2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Samenvatting van de Kenmerken van het Product

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Azithromycine Sandoz 200mg/5 ml poeder voor orale suspensie 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke 5 ml bereide suspensie bevat 204,8 mg azithromycinemonohydraat, equivalent aan 200 mg azithromycine. Elke 1 ml bereide suspensie bevat 40,96 mg azithromycinemonohydraat, equivalent aan 40 mg azithromycine. Hulpstoffen: Sucrose 3,70483 g/ 5 ml Aspartaam (E951) 0,030 g/5 ml Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor orale suspensie. Wit of gebroken wit kristallijn poeder. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Azithromycine poeder voor orale suspensie is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties als ze worden veroorzaakt door micro-organismen die gevoelig zijn voor azithromycine (zie rubriek 4.4 en 5.1): -

infecties van de bovenste luchtwegen: sinusitis, faryngitis, tonsillitis acute otitis media infecties van de onderste luchtwegen: acute bronchitis en lichte tot matige niet-nosocomiale pneumonie infecties van de huid en weke delen onverwikkelde Chlamydia trachomatis-urethritis en -cervicitis

Men dient rekening te houden met de officiële richtlijnen voor een gepast gebruik van antibiotica. Azithromycine is niet de eerste keuze voor de empirische behandeling van infecties in gebieden waar de prevalentie van resistente isolaten 10 % bedraagt of meer. 4.2

Dosering en wijze van toediening

Volwassenen Bij onverwikkelde Chlamydia trachomatis-urethritis en -cervicitis is de dosering 1000 mg in een enkele orale dosis. Voor alle andere indicaties is de dosering 1500 mg, toe te dienen als 500 mg per dag gedurende drie opeenvolgende dagen. Eventueel kan dezelfde totale dosering (1500 mg) ook worden gegeven over een periode van 5 dagen, met 500 mg de eerste dag en daarna 250 mg op dag 2 tot 5. Om deze patiënten te behandelen zijn ook andere farmaceutische vormen beschikbaar. Bejaarden

1/12


Bij bejaarden mag dezelfde dosering worden gegeven als bij volwassenen. Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) De totale dosering bij kinderen van 1 jaar en ouder is 30 mg/kg, toegediend als 10 mg/kg eenmaal per dag gedurende drie dagen of gedurende vijf dagen te beginnen met een enkele dosis van 10 mg/kg de eerste dag, gevolgd door 5 mg/kg per dag de volgende 4 dagen volgens de onderstaande tabellen. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik bij kinderen jonger dan 1 jaar. Gewicht (kg)

10 kg 12 kg 14 kg 16 kg 17 – 25 kg 26 – 35 kg 36 – 45 kg > 45 kg

Behandeling van 3 dagen Dag 1-3 10 mg/kg/dag 2,5 ml 3 ml 3,5 ml 4 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml

Behandeling van 5 dagen Dag 1 10 mg/kg/dag 2,5 ml 3 ml 3,5 ml 4 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml

Dag 2-5 5 mg/kg/dag 1,25 ml 1,5 ml 1,75 ml 2 ml 2,5 ml 3,75 ml 5 ml 6,25 ml

Inhoud van het flesje 15 ml 15 ml 15 ml 15 ml 15 ml 22,5 ml 30 ml 22,5 ml + 15 ml

