Angiogenese inhibitoren: een update
Dr. Isabelle Spoormans 05/05/10
I. II. III. IV. V.
Inleiding Werking Indicaties Nevenwerkingen Conclusies
I. Inleiding y
Dr. Judah Folkman: ◦ NEJM 1971: hypothese: tumoren hebben nieuwe bloedvaten nodig om zich te ontwikkelen en uit te zaaien en dus om metastasen te kunnen vormen ◦ concept van tumorale angiogenese ◦ nieuw spoor voor kankeronderzoek
VEGF promoot de angiogenic switch in tumoren Premalignant stage (Avascular tumour)
Malignant tumour (Angiogenic switch)
Tumour growth
Vascular invasion
Dormant micrometastasis
Overt metastasis
(Vascularised tumour)
(Tumour cell intravasation)
(Seeding in distant organs)
(Secondary angiogenesis)
Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression
Poon RT, et al.J Clin Oncol 2001;19:1207–25
y
y y y y
y
Tumor groeit eerst zonder angiogenese. Voedingsstoffen en O2 diffunderen direct vanuit de omgevende bloedvaten Tumor wordt groter -> diffusie volstaat niet meer-> zones van hypoxie Tumor reageert: expressie en secretie van proangiogene factoren Vorming bloedvaten: 1) groei 2) agressief en invasief Proces blokkeren dat aan de basis ligt van de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten-> groei tumor valt stil en tumor blijft slapen. Kanker niet groter dan enkele mm3 indien geen nieuwe bloedvaten zouden worden gevormd
II. Werking van VEGF blokkeren
y
2 strategieën: ◦ 1) antistof tegen VEGF en blokkade van VEGF receptoren dr de binding van VEGF aan zijn receptor te verhinderen (bevacizumab (AvastinR) (= intraveneus, niet monotherapie) ◦ 2) door activerende deel van de receptor te remmen = tyrosinekinaseremmer (sunitinib (SutentR), sorafenib (NexavarR) (= oraal, in monotherapie werkzaam)
Paradox y
Nieuwe bloedvaten van tumoren zijn kronkelig, minder functioneel en meer doorlaatbaar
y
Blokkade VEGF: regressie van bestaande bloedvaten, betere rijping van de overblijvende bloedvaten waardoor normalisatie van de tumorale vascularisatie: bevordert distributie van cytostatica in de tumor en betere O2 voorziening.
y
Betere O2 voorziening: chemotherapie en radiotherapie doeltreffender
Regressie van bestaande bloedvaten
Normalisatie van overblijvende bloedvaten
Inhibitie van de terugkerende bloedvaten
y
Tumoren worden resistent tegen VEGF antagonist door expressie van andere angiogene factoren dan VEGF
y
Dus in de toekomst, niet beperken tot één angiogeneseremmer maar verschillende wegen die angiogenese induceren blokkeren
III. Indicaties 1.
2.
Borstkanker: ◦
sinds 01/02/10 bevacizumab terugbetaald in België in eerste lijn gemetastaseerd, bij tripple negatieven en in combinatie met een taxaan
◦
Studie: sunitinib single agent bij refractair MBC
Coloncarcinomen: ◦
bevacizumab in eerste lijn gemetastaseerd in combinatie met 5 FU bevattende chemotherapie
3. Niercarcinomen: sunitinib, sorafenib, IFN + bevacizumab
4. Longtumoren: Carboplatine-paclitaxel + bevacizumab (NSCLC, adeno)
5. Hepatocellulair carcinoom: sorafenib monotherapie
6. Glioblastoma: studie: bevacizumab + irinotecan 7. Pancreastumor: studie: bevacizumab + gemcitabine+ tarceva
8. Andere toepassing van angiogeneseremmers: behandeling van maculadegeneratie, met in een aantal gevallen herstel van de gezichtsscherpte
Chemotherapie en VEGF antagonist Timing? y Tijdsvenster hetzelfde bij alle tumortypes? y Bij elk type patiënt? y Interactie dikwijls moeilijk gezien meerdere chemotherapeutica in schema gebruikt worden y
Radiotherapie / VEGF antagonist y
? Beste combinatie angiogeneseremmer en radiotherapie. VEGF antagonist tijdelijk hypoxie verergeren. Zoeken naar optimale sequentie: volgorde, duur, tijd
y
Stoppen van anti angiogene behandeling resulteert in teruggroei van bloedvaten in diermodellen
y
Moeten we dan de anti angiogene behandeling continueren?
