinol of thiopurinol samen met azathioprine wordt gegeven, moet de dosering van azathioprine worden verlaagd tot een kwart van de oorspronkelijke dosering (zie rubriek 4.4 en 4.5). Het duurt soms weken of maanden voor een therapeutisch effect zichtbaar wordt.

2/12


Het geneesmiddel kan voor een lange termijn worden gegeven tenzij de patiënt het preparaat niet kan verdragen. In bepaalde gevallen, zoals bij reumatoïde artritis en bepaalde hematologische aandoeningen, kan de behandeling na een zekere periode zonder problemen worden stopgezet. 4.3

Contra-indicaties

a) Overgevoeligheid voor azathioprine, 6-mercaptopurine (metaboliet van azathioprine) of een van de hulpstoffen. b) Ernstige infecties. c) Ernstig verminderde lever- of beenmergfunctie. d) Pancreatitis. e) Levende vaccins, vooral BCG, pokken, gele koorts. f) Zwangerschap, tenzij de voordelen opwegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.6). g) Borstvoeding (zie rubriek 4.6). 4.4 a)

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van azathioprinetabletten brengt mogelijke gevaren met zich mee. Het geneesmiddel mag dan ook alleen worden voorgeschreven als de patiënt gedurende de hele behandeling goed kan worden gemonitord op toxische effecten. Tijdens de eerste acht weken van de behandeling moet het aantal bloedcellen en bloedplaatjes minstens eenmaal per week worden gecontroleerd. Het bloedbeeld moet vaker worden gecontroleerd - als hoge doseringen worden gebruikt - bij oudere patiënten - als de nierfunctie verminderd is - als de leverfunctie licht tot matig verminderd is (zie rubrieken 4.2 en 5.2) - als de beenmergfunctie licht tot matig gestoord is (zie ook rubriek 4.2) - bij patiënten met hypersplenisme. Na 8 weken hoeft het bloedbeeld niet meer zo vaak te worden gecontroleerd. Het wordt aanbevolen om het bloedbeeld maandelijks of ten minste om de 3 maanden te controleren. De patiënten moeten meteen hun arts op de hoogte brengen in geval van verzweringen in de keel, koorts, infecties, blauwe plekken, bloedingen of andere tekenen van beenmergsuppressie.

b) Vooral bij patiënten met leverdisfunctie moet de leverfunctie regelmatig worden gecontroleerd. c)

Nauwgezette monitoring van het bloedbeeld is vereist als azathioprine wordt gegeven samen met - allopurinol, oxipurinol of thiopurinol (zie rubriek 4.2 en 4.5) - derivaten van aminosalicylzuur zoals mesalazine, olsalazine of sulfasalazine (zie rubriek 4.5)

3/12


- ACE-remmers, trimethoprim/sulfamethoxazol, cimetidine of indometacine (zie rubriek 4.5) - stoffen met cytotoxische/myelosuppressieve eigenschappen (zie rubriek 4.5) d) Ongeveer 10% van de patiënten heeft een thiopurinemethyltransferasedeficiëntie door een genetisch polymorfisme. Die patiënten kunnen azathioprine misschien niet volledig metaboliseren. Daardoor kunnen ze worden blootgesteld aan een sterker myelotoxisch effect. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van aminosalicylaatderivaten, zoals sulfasalazine, die het TMPT-enzym remmen. Fenotypering of genotypering van de patiënt is wenselijk voor toediening van het geneesmiddel om een mogelijke thiopurinetransferasedeficiëntie op te sporen. e)

Beperkte gegevens wijzen erop dat azathioprine niet doeltreffend is bij patiënten met erfelijke hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferasedeficiëntie (syndroom van LeschNyhan). Daarom mag azathioprine bij die patiënten niet worden gebruikt.

f)

Als allopurinol, oxipurinol en/of thiopurinol tegelijk met azathioprine worden gegeven, moet de dosering van azathioprine worden verlaagd (zie rubriek 4.2 en 4.5).

g) Speciale voorzichtigheid is geboden als azathioprine tegelijk wordt gegeven met geneesmiddelen die de neuromusculaire junctie blokkeren, zoals tubocurarine of succinylcholine. Azathioprine kan ook de neuromusculaire blokkade potentiëren die wordt veroorzaakt door depolariserende middelen zoals succinylcholine (zie rubriek 4.5). De patiënten moeten hun anesthesist voor de operatie ervan op de hoogte brengen dat ze met azathioprine worden behandeld. h) De stolling moet zorgvuldig worden gemonitord als anticoagulatia van het coumarinetype tegelijk met azathioprine worden gegeven (zie rubriek 4.5). i)

