1,25 mg tabletta

Levenor Plusz

Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőségés Szervezetfejlesztési Intézet Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatóság Budapest

4 mg/1,25mg tabletta Nyilvános Értékelő Jelentés

Nyilvános Értékelő Jelentés

Gyógyszernév:

Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta (perindopril-terc-butil-amin/indapamid) Nemzeti eljárás

A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aramis Pharma Kft.

Kelt: 2013. július 5.

1

Levenor Plusz



TARTALOM

NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ ................................................... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ.................................................. ......................................................... 9 I. Bevezetés .................................................................................................................................... 10 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés ....................................................................................................................... 11 II.2 Hatóanyag II.2.1 Perindopril-terc-butil-amin.................................................................................... 11 II.2.2 Indapamid............................................................................................................. 12 II.3 Gyógyszerkészítmény .................................................................................................... 13 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése .................................. 14 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés ...................................................................................................................... 15 III.2 Farmakológia ................................................................................................................ 15 III.3 Farmakokinetika ........................................................................................................... 15

III.4 Toxikológia ....................................................................................................... 15 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés ................................................................... 16 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése ......................................................... 16 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés ..................................................................................................................... 17 IV. 2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok ................................................................................................... 17 IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat............................................................................... 17 IV.3 Farmakodinámia ........................................................................................................... 18 IV.4 Klinikai hatásosság ....................................................................................................... 18 IV.5 Klinikai biztonságosság ................................................................................................ 19 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése ............................................................................ 19 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat ................................................ 20 V.1 A forgalomba hozatal feltételei ...................................................................................... 20 V.2 Alkalmazási előírás ........................................................................................................ 21 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával ................................................ 21 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT

2

Levenor Plusz



NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta két hatóanyag, a perindopril és az indapamid kombinációja. Tablettánként 4,00 mg perindopril-terc-butilamin (egyenértékű 3,338 mg perindoprillal) és 1,25 mg indapamidot tartalmaz. Egyéb összetevők: vízmentes laktóz és magnézium-sztearát. Fehér színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán „4/1,25”, másik oldalán mélynyomású „A” „A” jelöléssel a törővonal két oldalán, Al/PVC/Al/PVC/PVAC buborékcsomagolásban és dobozban. A tabletta 2 egyenlő adagra osztható A perindopril az úgynevezett ACE-gátló gyógyszerek csoportjába tartozik. A vérerek tágítása révén fejti ki hatását, ami könnyebbé teszi a szív számára a vér áramoltatását. Az indapamid egy vízhajtó. A vízhajtó szerek fokozzák a vese által termelt vizelet mennyiségét. Az indapamid abban különbözik azonban más vízhajtóktól, hogy csak kis mértékben fokozza a termelt vizelet mennyiségét. Mindkét hatóanyag csökkenti a vérnyomást. A két hatóanyag kombinációját tartalmazó Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta vérnyomáscsökkentő gyógyszer, amely olyan magasvérnyomás-betegség (hipertónia) kezelésére szolgál, amelyben a perindopril önmagában nem csökkenti megfelelő mértékben a vérnyomást.

Tudnivalók a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta alkalmazása előtt Nem alkalmazható a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta:  perindoprillal, indapamiddal, szulfonamidokkal, ill. a készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység esetén,  ha korábbi ACE-gátló kezelés kapcsán olyan tünetek jelentek meg, mint amilyen a nehézlégzés, az arc, a nyelv, illetve a torok duzzanata, erős viszketés vagy súlyos bőrkiütések, vagy ha a betegnél vagy közvetlen családtagjánál ugyanilyen tünetek jelentkeztek bármely más körülmények között (ezt az állapotot nevezik angioödémának),  súlyos májkárosodás vagy hepatikus enkefalopátiának nevezett állapot (az agy degenerativ betegsége) esetén,