De dosering voor de behandeling van faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes is een uitzondering: bij de behandeling van faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes is Azithromycine doeltreffend gebleken bij toediening aan kinderen van een enkele dosis van 10 mg/kg of van een dosering van 20 mg/kg gedurende 3 dagen met een maximale dagdosering van 500 mg. Met beide doseringen werd een vergelijkbaar klinisch effect waargenomen, ook al was de uitroeiing van de bacteriën sterker met een dosering van 20 mg/kg. Penicilline is echter de eerste keuze bij de behandeling van faryngitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes en in de preventie van daarmee samenhangend acuut gewrichtsreuma. Patiënten met nierinsufficiëntie De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR 10-80 ml/min) (zie rubriek 4.4). Patiënten met leverinsufficiëntie De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor gebruik moet men het poeder reconstitueren met water tot een witte of gebroken witte homogene suspensie, zie rubriek 6.6. Na reconstitutie kan het geneesmiddel worden toegediend met een PP/PEdoseerspuit voor oraal gebruik. Na inname van de suspensie kan een bittere nasmaak worden voorkomen door meteen na het inslikken vruchtensap te drinken. Azithromycine poeder voor orale suspensie wordt eenmaal daags ingenomen. De suspensie mag worden ingenomen met voedsel. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor azithromycine, andere macrolideantibiotica of een van de hulpstoffen. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zoals met erythromycine en andere macrolideantibiotica worden zelden ernstige allergische reacties gerapporteerd, waaronder angio-oedeem en anafylaxie (zelden fataal). Sommige van die reacties

2/12


hebben geleid tot een recidief van symptomen waarbij een langere periode van observatie en behandeling noodzakelijk was. Zoals met alle antibiotica is het raadzaam bedacht te zijn op tekenen van superinfectie door ongevoelige micro-organismen, met inbegrip van fungi. Pseudomembraneuze colitis is gerapporteerd bij gebruik van macrolideantibiotica. Deze diagnose dient ook in overweging te worden genomen bij patiënten die diarree krijgen na het begin van een behandeling met azithromycine. Er zijn geen gegevens over de veiligheid en de doeltreffendheid bij langdurig gebruik van azithromycine in de bovenvermelde indicaties. In geval van snel terugkerende infecties dient, net zoals met andere antibiotica, een behandeling met een ander antibioticum te worden overwogen. Gezien de theoretische mogelijkheid van ergotisme mogen azithromycine en ergotaminederivaten niet tegelijk worden gegeven (zie rubriek 4.5). Een verlenging van de repolarisatie van het hart en het QT-interval met daardoor een risico van ontwikkeling van hartritmestoornissen en torsades de pointes, is gezien bij behandeling met andere macroliden. Een soortgelijk effect met azithromycine kan niet volledig worden uitgesloten bij patiënten die een hoger risico lopen van verlengde repolarisatie van het hart. Daarom mag azithromycine niet worden gebruikt: - bij patiënten met een aangeboren of gedocumenteerd verworven verlengd QT-interval. - met andere actieve bestanddelen die het QT-interval verlengen, zoals klasse IA- en klasse IIIantiaritmica, cisapride en terfenadine. - bij patiënten met elektrolytenstoornissen, vooral in geval van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie - bij patiënten met klinisch relevante bradycardie, hartritmestoornis of ernstige hartinsufficiëntie. Hetvolgende moet worden in acht genomen vóór azithromycine wordt voorgeschreven: Azithromycine Sandoz poeder voor orale oplossing is niet geschikt voor de behandeling van ernstige infecties waarbij snel een hoge concentratie van het antibioticum in het bloed vereist is. In gebieden met een hoge incidentie van erythromycine A resistentie, is het vooral belangrijk om de evolutie van het patroon van gevoeligheid voor azithromycine en andere antibiotica in acht te nemen. Zoals voor andere macroliden, werden hoge resistentie waarden voor Streptococcus pneumoniae (> 30 %) gerapporteerd voor azithromycine in sommige Europese landen (zie rubriek 5.1). Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer infecties veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae worden behandeld. Faryngitis/tonsilitis Azithromycine is geen eerste keuze product bij de behandeling van faryngitis en tonsillitis veroorzaakt door Streptococcus pyogenes. In die indicatie en voor de profylaxe van acuut gewrichtsreuma is penicilline de eerste keuze therapie. Sinusitis Vaak is azithromycine niet het eerste keuze geneesmiddel voor de behandeling van sinusitis. Acute otitis media Vaak is azithromycine niet het eerste keuze geneesmiddel voor de behandeling van acute otitis media. Geïnfecteerde brandwonden Azithromycine is niet geïndiceerd voor de behandeling van geïnfecteerde brandwonden.