Stopzetting van het gebruik van azathioprine kan resulteren in een sterke verergering van de aandoening, bv. bij SLE met nefritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en autoimmune hepatitis.

j)

De stopzetting van het gebruik van azathioprine moet steeds geleidelijk gebeuren onder nauwgezet toezicht.

k) Als geïnactiveerde of toxoïdvaccins worden toegediend samen met azathioprine, moet de immuunrespons steeds worden gecontroleerd door meting van de antistoftiter. l)

Tijdens behandeling met azathioprine werd een verhoogd aantal huidtumoren waargenomen. Die werden hoofdzakelijk vastgesteld op huidzones die aan de zon waren blootgesteld. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor overmatige blootstelling aan de zon of uv-stralen en de huid moet regelmatig worden onderzocht (zie rubriek 4.8).

m) Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met onbehandelde acute infecties (zie rubriek 4.3). n) Patiënten met een concomitante behandeling met cytostatica mogen azathioprine enkel krijgen onder supervisie.

4/12


Gevolgen voor de vruchtbaarheid: Behandeling van chronische nierinsufficiëntie met een niertransplantatie met daarbij toediening van azathioprine heeft de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen na de transplantatie verhoogd (voor contraceptieve maatregelen zie rubriek 4.6) Opmerking over de manipulatie van het geneesmiddel: Azathioprine is mutageen en mogelijk kankerverwekkend. Bij het werken met dit geneesmiddel moeten aangepaste voorzorgsmaatregelen worden genomen. Dat is vooral belangrijk bij zwangere verpleegsters (zie rubriek 6.6). Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5

Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

a) Allopurinol, oxipurinol en thiopurinol hebben een remmend effect op het metabolisme van azathioprine door blokkade van het enzym xanthineoxidase (zie rubrieken 4.2 en 4.4). b) Er zijn klinische aanwijzingen dat azathioprine het effect neutraliseert van nietdepolariserende myorelaxantia, zoals curare, d-tubocurarine en pancuronium. Experimentele gegevens bevestigen dat azathioprine de neuromusculaire blokkade opheft die wordt verwekt door d-tubocurarine en tonen aan dat azathioprine de neuromusculaire blokkade potentieert die wordt verwekt door succinylcholine (zie rubriek 4.4). c) Als azathioprine wordt gecombineerd met andere immunosuppressiva zoals ciclosporine of tacrolimus, moet de mogelijkheid van overmatige immunosuppressie worden overwogen. d) Het myelosuppressieve effect van azathioprine kan toenemen door remming van zijn levermetabolisme, als azathioprine tegelijk wordt toegediend met aminosalicylzuurderivaten zoals olsalazine, mesalazine en sulfasalazine (zie rubriek 4.4). e) Remming van het antistollingseffect van warfarine is gerapporteerd bij concomitante toediening van azathioprine. f) Concomitante behandeling met azathioprine en ACE-remmers, trimethoprim/sulfamethoxazol, cimetidine of indometacine verhoogt het risico van beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). g) Concomitante behandeling met azathioprine en geneesmiddelen met myelosuppressieve/cytotoxische eigenschappen kan het myelotoxische effect verhogen. Dat geldt ook voor de beenmergonderdrukkende behandelingen die pas kort voor het starten van een behandeling met azathioprine werden beëindigd (zie rubriek 4.4). h) Het is aangetoond dat furosemide het metabolisme van azathioprine vermindert door humaan leverweefsel in vitro. De klinische relevantie daarvan is niet bekend.

5/12


i) De immunosuppressieve activiteit van azathioprine kan leiden tot een atypische of mogelijk schadelijke respons op levende vaccins. Daarom is toediening van levende vaccins aan patiënten die worden behandeld met azathioprine, om theoretische redenen, gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). j) Een verminderde respons op gedode vaccins is waarschijnlijk en een dergelijke respons op het hepatitis B-vaccin werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van azathioprine en corticosteroïden (zie rubriek 4.4). Een kleine klinische studie heeft aangetoond dat standaarddoseringen van azathioprine geen nadelig effect hebben op de respons op polyvalent pneumokokkenvaccin gemeten aan de gemiddelde concentratie van specifieke antikapselantistoffen (zie rubriek 4.4). 4.5