3

Levenor Plusz



 súlyos vesekárosodásban szenvedőkön vagy dialízis-kezelésben részesülőkön,  a vér túlságosan alacsony vagy magas káliumszintje esetén,  kezeletlen dekompenzált szívelégtelenség (súlyos folyadék-visszatartás, légzési nehézség) gyanújának fennállása esetén,  a terhesség utolsó 6 hónapjában,  szoptató anyákon. A Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta fokozott elővigyázatossággal alkalmazható a következő esetekben: - aorta-sztenózis (szívből kivezető főverőér szűkülete) vagy hipertrófiás kardiomiopátia (szívizom betegség) vagy veseartéria szűkülete (a vesét vérrel ellátó verőér-szűkülete), - egyéb szívprobléma vagy veseprobléma, - májproblémák, - kollagén-betegségben (bőrbetegség), mint pl. szisztémás lupusz eritematózusz vagy szkleroderma, - érelmeszesedés szenved (a verőerek falának megkeményedése), - hiperparatireózis (a mellékpajzsmirigy túlműködése), - köszvényben, - cukorbetegség, - sószegény étrendet tartó vagy káliumtartalmú sópótlókat használó betegeken, - lítiumot vagy kálium-megtakarító vízhajtó (spironolakton, triamteren) szedése (mert ezek a gyógyszerek Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tablettával történő együttes alkalmazása kerülendő). Tájékoztassa orvosát esetleges terhességéről, ill. gyermekvállalási szándékáról, ugyanis a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta szedése nem javasolt a terhesség korai szakaszában és tilos szedni a terhesség 3. hónapját követően, mert ilyenkor súlyos károsodást idézhet elő a magzatban. Aki Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tablettát szed, feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát és a beavatkozást végrehajtó egészségügyi személyzetet, ha: - általános érzéstelenítés és/vagy nagyobb sebészeti beavatkozás előtt áll, - mostanában hasmenése volt vagy hányt, vagy kiszáradt, - művese kezelésben vagy LDL-aferézis kezelésben részesül (amelynek során egy gép segítségével koleszterint távolítanak el a vérből), - deszenzibilizáló kezelést fog kapni azért, hogy csökkenjenek méh- vagy darázscsípés nyomán kialakuló allergiás tünetei, - olyan vizsgálat előtt áll, amelyben jódtartalmú kontrasztanyagot (olyan anyag, amely a röntgenvizsgálat során láthatóvá tesz bizonyos szerveket, mint pl. a vese vagy a gyomor) fognak injekció formájában beadni. Sportolóknak figyelembe kell venniük, hogy ez a gyógyszer olyan aktív hatóanyagot (indapamid) tartalmaz, ami doppingteszt esetén pozitív eredményt adhat. A Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta adása nem javasolt gyermekek számára.