IV. Nevenwerkingen y
1. Hypertensie ◦ Behandeling: Doel: bloeddruk < of = 150/90 mmHg Best vasodilaterende medicatie: x ACE-I x Ca antagonisten x Angiotensine II blokkers
STOP: 1) Hypertensie niet onder controle met 2 antihypertensiva 2) tekens van eind orgaan falen
2. Proteinurie • • •
Bevacizumab: vaak asymptomatisch, zelden ernstig 1-2%. Bij proteïnurie >2g/24u: tijdelijke onderbreking van bevacizumab Bij nefrotisch syndroom >3 g/24u: definitief stop
3. Bloeding y y
Meestal mild verhoogde bloedingsneiging: 10-40% epistaxis, tandvleesbloedingen, hypermennorroe Zelden ernstige en fatale bloedingen: 1-4% (tumorbloedingen)
4. Arteriële thrombose (AT) ◦ Bevacizumab verhoogt risico op AT (inclusief CVA, TIA, AMI), geen verhoogd risico op veneus thrombo-embolen ◦ Voorgeschiedenis van AT of leeftijd >65 jaar: groter risico; profylactisch aspirine? ◦ Mortaliteit tgv AT 0.6% ◦ STOP bij AT ◦ Mag toegediend worden bij gebruik aspirine, heparine, pas op bij coumarine, warfarine (ontregeling INR, vnl. bij TKI)
5. Gastro intestinale perforatie ◦ Zelden maar levensbedreigend: 1.4-2% v/d patiënten (>50% heeft risicofactoren voor verminderde doorbloeding darmwand zoals recente chirurgie, diverticulitis, intra abdominaal abces, bestraling op abdomen, obstructie, peritoneale carcinomatose) ◦ STOP anti VEGF therapie bij GI perforatie
6. Fistelvorming ◦ Tot 2% bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom ◦ Zelden: brochopleurale, urogenitale of fistels in de galblaas
7. Mucositis, GI en huidtoxiciteit ◦ VEGF speelt een rol om de mucosale homostase te onderhouden ◦ Mucositis
◦ R/ Behandeling: mondhygiëne, mondspoelingen, verwijder tandgebit, nystatine, fluconazole (niet ketoconazole)
braken en diarree y huidrash (vnl sorafenib) y
y
Haarverkleuring: depigmentatie
y
Hand-voetsyndroom
y
Preventie: ◦ vette creme (type uiercreme) ◦ vermijd: detergent, op alcoholgebaseerde lotions, antibacteriële zepen, zonlicht ◦ loszittende kleren, katoenen sokken
8.Wondheling ◦ Vertraagde wondheling ◦ Bij heelkundige ingreep: 2-4 weken voor, tot 2 weken na de operatie (wonde moet zeker toe zijn)
9.Hypothyroidie (Sutent) ◦ Behandel ◦ Schildklierfunctie herstelt na stop
10.Vermoeidheid 11.Myelosuppressie sunitinib>sorafenib, bevacizumab
12.Cardiotoxiciteit ◦ Best gedocumenteerd met avastin, sunitinib ◦ Congestief hartfalen 3.5% ◦ Risicofactoren vroegere behandeling met anthracyclines of radiotherapie op linker thoraxwand ◦ Volg ejectiefractie en bloeddrukcontrole! ◦ QT verlenging mogelijk
13.Hypofosfatemie
14.Reversibele posterieure leuko-encefalopathi syndroom (RPLS) ◦ Zeldzaam ◦ toevallen, hoofdpijn, veranderde gemoedstoestand, visuele verstoringen, of cortical blindheid, met of zonder daaraan verbonden hypertensie
15. Stemverandering
Bevacizumab
Sorafenib
Sunitinib
Hypertensie
+
+
+
Proteinurie
+
-
-
Thrombose
+
+
+
Bloeding
+
+
+
GI perforatie
+
+
+
Wondheling
+
+
+
Moeheid
+
+
++
Mucositis
-
+
++
Diarree
-
++
+
Huid
-
++
+
Hand/voet
-
++
+
Myelosuppressie
+
+
++
V. Conclusie 1. VEGF blokkeren door a) antistof tegen VEGF (bevacizumab (AvastinR)), b) door activerende deel van de receptor te remmen = tyrosinekinaseremmer (sunitinib (SutentR), sorafenib (NexavarR)) 2. Indicaties: borst, colon, nier, long, lever 3. Alle anti-VEGF therapieën hebben potentieel ernstige bijwerkingen.