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Azathioprine mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt zonder een zorgvuldige evaluatie van de risico’s en de voordelen. In experimenteel onderzoek bij dieren was azathioprine teratogeen en embryotoxisch (zie rubriek 5.3). Azathioprine en zijn metabolieten werden in lage concentraties teruggevonden in foetaal bloed en vruchtwater na toediening aan de moeder. Leukopenie en/of trombopenie werden gerapporteerd bij een aantal pasgeborenen van wie de moeders azathioprine hadden gekregen tijdens de zwangerschap. Extra zorg bij hematologische monitoring is raadzaam tijdens de zwangerschap. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten van vruchtbare leeftijd moeten contraceptieve maatregelen nemen tijdens en gedurende minstens 3 maanden na het einde van de behandeling met azathioprine. Dat geldt ook voor patiënten met een verminderde vruchtbaarheid door chronische uremie aangezien de vruchtbaarheid na transplantatie gewoonlijk weer normaal wordt. Het is vastgesteld dat azathioprine interfereert met de doeltreffendheid van het spiraaltje. Daarom wordt aanbevolen andere of extra contraceptieve maatregelen te gebruiken. Na in-utero blootstelling aan azathioprine in combinatie met prednison wordt een tijdelijke verzwakking van de immuunfunctie waargenomen. Intra-uteriene groeiretardatie en vroeggeboorte werden gerapporteerd bij behandeling met azathioprine samen met prednisolon. De langetermijngevolgen van die eigenschappen van azathioprine zijn niet bekend, maar veel kinderen die in utero aan azathioprine werden blootgesteld, hebben nu de leeftijd van tien jaar bereikt zonder dat er problemen zijn gerapporteerd. Borstvoeding 6-mercaptopurine, het actieve metaboliet van azathioprine, werd teruggevonden in het colostrum en de moedermelk van vrouwen die een behandeling met azathioprine kregen. Borstvoeding en concomitant gebruik van azathioprine zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er werden geen studies verricht naar het effect van azathioprine op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. 4.8

Bijwerkingen

6/12


Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥ 1/100, <1/10), soms (≥ 1/1.000, <1/100), zelden (≥ 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan niet worden geraamd op grond van de beschikbare gegevens). Ongeveer 15% van de patiënten zal naar verwachting bijwerkingen ontwikkelen. De aard, de frequentie en de ernst van de bijwerkingen kunnen afhangen van de dosering van azathioprine en de behandelingsduur, alsook van de onderliggende ziekte of concomitante behandelingen. De belangrijkste bijwerking van azathioprine is een dosisgebonden, doorgaans reversibele onderdrukking van de beenmergfunctie met vooral leukopenie (50% van de transplantatiepatiënten). Hoewel bijwerkingen op de hematopoëse meestal optreden in het begin van de behandeling met azathioprine, werden ook late gevallen gerapporteerd. Daarom wordt een zorgvuldige monitoring van het bloedbeeld aanbevolen, ook bij patiënten die een stabiele langetermijnbehandeling volgen (zie rubriek 4.4). Het type en de frequentie van de bijwerkingen van azathioprine worden opgesomd onder de systeemorgaanklassen. Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak Infecties bij 20% van de patiënten met een renaal homotransplantaat (RH) Vaak Vatbaarheid voor infecties bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen Soms Infecties bij patiënten met reumatoïde artritis (< 1 %) Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd Vaak Bij tot 2,8% van de patiënten met een renaal homotransplantaat (in dalende volgorde van frequentie): spinocellulair carcinoom van de huid, non-Hodgkin-lymfoom, baarmoederhalskanker, Kaposisarcoom, vulvakanker Soms Lymfoproliferatieve ziekten na transplantatie Zeer zelden Acute myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen Gebruik in andere indicaties dan preventie van afstoting van een transplantaat verhoogt het risico van ontwikkeling van tumoren. Het risico is lager dan bij gebruik van azathioprine na orgaantransplantatie omdat in die indicatie een zwakkere onderdrukking van het immuunsysteem wordt nagestreefd dan na orgaantransplantatie. Maar het tumortype verschilt niet van de bovenvermelde tumoren die typisch optreden onder omstandigheden van immunosuppressie (geïnduceerd door oncovirussen of natuurlijke bestraling). Bloed- en lymfestelselaandoeningen

