'10

Het influenza winterseizoen 2008/’09 in Nederland en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2009/'10 Jan C.de Jong, Guus F.Rimmelzwaan, Gé A.Donker, Adam Meijer, Ron A.M.Fouchier en A.D.M.E. (Ab) Osterhaus Erasmus MC, afd. Virologie, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam. Hr.dr.J.C.de Jong, hr.dr.G.F.Rimmelzwaan hr.dr.R.A.M.Fouchier en hr.prof.dr. A.D.M.E.Osterhaus, virologen. NIVEL Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg, Utrecht. Mw.dr.G.A.Donker, huisarts-epidemioloog, projectleider peilstations van de Continue Morbiditeits Registratie Peilstations Nederland. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum Infectieziektenbestrijding, Laboratorium voor Infectieziektendiagnostiek en Screening, Bilthoven. Hr.dr.A.Meijer, viroloog. Correspondentieadres: hr.dr.J.C.de Jong ([email protected]).

INFLUENZASURVEILLANCE IN NEDERLAND In Nederland wordt de influenzasurveillance uitgevoerd door het NIVEL Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg te Utrecht en het Nationaal Influenza Centrum (NIC), dat een samenwerkingsverband is van het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven. In het kader van de “Continue Morbiditeits Registratie Peilstations Nederland” van NIVEL registreren 44 huisartspraktijken, de peilstations, wekelijks het aantal patiënten dat zich meldt met een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ).1 Deze peilstations vormen een landelijk netwerk dat 0,8% van de Nederlandse bevolking bestrijkt en landelijk representatief is met betrekking tot leeftijd- en geslachtsverdeling, geografische spreiding en bevolkingsdichtheid. Het NIVEL berekent op grond van de geregistreerde aantallen IAZ-patiënten een landelijke IAZ- incidentie die de klinische influenza-activiteit weerspiegelt. Ook worden wekelijks door elke peilstationhuisarts van enkele patiënten met een IAZ (of met een andere acute respiratoire aandoening als er zich geen IAZ-patiënten melden), neus-keelwatten afgenomen. Hierin tracht het NIC met de real time polymerase chain reaction (RT-PCR) influenzavirus aan te tonen en indien positief het virus te isoleren. Daarnaast ontvangt het NIC van Nederlandse diagnostische ziekenhuislaboratoria influenzavirussen. Alle verkregen influenzavirusisolaten worden antigenetisch geanalyseerd en vergeleken met virussen uit voorgaande seizoenen en referentievirussen van de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO), waaronder de virusstammen welke in het vaccin zijn gebruikt. Hieruit kunnen voorlopige conclusies worden getrokken over de effectiviteit van het influenzavaccin in het betreffende seizoen. Op basis van de gegevens en de virusisolaten die het mondiale netwerk van NICs haar ter beschikking stelt, brengt de WHO jaarlijks in februari en september advies uit over de vaccinsamenstelling voor het volgende influenzaseizoen op het noordelijk respectievelijk zuidelijk halfrond.

1

DE INFLUENZA-EPIDEMIE VAN HET WINTERSEIZOEN 2008/’09 Voor een significante verhoging van de klinische influenza-activiteit boven de basisactiviteit is in Nederland een grenswaarde vastgesteld van 5,1 patiënten met een IAZ/10.000 inwoners per week volgens een mathematische methode gebaseerd op 10 jaar surveillance-gegevens.2 Deze grens werd in het influenza-seizoen van 2008/’09 voor het eerst bereikt in week 1 van 2009; over 35 griepseizoenen bezien, lag het begin van een epidemie meestal eind december.2 In week 4 werd de maximale klinische influenza-activiteit van 14,7 patiënten met een IAZ per 10.000 inwoners per week geregistreerd en in week 8 was deze activiteit weer op basisniveau teruggekeerd (figuur 1). In historisch perspectief bezien, kan de winterepidemie van 2008/’09 worden aangemerkt als kort en mild wat betreft ziektebeeld en uitgebreidheid. Vanaf week 35 tot en met week 51 van 2008 werden sporadisch influenzavirussen geïsoleerd, meestal van buitenlandse herkomst. Parallel met de verheffing van de klinische influenza-activiteit steeg vanaf week 52 van 2008 snel het wekelijkse aantal gedetecteerde influenzavirusinfecties die nu meestal in Nederland waren opgelopen (figuur 2). Op 30 april 2009 werd in Nederland de eerste infectie ontdekt met het nieuwe (“Mexicaanse”) influenza A(H1N1)-virus. Deze pandemie zal onderwerp zijn van een aparte Epidemiologische mededeling in dit tijdschrift.