3/12


Seksueel overdraagbare aandoeningen In geval van een seksueel overdraagbare aandoening dient een concomitante infectie met T. palladium te worden uitgesloten. Azithromycine moet met voorzichtigheid worden aangewend bij patiënten met neurologische of psychiatrische aandoeningen. Gebruik bij nierinsufficiëntie: de dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR 10-80 ml/min). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 10 ml/min), aangezien de systemische blootstelling verhoogd kan zijn (zie rubriek 5.2). Gebruik bij leverinsufficiëntie: aangezien azithromycine in de lever wordt gemetaboliseerd en in de gal wordt uitgescheiden, mag het geneesmiddel niet worden gegeven aan patiënten die aan een ernstige leverziekte lijden. Er zijn geen studies uitgevoerd naar de behandeling van dergelijke patiënten met azithromycine. Als ernstige leverstoornissen optreden, dient de behandeling met azithromycine te worden gestaakt. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen aangezien het sucrose bevat. 4.5

Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Theofylline Farmacokinetisch onderzoek heeft geen interactie tussen azithromycine en theofylline aangetoond bij gelijktijdige toediening aan gezonde vrijwilligers. Aangezien interacties tussen andere macroliden en theofylline zijn gerapporteerd, is het raadzaam bedacht te zijn op tekenen die getuigen van een stijging van de theofyllinespiegels. Coumarineachtige orale anticoagulantia Bij farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers had azithromycine geen invloed op het antistollingseffect van een dosis van 15 mg warfarine. Er zijn rapporten van verhoogde antistolling bij gelijktijdige toediening van azithromycine en coumarineachtige orale anticoagulantia. Hoewel geen oorzakelijk verband is aangetoond, dient de protrombinetijd frequent te worden gemeten. Carbamazepine In een farmacokinetische interactiestudie bij gezonde vrijwilligers werd geen significant effect waargenomen op de farmacokinetiek van carbamazepine of de actieve metaboliet van carbamazepine. Ergotaminederivaten Bij patiënten die worden behandeld met ergotaminederivaten kan ergotisme worden uitgelokt door gelijktijdige toediening van bepaalde macrolideantibiotica. Er zijn geen gegevens bekend over een mogelijke interactie tussen ergotaminederivaten en azithromycine. Gezien de theoretische mogelijkheid van ergotisme mogen Azithromycine en ergotaminederivaten niet worden gecombineerd. Ciclosporine Op grond van beperkte farmacokinetische gegevens over de interactie tussen azithromycine en ciclosporine bij gezonde vrijwilligers is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van die geneesmiddelen. Als een gelijktijdige toediening noodzakelijk is, moeten de ciclosporinespiegels worden gecontroleerd en zo nodig moet de dosering van ciclosporine worden aangepast. Digoxine Het is bekend dat bepaalde macrolideantibiotica het metabolisme van digoxine in de darmen beperken. Bij patiënten die tegelijkertijd worden behandeld met azithromycine en digoxine, dient rekening te