7/12


Zeer vaak Leukopenie bij patiënten met een transplantaat (50%) en patiënten met reumatoïde artritis (28%) Vaak Leukopenie bij patiënten met een inflammatoire darmaandoening (5-10 %) Anemie, trombopenie Zelden Granulocytopenie, pancytopenie en aplastische anemie Megaloblastische anemie, erytroïde hypoplasie TPMP-deficiëntie, lever- en nierinsufficiëntie predisponeren tot beenmergsuppressie Immuunsysteemaandoeningen Soms Overgevoeligheidsreacties zoals algemene malaise, rigor, rillingen, hypotensie, duizeligheid, leukocytose, exantheem, ernstige nausea en braken, diarree, koorts, huiduitslag, spierpijn, gewrichtspijn, vasculitis, nierdisfunctie, stijging van de leverenzymen Onmiddellijke stopzetting van azathioprine en zo nodig maatregelen om de circulatie te ondersteunen, hebben meestal geleid tot een verbetering. Na een overgevoeligheidsreactie op azathioprine mag men geen behandeling met azathioprine meer geven. Zeer zelden Overgevoeligheidsreacties met dodelijke afloop Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden Reversibele interstitiële pneumonitis Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Nausea en anorexie met af en toe braken (10% bij patiënten met reumatoïde artritis) Vaak Pancreatitis (0,2-8 % vooral bij orgaanontvangers en patiënten met de ziekte van Crohn) Soms Steatorroe Diarree Ernstige diarree bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen. Bij de behandeling van dergelijke patiënten moet de mogelijkheid worden overwogen dat een verergering van de symptomen te wijten zou kunnen zijn aan het geneesmiddel. Zelden Maag-darmzweren, darmbloeding, necrose, colitis, diverticulitis of darmperforatie Dat zijn complicaties die enkel worden vastgesteld na transplantatie. De etiologie is niet duidelijk. Maar een concomitante behandeling met steroïden speelt mogelijk een rol.

8/12


Maag-darmstoornissen kunnen worden verminderd door azathioprine in gefractioneerde doses en/of tijdens de maaltijden toe te dienen. Lever- en galaandoeningen Vaak Leverdisfunctie Verschillende aandoeningen zoals cholestase, destructieve cholangitis, bacillaire angiomatose (peliosis hepatis), fibrose van de ruimte van Disse en nodulaire regeneratieve hyperplasie bij 3-10% van de patiënten na orgaantransplantatie Soms Hepatotoxiciteit treedt op bij < 1% van de patiënten met reumatoïde artritis Zelden Veno-occlusieve leverziekte Er is een zeldzame, maar levensbedreigende veno-occlusieve leverziekte tijdens chronische toediening van azathioprine beschreven, vooral na transplantatie. In occasionele gevallen leidde stopzetting van het gebruik van azathioprine tot een tijdelijk of permanent herstel van de leverhistologie en de symptomen. Cholestase en achteruitgang van de leverfunctie zijn gewoonlijk reversibel bij stopzetting van de behandeling met azathioprine. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Alopecia Haarverlies werd een aantal keren beschreven bij patiënten die azathioprine kregen, alleen of in combinatie met andere immunosuppressiva. In vele gevallen verdween dat symptoom spontaan ondanks voortzetting van de behandeling. 4.9

Overdosering

Het meest waarschijnlijke effect bij een overdosering is beenmergsuppressie, die meestal een maximum bereikt 9-19 dagen na de overdosering. De belangrijkste tekenen van beenmergsuppressie zijn verzweringen in de keel, koorts en infecties. Voorts kunnen blauwe plekken, bloedingen en vermoeidheid voorkomen. Die tekenen zullen eerder optreden na een chronische overdosering dan na een enkele acute overdosering. Een verbetering treedt gewoonlijk in vanaf de twaalfde dag na de overdosering (maar kan ook later intreden) op voorwaarde dat de patiënt ondertussen geen hoge dosering heeft ingenomen. Er is geen specifiek antidotum voor azathioprine. In geval van een overdosering moeten vooral het bloedbeeld en de leverfunctie worden gemonitord. Azathioprine wordt uitgedialyseerd, en in ernstige gevallen kan dialyse worden toegepast.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: andere immunosuppressiva, azathioprine

9/12


ATC-code: L04AX01 Azathioprine wordt gebruikt als een immunosuppressief antimetaboliet, hetzij alleen, hetzij, wat vaker gebeurt, in combinatie met andere geneesmiddelen (gewoonlijk corticosteroïden) die een invloed hebben op de immuunrespons. Azathioprine is een imidazolderivaat van 6-mercaptopurine (6-MP). Het wordt in vivo snel afgebroken in 6-MP en 1-methyl-4-nitro-5-thiomidazol. 6-MP gaat snel door de celmembranen en wordt intracellulair omgezet in een aantal purinethioanalogen, waaronder het belangrijkste actieve nucleotide thio-inosinezuur. De activiteit van de methylnitroimidazolgroep is niet duidelijk beschreven. Maar in verschillende systemen blijkt het de activiteit van azathioprine te beïnvloeden in vergelijking met die van 6-MP. Azathioprine heeft een effect op de immunologische reactie en de groei van tumoren. Het wordt vooral gebruikt als geneesmiddel om de immuunrespons te onderdrukken. Het precieze mechanisme waardoor dat effect wordt verkregen, is niet bekend, maar de volgende werkingsmechanismen werden voorgesteld: i. ii. iii. iv.