4

Levenor Plusz



A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Az alábbi gyógyszerek együttes szedése Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tablettával kerülendő: lítium (depresszió kezelésére használatos gyógyszer), kálium-megtakarító vízhajtók (spironolakton, triamteren), káliumsók. Más egyidejűleg szedett gyógyszerek befolyásolhatják a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tablettával történő kezelést. Feltétlenül említse meg kezelőorvosának, ha az alábbi gyógyszerek valamelyikét szedi, mert fokozott elővigyázatosságra lehet szükség: más magasvérnyomás-betegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, prokainamid (szabálytalan szívműködés kezelésére szolgáló gyógyszer), allopurinol (köszvény kezelésére szolgáló gyógyszer), terfenadin vagy asztemizol (szénanátha vagy allergiás betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek), kortikoszteroidok, amelyek olyan betegségekre használatosak, mint a súlyos asztma vagy a reumatiod artritisz, immunválaszt gyengítő készítmények, amelyeket autoimmun betegségben vagy szervátültetést követően a kilökődés megakadályozására alkalmaznak (pl. ciklosporin), daganatellenes gyógyszerek, injekció formájában adott eritromicin (antibiotikum), halofantrin (malária bizonyos fajtáinak kezelésére szolgál), pentamidin (tüdőgyulladás kezelésére használják), vinkamin (agyműködéssel kapcsolatos betegségek - ideértve a memóriazavart – tüneti kezelésére használják idős betegeknél), bepridil (oxigénhiányból eredő szívtáji nyomásérzés /angina pektorisz/ kezelésére használt gyógyszer), szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid, amiodaron, szotalol), digoxin (szívbetegségek kezelésére használják), baklofen (izommerevség kezelésére szolgáló szer, olyan betegségek esetén, mint pl. a szklerózis multiplex), cukorbetegség kezelésére használatos szerek, mint pl. inzulin vagy metformin, kalcium, bélmozgást elősegítő hashajtók (pl. szenna), nem szteroid típusú gyulladásgátló szerek (pl. ibuprofen) vagy nagy dózisban szedett szalicilátok (pl. acetilszalicilsav), intravénásan alkalmazott amfotericin B (súlyos gombás fertőzések kezelésére használt szer), pszichés betegségek (mint pl. depresszió, szorongás, skizofrénia kezelésére szolgáló gyógyszerek, mint a triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok (klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (pimozid), egyéb vegyületek, mint pl.: ciszaprid, difemanil, mizolasztin, moxifloxacin, sparfloxacin, metadon. tetrakozaktid (Crohn-betegség – a bélfal nem fertőzéses eredetű gyulladása – kezelésére).

5

Levenor Plusz



A Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal: ezt a készítményt ajánlatos étkezés előtt bevenni. Terhesség és szoptatás Tájékoztassa orvosát esetleges terhességéről, ill. gyermekvállalási szándékáról! Ilyen esetben ugyanis orvosa másik gyógyszer szedését fogja tanácsolni a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta helyett, mivel ennek a tablettának a szedése nem javasolt a terhesség korai szakaszában, ill. a terhesség harmadik hónapját követően súlyos károsodást idézhet elő a magzatban. Ezért a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta szedése tilos a terhesség második, ill. harmadik harmadában. A Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta szedése tilos szoptatás alatt.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre: a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta általában nem befolyásolja az éberséget, de egyes betegeknél az alacsony vérnyomás következtében szédülés vagy gyengeség jelentkezhet. Akinél ilyen tünetek jelentkeznek, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességei csökkenhetnek. Fontos információ a készítmény egyik összetevőiről: a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta laktózt (tejcukrot) tartalmaz. Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy tejcukorra érzékeny, beszéljen orvosával, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. Hogyan kell alkalmazni a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tablettát A készítmény szokásos adagja: naponta egy tabletta. Kezelőorvosa módosíthatja az adagolást, ha Ön vesekárosodásban szenved. Gyógyszerét lehetőleg reggel, evés előtt vegye be. A tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni.

Ha az előírtnál több Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tablettát vett be: értesítse orvosát vagy a legközelebbi kórház sürgősségi ellátó részlegét! A túladagolás legvalószínűbb hatása az alacsony vérnyomás. Ha alacsony vérnyomás jelentkezik (olyan tünetekkel, mint pl. szédülés vagy ájulás), a felpolcolt lábakkal való hanyattfekvés segíthet. Ha elfelejtette bevenni a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tablettát: fontos, hogy gyógyszerét minden nap bevegye, mert a rendszeres kezelés hatásosabb. Ha azonban mégis elfelejtett bevenni egy adagott, vegye be a következő dózist a szokott időben. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta szedését: tekintettel arra, hogy a vérnyomáscsökkentő kezelés általában egy életen át tart, beszélje meg kezelőorosával, ha abba akarja hagyni e gyógyszer szedését!