4/12


worden gehouden met een mogelijke stijging van de digoxinespiegels en dienen die te worden gemonitord. Antacida In een farmacokinetische studie naar het effect van gelijktijdige toediening van antacida en azithromycine werd geen effect gezien op de totale biologische beschikbaarheid, hoewel de piekserumconcentraties met 30% daalden. Azithromycine moet minstens 1 uur voor of 2 uur na antacida worden ingenomen. Cimetidine Een enkele dosis van cimetidine toegediend 2 uur voor azithromycine had geen effect op de farmacokinetiek van azithromycine. Methylprednisolon In een farmacokinetische interactiestudie bij gezonde vrijwilligers werd geen significant effect gezien op de farmacokinetiek van methylprednisolon. Zidovudine Eenmalige doses van 1000 mg azithromycine en multipele doses van 600 mg of 1200 mg Azithromycine hadden geen effect op de plasma farmacokinetiek of de renale excretie van zidovudine of zijn glucuronidemetaboliet. Maar bij toediening van azithromycine steeg de concentratie van gefosforyleerd zidovudine, de klinisch actieve metaboliet, in de perifere mononucleaire bloedcellen. De klinische significantie van deze bevinding is nog niet duidelijk, maar zou gunstig kunnen zijn voor de patiënten. Terfenadine Azithromycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van terfenadine bij toediening om de 12 uur in de aanbevolen dosering van 60 mg. Toevoeging van azithromycine veroorzaakte geen significante verandering van de repolarisatie van het hart (QT-interval), gemeten bij een evenwichtsdosering van terfenadine. Cisapride Cisapride wordt in de lever gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4. Doordat macroliden dat enzym remmen, kan concomitante toediening van cisapride een verlenging van het QT-interval, ventriculaire ritmestoornissen en torsades de pointes veroorzaken. Didanosine Bij vergelijking met een placebo bij 6 proefpersonen bleken dagdoseringen van 1200 mg azithromycine plus didanosine geen effect te hebben op de farmacokinetiek van didanosine. Rifabutine Gelijktijdige toediening van azithromycine en rifabutine had geen effect op de respectieve serumconcentraties. Neutropenie werd gezien bij patiënten die tegelijkertijd werden behandeld met azithromycine en rifabutine. Hoewel neutropenie geassocieerd is met het gebruik van rifabutine, kon geen oorzakelijk verband met de combinatie met azithromycine worden aangetoond. Astemizol, triazolam, midazolam, alfentanil Er zijn geen gegevens bekend over interacties met astemizol, triazolam, midazolam of alfentanil. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen en azithromycine gezien het bekende versterkende effect van deze geneesmiddelen bij toediening samen met het macrolideantibioticum erythromycine. Indinavir

5/12


Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 1200 mg azithromycine had geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van indinavir in een dosering van 800 mg driemaal daags gedurende 5 dagen. Nelfinavir Concomitante toediening van 1200 mg azithromycine en nelfinavir in evenwichtstoestand (750 mg 3 maal daags) resulteerde in een daling van de AUC van nelfinavir met gemiddeld 16% en een stijging van de AUC en de Cmax van azithromycine met respectievelijk 113% en 136%. De dosering dient niet te worden aangepast, maar de patiënten moeten worden gemonitord op bekende bijwerkingen van azithromycine. 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Reproductiestudies bij dieren wijzen op passage door de placenta. Er werden geen teratogene effecten waargenomen in reproductiestudies bij ratten (zie verder rubriek 5.3). De veiligheid van azithromycine bij gebruik tijdens de zwangerschap is niet bevestigd. Daarom mag azithromycine niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij in levensbedreigende gevallen, wanneer er geen adequate alternatieven beschikbaar zijn. Borstvoeding Azithromycine gaat over in moedermelk. Omdat het niet bekend is of azithromycine bijwerkingen kan veroorzaken bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding te worden onderbroken tijdens behandeling met azithromycine. Mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, zijn o.a. diarree, schimmelinfectie van het slijmvlies en sensitisatie. Het is aanbevolen de melk tijdens de behandeling en tot 2 dagen na stopzetting van de behandeling weg te gooien. Daarna mag de borstvoeding worden hervat. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen gegevens bekend over het effect van azithromycine op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Bij het uitvoeren van deze functies dient er rekening mee te worden gehouden dat bijwerkingen zoals duizeligheid en convulsies kunnen optreden. 4.8

Bijwerkingen

In deze rubriek worden bijwerkingen als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen opgesomd in dalende volgorde van ernst. Hartaandoeningen Zelden: hartkloppingen, ritmestoornissen (met inbegrip van ventrikeltachycardie). Er is een potentieel risico op verlenging van het QT-interval en torsades de pointe bij voorbeschikte patiënten (zie rubriek 4.4). Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: trombocytopenie, hemolytische anemie en voorbijgaande episoden van lichte neutropenie zijn waargenomen in klinische studies. Er kon geen oorzakelijk verband met het gebruik van azithromycine worden aangetoond. Zenuwstelselaandoeningen 6/12