5.2

De werking van het vrijgegeven 6-MP als een purineantimetaboliet. Mogelijke blokkade van SH-groepen door alkylering. Remming van veel stadia in de biosynthese van nucleïnezuren, met daardoor preventie van proliferatie en activiteit van immunocompetente cellen (B- en T-lymfocyten). Beschadiging van desoxiribonucleïnezuur (DNA) door inbouw van purinethioanalogen. Farmacokinetische eigenschappen

Azathioprine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. De piekplasmaconcentraties worden bereikt 1-2 uur na inname van een dosis. Azathioprine wordt snel over het hele lichaam verspreid. De plasmahalfwaardetijd is 3-5 uur. Slechts kleine hoeveelheden van het geneesmiddel binden aan plasmaproteïnen (hoogstens 30%). 12,5% gaat over in het cerebrospinale vocht. Azathioprine wordt sterk gemetaboliseerd tot 6-thio-inosinezuur en methylmercaptopurineribonucleotide, die gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor het effect van het geneesmiddel. Het in-vivo effect wordt bemoeilijkt door de werking van methylnitro-imidazol, dat ook wordt teruggevonden. Tot 50% van een dosis wordt binnen 24 uur na toediening uitgescheiden via de urine, waarvan ongeveer 10% als onveranderde substantie. Slechts 12,6% van de dosis verschijnt na 48 uur in de stoelgang. Er zijn geen aanwijzingen van enterohepatische circulatie. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan een lagere dosering noodzakelijk zijn, waarschijnlijk door een verminderde eliminatie van de actieve metabolieten van azathioprine. Ook bij patiënten met leverinsufficiëntie is het metabolisme van azathioprine verstoord. De omzetting in de actieve vorm en vooral de afbraak naar elimineerbare metabolieten zijn verminderd.

10/12


Mercaptopurine, een actief metaboliet van azathioprine, werd teruggevonden in het colostrum en de moedermelk van vrouwen die een behandeling met azathioprine kregen. 5.3

Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek

Teratogeniciteit of embryonale mortaliteit werd gezien bij een aantal diersoorten met een wisselende graad van gevoeligheid. Bij konijnen veroorzaakte een dosering van 5-15 mg/kg lichaamsgewicht per dag op dag 6-14 van de zwangerschap skeletafwijkingen; bij muizen en ratten waren doseringen van 1-2 mg/kg lichaamsgewicht per dag op dag 3-12 fataal voor de embryo’s. Azathioprine was mutageen in een aantal in-vitro- en in-vivogenotoxiciteitstests. In langetermijncarcinogeniciteitsstudies van azathioprine bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van lymfosarcomen (muizen) en epitheliale tumoren en carcinomen (ratten) waargenomen in doseringen die tot tweemaal hoger waren dan de therapeutische dosering bij de mens.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1

Lijst van hulpstoffen

Kern: Lactosemonohydraat Maiszetmeel Povidon Colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat Omhulling: Hypromellose Microkristallijne cellulose Polyoxyl-8-stearaat Talk Kleurstof: Titaandioxide (E171) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing 6.3

Houdbaarheid

3 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

11/12


Dit geneesmiddel moet niet in speciale omstandigheden worden bewaard. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

De filmomhulde tabletten worden verpakt in polypropyleen-aluminiumblisterverpakkingen of PVC/PVDC-aluminiumblisterverpakkingen in een kartonnen doos. De verpakking bevat 20, 30, 50 of 100 filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen of manipuleren

Als de filmomhulling intact is, is er geen risico bij het manipuleren van filmomhulde azathioprinetabletten en moeten er geen extra voorzorgen worden genomen. Maar de azathioprinetabletten moeten worden gehanteerd in strikte overeenstemming met de richtlijnen voor het werken met cytostatica als de tabletten geplet of verbrijzeld zijn (zie rubriek 4.4). Overtollige geneesmiddelen en gecontamineerde middelen moeten tijdelijk worden bewaard in duidelijk gelabelde containers en moeten dan veilig worden weggegooid. Verbranding bij hoge temperatuur wordt aanbevolen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz nv Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde België

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Azathioprine Sandoz 25 mg (PP/Alu-blisterverpakking): BE242575 Azathioprine Sandoz 25 mg (PVC/PVDC/Alu-blisterverpakking): BE277742

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van hernieuwing van de vergunning: 08.07.2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

12/12

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Recommend Documents