6

Levenor Plusz



Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ha az alábbi tünetek bármelyike jelentkezik, abba kell hagyni a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta szedését és azonnal értesíteni kezelőorvost: - az arc, ajkak, száj, nyelv vagy a torok megduzzadása, légzési nehézség, - súlyos szédülés vagy ájulás, - szokatlanul gyors vagy szabálytalan szívverés. Csökkenő gyakoriság szerint csoportosítva az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő:  Gyakori mellékhatások (100 betegből 1-10-et érint): o fejfájás, szédülés, forgás-, mozgás- vagy dőlésérzettel járó szédülés (vertigo), bizsergés vagy tűszúrás érzése a kezeken és lábakon, o látászavarok, o fülzúgás (zaj érzékelése a fülben), feledékenység (az alacsony vérnyomás miatt), köhögés, légszomj, gyomor-, bélrendszeri panaszok (émelygés, hányás, hasi fájdalom, ízérzés-zavar, szájszárazság, emésztési zavar, gyomorrontás-szerű érzés, hasmenés, székrekedés), o allergiás tünetek (mint pl. bőrkiütés, viszketés), o izomgörcsök, o gyengeség érzés.  Nem gyakori mellékhatások (1000 betegből 1-10-et érint): o hangulatváltozás, alvászavar, o hörgőgörcs (mellkasi szorító érzés, zihálás, légszomj), o angioödéma (olyan tünetekkel, mint pl. nehézlégzés, az arc, vagy a nyelv duzzanata) csalánkiütés, apró tűszúrás-szerű vérzések a bőrön vagy a nyálkahártyákon, o veseproblémák, o impotencia, o verejtékezés, o laboratóriumi eltérések (a vér nátriumszintjének csökkenése, a vér káliumszintjének csökkenése vagy növekedése, a vércukorszintnek vagy a vér húgysavszintjének növekedése, illetve a vesefunkciós értékek /karbamid, kreatinin/ növekedése).  Nagyon ritka mellékhatások (10 000 betegből kevesebb, mint 1-et érint): o zavartság, o szív- és érrendszeri panaszok (rendszertelen szívverés, mellkasi szorító érzés /angina pektorisz/, szívroham), o eozinofil tüdőgyulladás (egy ritka tüdőgyulladás-fajta), orrnyálkahártya-gyulladás (orrdugulás vagy orrfolyás), o súlyos bőrelváltozások, mint pl. eritéma multiforme. Ha szisztémás lupusz eritematózuszban (egyfajta kollagénbetegség) szenved, a betegség rosszabbodhat. Nap vagy mesterséges ultraibolya fény hatására létrejött fényérzékenységi reakciókról (a bőrszín változása) is beszámoltak. o laboratóriumi eltérések (vörösvérsejtszám, fehérvérsejtszám, illetve vérlemezkeszám csökkenése a vérben), o emelkedett kalciumszint a vérben, 7

Levenor Plusz



o májgyulladás (hepatitisz), o hasnyálmirigy gyulladás, o heveny veseelégtelenség.  Nem ismert gyakoriságú mellékhatások o súlyos szívritmuszavar (torsade de pointes), amely halálos kimenetelű is lehet, o májelégtelenség (a máj működésének zavara) esetén fennáll az agy degeneratív megbetegedésének (hepatikus enkefalopátia) lehetősége, o emelkedett májenzim-értékek a vérben, o megnyúlt QT szakasz az EKG-n.

Hogyan kell a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tablettát tárolni Legfeljebb 30 0C-on tárolandó. Gyermekektől elzárva tartandó.

8

Levenor Plusz



Tudományos összefoglaló

Ez a modul a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2012. szeptember 4-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a “Módosítások” modulban.

9

Levenor Plusz



I. BEVEZETÉS A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatóság engedélyezte a Levenor Plusz 4mg/1,25 mg tabletta forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A készítmény hatóanyagai a perindopril (terc-butil-amin só formájában) és az indapamid. A Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta gyógyszerkészítmény forgalomba hozatal iránti kérelme megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. § (1) bekezdése által előírt követelményeknek (nemzeti, generikus beadvány). A hivatkozott készítmény a Les Laboratories Servier Bipreterax 4mg/1,25mg tabletta gyógyszere, amely az Európai Gazdasági Térség területén 10 évnél régebben kapott forgalomba hozatali engedélyt, s amely Magyarországon Coverex Komb tabletta (Egis Gyógyszergyár Nyrt.) néven van forgalomban 2002 óta. A Levenor Plusz 4mg/1,25 mg tablettának a referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűségét megfelelő összehasonlító biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A készítmény terápiás javallata: esszenciális hipertónia, amennyiben a perindopril önmagában nem elegendő a vérnyomás beállítására. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található.