Soms: duizeligheid, convulsies, hoofdpijn, slaperigheid, veranderingen van de reukzin en/of de smaak; Zelden: paresthesie, syncope, insomnia, hyperactiviteit. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden: gehoordaling met inbegrip van doofheid en/of tinnitus zijn gerapporteerd bij langdurig gebruik van hoge doses azithromycine tijdens klinische studies. In de gevallen dat er follow-up gegevens beschikbaar waren, zijn de meeste dergelijke bijwerkingen reversibel gebleken. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: nausea, braken, diarree, gastro-intestinale symptomen (pijn/krampen); Soms: zeer waterige stoelgang (als gevolg van niet-frequente uitdroging van het systeem), flatulentie, spijsverteringsstoornissen. Zelden: constipatie, verkleuring van de tong, pancreatitis. Verkleuring van de tanden en pseudomembraneuze colitis zijn gerapporteerd. Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: interstitiële nefritis, acute nierinsufficiëntie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: allergische reacties zoals huiduitslag en jeuk; Zelden: allergische reacties zoals angio-oedeem, urticaria, fotosensibilisatie. Ernstige huidreacties zoals erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: gewrichtspijn. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexie Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: vaginitis Zelden: candidiasis Bloedvataandoeningen Zelden: hypotensie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zelden: asthenie, vermoeidheid, malaise Immuunsysteemaandoeningen Zelden: anafylaxie met inbegrip van oedeem (zelden fataal) (zie rubriek 4.4) Lever- en galaandoeningen Zelden: gevallen van abnormale leverfunctie met inbegrip van hepatitis en cholestatische icterus zijn gerapporteerd evenals zeldzame gevallen van levernecrose en leverfalen die in zeldzame gevallen fataal zijn afgelopen. Psychische stoornissen Zelden: agressieve reacties, rusteloosheid, angst, zenuwachtigheid, depersonalisatie, bij oudere patiënten kunnen wanen optreden. 4.9

Overdosering

De symptomen die zijn opgetreden bij hogere dan de aanbevolen doseringen, waren gelijk aan de bekende bijwerkingen die optreden bij een normale dosering. Kenmerkende symptomen van 7/12


overdosering met macrolideantibiotica zijn: reversibele gehoordaling, ernstige nausea, braken en diarree. In geval van overdosering zijn een maagspoeling en algemene ondersteunende maatregelen geïndiceerd. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Algemene eigenschappen Farmacotherapeutische groep: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, macroliden; azithromycine, ATC-code: J01FA10 Werkingsmechanisme Azithromycin is een azalide, een subklasse van de macrolideantibiotica. Door binding aan de 50Ssubunit van de ribosomen verhindert azithromycine de translocatie van peptideketens van de ene kant van het ribosoom naar de andere. Daardoor wordt de RNA-afhankelijke eiwitsynthese in gevoelige micro-organismen geblokkeerd. PK/PD verband Voor azithromycine is de AUC ( oppervlakte onder de curve) / MIC (minimum inhibitorische concentratie) de belangrijkste PK/PD parameter die het best in verband staat met de doeltreffendheid van azithromycine. Mechanisme van resistentie: Resistentie tegen azithromycine kan inherent of verworven zijn. Er zijn drie hoofdmechanismen van resistentie van bacteriën: verandering van het doelwit, verandering van het transport van het antibioticum en verandering van het antibioticum. Streptococcus pneumoniae, groep A bètahemolytische streptokokken, Enterococcus faecalis en Staphylococcus aureus met inbegrip van methicillineresistente S. aureus (MRSA) vertonen een volledige kruisresistentie tegen erythromycine, azithromycine, andere macroliden en lincosamiden. Breekpunten Volgens het CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) zijn de volgende breekpunten gedefinieerd voor azithromycine: gevoelig ≤ 2 µg/ml; resistent ≥ 8 µg/ml Haemophilus spp.: gevoelig ≤ 4 µg/ml Streptococcus pneumoniae en Streptococcus pyogenes: gevoelig ≤ 0.5 µg/ml; resistent ≥ 2 µg/ml. Gevoeligheid De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de tijd voor geselecteerde species variëren. Plaatselijke informatie over de resistentie is wenselijk, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Zo nodig dient het advies van een expert te worden gevraagd als de plaatselijke prevalentie van resistentie van die aard is dat het nut van het middel ten minste bij sommige infecties twijfelachtig is. Pathogenen voor dewelke resistentie een probleem kan zijn: prevalentie van resistentie is gelijk aan of groter dan 10% in ten minste één land in de Europese Unie. Gevoeligheidstabel Vaak gevoelige species