10

Levenor Plusz



II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A Levenor Plusz 4 mg/1.25 mg tabletta perindopril-terc-butil-amint és indapamidot tartalmaz hatóanyagként. A kérelem jogalapja az 52/2005 EüM rendelet 7. § (1) bekezdése (nemzeti eljárás, generikus beadvány). A referens készítménnyel, a Bipreterax 4 mg/1.25 mg tablettával (Les Laboratoires Servier) való bioegyenértékűséget megfelelő összehasonlító biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. (Ez a gyógyszer Magyarországon Coverex Kombi tabletta néven van forgalomban, a forgalomba hozatali engedély jogosultja az Egis Nyrt.) A Levenor Plusz 4 mg/1.25 mg tabletta indikációja: esszenicális hipertónia, amennyiben a perindopril önmagában nem elegendő.

II.2 Hatóanyagok II.2.1 Perindopril terc-butil-amin A perindopril terc-butil-amin hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (ASMF) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): perindopril erbumin Európai gyógyszerkönyvi név: tert-butylamini perindoprilum Kémiai név: [2-metilpropán-2-aminium]-[(2S,3aS,7aS)-1-[2(S)-2[[(1S)-1-(etoxikarbonil)butil]amino]propanoil]oktahidro-1H-indol-2-karboxilát] Szerkezet:

A hatóanyag fehér vagy csaknem fehér, kissé higroszkópos, kristályos por, bőségesen oldódik vízben és etanolban. A molekula 5 kiralitás-centrumot tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak.

11

Levenor Plusz



A szennyezésprofilt –összhangban az Európai Gyógyszerkönyv ( Ph. Eur.) általános cikkelyével és az ICH Q3 irányelvvel – részletesen ismertette. A minőségi követelmények megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követelményeket tartalmaznak oldószer-maradékok, részecskeméret valamint palládium és ródium tartalom vonatkozásában. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel a genotoxikus szennyezőkről kiadott EMA iránymutatásnak. Stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt újravizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta. II.2.2 Indapamid Az indapamid hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): indapamid Kémiai név: 4-klór-N-[(2RS)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3szulfamoilbenzamid Szerkezet:

Az indapamid fehér vagy csaknem fehér por. Vízben gyakorlatilag nem, éterben és kloroformban alig, etanolban, metanolban, acetonitrilben, ecetsavban és etil-acetátban oldódik. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Hatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz oldószer-maradékok, TSE mentesség és újravizsgálati idő vonatkozásában.

12

Levenor Plusz



A hatóanyag minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. indapamid cikkely, a CEP követelményeinek és az ICH Q3 irányelv útmutatásának, továbbá gyártás-specifikus követelményeket tartalmaz részecskeméretre vonatkozóan. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta.

II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referens készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és menynyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: vízmentes laktóz és magnézium-sztearát. Fehér színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán „4/1,25”, másik oldalán mélynyomású „A”‫„׀‬A”jelöléssel a bemetszés két oldalán. A tabletta egyenlő adagokra osztható. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi cikkelyeinek. A termék fertőző szivacsos agyvelőbetegségtől (TSE) mentessége – összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével – garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tétel mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék specifikációja megfelel a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az Nemzetközi Egységesítési Konferencia (ICH) Q6A irányelv útmutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH irányelveknek megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták Al/PVC//Al/PVC/PVAC buborékcsomagolásba és dobozba vannak csomagolva. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek . A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 év lejárati időt. A készítmény legfeljebb 30°C-on tárolandó.