8/12


Aërobe gramnegatieve micro-organismen Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Neisseria gonorrhoeae Andere Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumonia* Species waarbij verworven resistentie een probleem zou kunnen zijn Aërobe grampositieve micro-organismen Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Andere micro-organismen Ureaplasma urealyticum Inherent resistente organismen Staphylococcus aureus – methicillineresistente en erythromycineresistente stammen Streptococcus pneumoniae – penicillineresistente stammen Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. * Klinische doeltreffendheid is aangetoond bij infecties door gevoelige kiemen in goedgekeurde klinische indicaties. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie De biologische beschikbaarheid van azithromycine na orale toediening is ongeveer 37%. De piekplasmaspiegels worden bereikt 2-3 uur na inname van het geneesmiddel. Distributie Na orale toediening wordt azithromycine over het hele lichaam verspreid. Farmacokinetische studies hebben duidelijk hogere azithromycinespiegels in de weefsels aangetoond dan in het plasma (tot 50-maal de hoogste gemeten plasmaconcentratie). Dat wijst erop dat de stof in grote hoeveelheden aan de weefsels bindt. Concentraties in de geïnfecteerde weefsels zoals longen, tonsil en prostaat zijn hoger dan de MIC90 ten opzichte van de meest frequent voorkomende pathogenen na een enkele dosis van 500 mg. De eiwitbinding van azithromycine in het serum is variabel en verschilt naargelang de serumconcentratie van 52% bij 0,05 mg/l tot 12% bij 0,5 mg/l. Het distributievolume in evenwichtstoestand is 31,1 l/kg. Eliminatie De terminale plasma eliminatiehalfwaardetijd volgt nauw de weefsel depletie halfwaardetijd van 2 tot 4 dagen. Ongeveer 12% van een intraveneus toegediende dosis van azithromycine wordt over een periode van 3 dagen in onveranderde vorm uitgescheiden in de urine. In humane gal werden hoge concentraties van onveranderd azithromycine gevonden. In de gal werden ook tien metabolieten gedetecteerd (gevormd door N- en O-demethylering, hydroxylering van de desosamine- en aglyconringen en splijten van het cladinoseconjugaat). Een vergelijking van vloeistofchromatografie en microbiologische evaluatiemethoden toont aan dat de metabolieten microbiologisch inactief zijn.

9/12


In diermodellen werden hoge concentraties van azithromycine gevonden in fagocyten. Ook is aangetoond dat tijdens actieve fagocytose hogere concentraties van azithromycine worden vrijgegeven dan tijdens inactieve fagocytose. In diermodellen is aangetoond dat dit proces bijdraagt tot de accumulatie van azithromycine in infectieus weefsel. Farmacokinetiek in speciale populaties Nierinsufficiëntie Na een enkele orale dosis van 1 g azithromycine stegen de gemiddelde Cmax en de AUC0-120 met respectievelijk 5,1% en 4,2% bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid 10-80 ml/min) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie (GFR > 80 ml/min). Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie stegen de gemiddelde Cmax en AUC0-120 met respectievelijk 61% en 35% in vergelijking met de normale waarden. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zijn er geen aanwijzingen van een sterke verandering van de serum farmacokinetiek van azithromycine in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie. Bij deze patiënten blijkt de urinaire recuperatie van azithromycine te stijgen, mogelijk ter compensatie voor een verminderde leverklaring. Bejaarden De farmacokinetiek van azithromycine bij bejaarde mannen was vergelijkbaar met die bij jonge volwassenen; maar bij bejaarde vrouwen trad geen significante accumulatie op, hoewel hogere piekconcentraties (stijging met 30-50%) werden waargenomen. Zuigelingen, peuters, kinderen en adolescenten De farmacokinetiek is onderzocht bij kinderen van 4 maanden tot 15 jaar na inname van capsules, korrels of suspensie. Bij toediening van 10 mg/kg op dag 1 gevolgd door 5 mg/kg op dag 2-5 is de verkregen Cmax iets lager dan bij volwassenen: 224 µg/l bij kinderen van 0,6-5 jaar en na 3 dagen behandeling en 383 µg/l bij kinderen van 6-15 jaar. De t1/2 van 36 uur bij de oudere kinderen lag binnen de bij volwassenen verwachte waarden. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In experimenteel onderzoek bij dieren waarin doseringen werden gegeven tot 40-maal de klinische therapeutische doseringen, veroorzaakte azithromycine een reversibele fosfolipidosis, maar in de regel bleek dat geen echte toxicologische gevolgen te hebben. De relevantie van die bevinding voor mensen die azithromycine krijgen zoals aanbevolen, is niet bekend. Elektrofysiologisch onderzoek heeft aangetoond dat azithromycine het QT-interval verlengt. Mutageen potentieel: Er waren geen aanwijzingen van een potentieel van genetische en chromosomale mutaties in in-vivo en in-vitro testmodellen. Reproductietoxiciteit: In embryotoxiciteitsstudies bij muizen en ratten werden geen teratogene effecten waargenomen. Bij ratten leidde toediening van azithromycine in een dosering van 100 en 200 mg/kg lichaamsgewicht/dag tot een lichte vertraging van de foetale verbening en in een gewichtstoename van de moederdieren. In peri-/postnatale studies bij ratten werden een lichte vertraging van de lichamelijke ontwikkeling en een tragere ontwikkeling van de reflexen waargenomen na behandeling met azithromycine 50 mg/kg/dag en meer.

10/12


6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Sucrose Xanthaangom Hydroxypropylcellulose Watervrij trinatriumfosfaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide (E551) Aspartaam (E951) Caramelcrème aroma Titaniumdioxide (E171) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing 6.3

Houdbaarheid

Ongeopend flesje met droog poeder: 18 maanden Gereconstitueerde suspensie: 5 dagen. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Ongeopend flesje: bewaren beneden 30 °C. Gereconstitueerde suspensie: bewaren beneden 25 °C. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

HDPE-flessen met een kindveilige PP/PE-sluiting met terughoudende ring. PE/PP-doseerspuit (10 ml), gegradeerd om de 0,25 ml. Inhoud van het flesje na reconstitutie: 15 ml (600 mg), 22,5 ml (900 mg) of 37,5 ml (1500 mg). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere manipulatie

Bereiding van de suspensie: Schud het droge poeder los. Voeg de hoeveelheid gezuiverd water toe aan het poeder, zoals hieronder beschreven. Voor 15 ml (600 mg) fles: voeg 7,5 ml water toe. Voor 22,5 ml (900 mg) fles: voeg 11,0 ml water toe. Voor 37,5 ml (1500 mg) fles: voeg 18,5 ml water toe. Schud goed tot er een witte tot gebroken witte homogene suspensie wordt verkregen. Voor toediening dient het spuit tussenstuk op de nek van de fles te worden geplaatst en dient de dop te worden geopend. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz n.v.

11/12


Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde 8.

NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

1472 IS 436 F0 9.

AFLEVERINGSWIJZE

Op medisch voorschrift. 10.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

A. B.

Datum van eerste vergunning: Datum van hernieuwing van vergunning:

11. A. B.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Datum van de laatste herziening van de SKP: december 2007 Datum van de laatste goedkeuring van de SKP: 07/01/2008

12/12

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Recommend Documents