13

Levenor Plusz



A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható.

II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Levenor Plusz 4mg/1,25 mg tabletta minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény minősége. A gyártás és a minőségi előírások megfelelően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának.

14

Levenor Plusz



III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A tabletta hatóanyagainak, a perindoprilnek és az indapamidnak a farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyagok vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A tabletta két hatóanyagot tartalmaz. Az egyik a perindopril, amely gátolja a vasoconstrictor hatású angiotenzin II szintézisét. Hatását az angiotenzin konvertáló enzim gátlása útján éri el. A perindopril következményesen gátolja a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját, és serkenti az értágító hatású bradikinin inaktív heptapeptidekké történő bomlását. A tabletta másik komponense az indapamid, amely farmakológiai szempontból a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid a corticalis dilúciós szegmentumban gátolja a nátrium reabszorpcióját. Növeli a nátrium és a klorid vizelettel történő kiválasztását és kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását, ezáltal növeli a vizeletürítést és éri el a vérnyomáscsökkentő hatást. A tabletta farmakológiai tulajdonságai a külön-külön szedett egyes komponensek tulajdonságainak, ezen kívül a két készítmény kombinált alkalmazásakor az additív szinergista hatásból eredő tulajdonságoknak köszönhetők.

II.3 Farmakokinetika A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril adag 27%-a jut be a vérkeringésbe aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilból még 5 metabolit képződik, az összes inaktív. Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik a tápcsatornából. Elsősorban a vizelettel (a dózis 70%-a) és a széklettel (22%) eliminálódik, inaktív metabolitok formájában. II.4 Toxikológia A hatóanyagokra vonatkozóan új toxikológiai vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ezen vizsgálatok elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyagai jól ismert vegyületek ismert toxikológiai tulajdonságokkal.

15

Levenor Plusz



II.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, amely megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál.

II.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját nem-klinikai vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a perindopril valamint indapamid farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta gyógyszerkészítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható.

16

Levenor Plusz



IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A beadvány fix kombinációjú tabletta, perindoprilt (terc-butil-amin só formájában) és indapamidot tartalmaz. A kérelem jogalapja: generikus, bioegyenértékűséget igazol a referens készítménnyel. A perindopril-indapamid kombináció esszenciális hypertonia kezelésére javallt azoknál a betegeknél, akiknél önmagában a perindopril nem elegendő a vérnyomás beállítására. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok A perindopril aktív metabolitja a perindoprilát, melynek plazma csúcskoncentrációja a felszívódást követően 3-4 órán belül alakul ki. Mivel az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, és így a biohasznosulást is, a tablettát napi egyszeri adagban, szájon át, reggel, étkezés előtt kell bevenni. Lineáris összefüggést mutattak ki a perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között. A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata mintegy 0,2 l/ttkg. A perindoprilát plazmafehérjékhez történő fehérjekötődése 20%, főként az angiotenzin konvertáló enzimhez kötődik, de ez koncentrációfüggő. A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, ami 4 napon belül dinamikus egyensúlyi állapot kialakulását eredményezi. Idős korban, valamint szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindoprilát eliminációja csökken. Veseelégtelenségben a károsodás mértékének (kreatinin-clearance) megfelelően ajánlatos az adagolást módosítani. Az indapamid plazma csúcskoncentrációja emberben szájon át történő alkalmazás után kb. 1 órával alakul ki. A plazmafehérje-kötődés 79%-os. Az eliminációs felezési idő 1424 óra (átlagosan 18 óra). Ismételt adagolása nem okoz akkumulációt. IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat A referens készítmény a Bipreterax 4 mg/1,25 mg tabletta (Servier) volt, amely az Európai Gazdasági Térségben 10 évnél régebben engedélyezett. A teszt-készítmény bioegyenértékűségét a referencia-készítménnyel randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálatban ellenőrizték. A bioegyenértékűségi vizsgálat éhgyomri, egyszeri adagolású vizsgálat volt. A perindoprilt és az indapamidot a plazmában validált HPLC/MS/MS eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek

17

Levenor Plusz



A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: - elsődleges paraméterek: AUC0-T, Cmax, - másodlagos paraméterek: AUC∞,, t1/2, tmax, kel. A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a vizsgálati készítmény (T) és a referens- készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 90% konfidencia intervallumát. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUC0-T, Cmax és Cmin konfidencia-intervallumai a kiindulási skálán a 80.00%-125.00% intervallumba estek. Az eredmények a megfelelő konfidencia intervallumokkal: Perindopril Farmakokinetikai paraméter AUCt Cmax

Arány % 100.2 100.2

Konfidencia-intervallum % 95.7-104.9 91.2-110.0

Indapamid Farmakokinetikai paraméter AUCt Cmax

Arány % 100.5 112.7

Konfidencia-intervallum % 101.6-109.3 105.5-120.4

Az elsődleges paraméterek vonatkozásában a vizsgálati célok teljesültek, mert az AUCt, Cmax értékek a 80.00-125.00% konfidencia intervallumba estek. Ennek alapján a Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta tabletta bioegyenértékűsége a referens készítménnyel bizonyítottnak tekinthető. IV.3 Farmakodinámia A tabletta hatóanyagainak hatásmódja ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez generikus beadvány esetében elfogadható.

18

Levenor Plusz



IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A Levenor Plusz 4 mg/1,25 mg tabletta bioegyenértékűségét az originális készítménnyel a kérelmező bizonyította. Ezért klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadható.

19

Levenor Plusz



V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány az ACE-gátló perindopril (terc-butil-amin só formájában) és a vizelethajtó indapamid hatóanyagok kombinációját tartalmazó tabletta. A kért javallat: esszenciális hypertonia kezelése azoknál a betegeknél, akiknél önmagában a perindopril nem elegendő a vérnyomás beállítására. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A perindopril-indapamid kombinációra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A készítmény bioegyenértékűségét a kérelmező a hivatkozott referens készítménnyel, a Les Laboratories Servier Bipreterax 4mg/1,25mg tablettájával (amely Magyarországon az Egis Gyógyszergyár Nyrt. gyógyszereként Coverex Komb tabletta néven van forgalomban) a kérelmező egyértelműen igazolta. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező által bemutatott farmakovigilancia rendszer leírása megfelel a követelményeknek. Folyamatosan rendelkezésre áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás — akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik — bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv A kérelmező úgy érvelt, hogy kockázatkezelése terv — amint azt a vonatkozó útmutató: EMEA/CHMP/96268/2005 meghatározza — benyújtása az adott esetben nem szükséges, mert a szóban forgó generikus beadványban szereplő hatóanyag biztonságossága jól ismert, s alkalmazására első sorban másik, azonos hatóanyag-tartalmú gyógyszer helyettesítésekor kerül sor. Ezért a kérelmező a benyújtott kísérőiratokban lévő biztonságosságra vonatkozó ajánlásokat elegendőnek találja a gyógyszer biztonságos alkalmazásának fenntartásához. A kérelmező rutin farmakovigilancia tevékenységen túlmenően kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységet nem tervez. Ez az indoklás elfogadható.

20

Levenor Plusz



Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) A kérelmező 3 éves PSUR ciklust javasolt, a Data Lock Point megjelölésével, figyelembe véve a készítményre vonatkozó „harmonizált nemzetközi születésnapot” is. Ez elfogadható. Osztályozás Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás

Az alkalmazási előírás mind orvosi, mind gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a referencia-készítményével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. § (4) bekezdése előírásai szerint

21

Levenor Plusz



VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza.

Tárgy

Iktatószám

A termékinformációt érinti:

Az eljárás megkezdésének kelte

Az eljárás befejezésének kelte

Engedélyezve vagy elutasítva

Értékelő jelentés csatolva:

1,25 mg tabletta

Recommend Documents