KARAKTERISERING VAN DE GEÏSOLEERDE INFLUENZAVIRUSSEN VAN HET SEIZOEN 2008/’09, INCLUSIEF DE ANTIGENE OVEREENKOMST MET DE VACCINVIRUSSEN Gedurende het seizoen 2008/’09 (week 40 van 2008 tot en met week 20 van 2009) werden door het NIC in totaal 675 influenzavirussen van de ziekenhuislaboratoria ontvangen of uit monsters uit de NIVEL-peilstations geïsoleerd. Dit aantal is sinds de oprichting van het NIC nog nooit zo hoog geweest. De oorzaak hiervan ligt bij het dominerende subtype A(H3N2), zie hieronder. De hemagglutinines van de kweekbare virussen werden ge(sub)typeerd met de hemagglutinatie-remmingstest (HART), uitgevoerd met antisera bereid in fretten. Van de 675 virusisolaten bleken er 624 (92%) van het type A te zijn en 51 (8%) van het type B. Van de 470 influenza A-virusisolaten die konden worden gesubtypeerd, bleken er 8 van het A/H1 en 462 van het A/H3 subtype. Van de als type A ingestuurde virusisolaten konden er 154 niet worden gekweekt en werden ook niet met moleculaire technieken gesubtypeerd. Van de 101 virusisolaten die afkomstig waren uit het NIVEL-huisartsennetwerk, bleken er 88 van het type A te zijn (5 van het subtype A/H1, 82 van het subtype A/H3 en 1 ongesubtypeerd) en 13 van het type B. Door middel van de HART kan ook worden bepaald in welke mate de antigene eigenschappen van de epidemische virusisolaten overeenkomen met die van virussen uit voorgaande seizoenen en de in het betreffende seizoen gebruikte vaccinstammen. Tengevolge van kleine veranderingen in het membraaneiwit hemagglutinine, het voornaamste doelwit voor virusneutraliserende antilichamen, kunnen influenzavirussen bijna jaarlijks in meerdere of mindere mate ontsnappen aan de neutraliserende werking van antilichamen die gedurende voorgaande epidemieën door natuurlijke infectie of vaccinatie in de bevolking zijn opgewekt. Dit verschijnsel wordt “antigene drift” genoemd. In het algemeen zijn HART-antilichamen een goed

2

surrogaat voor virusneutraliserende antilichamen (maar hieronder zal blijken dat dit niet altijd het geval is). Daarom kan langs deze weg worden ingeschat hoe groot de antigene drift is geweest in een gegeven seizoen en hoeveel bescherming het vaccin heeft verschaft tegen ziekte veroorzaakt door elk van de drie virus(sub)typen althans voor zover deze bescherming afhankelijk is van de vaccin-match. Hieronder worden voor het afgelopen winterseizoen per (sub)type beide vragen beantwoord. INFLUENZA A(H1N1)-VIRUSSEN Zoals hierboven aangegeven, behoorden slechts 9 van de gesubtypeerde influenza Avirussen uit het seizoen 2008/’09 tot het subtype A/H1. Voor de 6 met sequentiebepaling onderzochte virusisolaten werd vastgesteld dat het subtype van het neuraminidase N1 is en dat het enzym resistent is tegen het antivirale middel oseltamivir. Deze resistentie werd in het seizoen 2007/’08 voor het eerst bij een deel van de H1N1-virussen waargenomen en werd later wereldwijd bij vrijwel alle hierop onderzochte H1N1-virussen aangetroffen.3 De epidemische influenza A/H1-virussen van het seizoen 2008/’09 uit Nederland vertoonden geen antigene drift ten opzichte van die van het vorige seizoen, zie tabel 1, waarin de recente A/H1-virussen worden vertegenwoordigd door influenzavirus A/Nederland/399/08. Ze reageerden ook goed met het antiserum tegen de vaccinreferentiestam A/Brisbane/59/07 en de hiervan afgeleide reassortant vaccinstam IVR-148 (reassortant wil in dit geval zeggen: een stam met het hemagglutinine en neuraminidase van A/Brisbane/59/07 en de overige viruseiwitten van een andere influenzavirusstam; de reassortant IVR-148 geeft bij de vaccinproductie een betere virusopbrengst dan A/Brisbane/59/07). Hieruit kan worden geconcludeerd dat het vaccin in het afgelopen seizoen optimale bescherming heeft geboden tegen de weinige epidemische virusstammen van het A(H1N1)-subtype. Omdat bij recente influenza A/H1-virusisolaten uit andere landen hetzelfde is gevonden, is A/Brisbane/59/07 voor het seizoen 2009/’10 opnieuw gekozen als de vaccinreferentiestam voor het subtype A(H1N1).4 Als het vaccinvirus zelf wordt weer IVR-148 aanbevolen. INFLUENZA A(H3N2)-VIRUSSEN Zoals boven vermeld, werd in het seizoen 2008/’09 een ongewoon hoog aantal influenzavirussen aangetoond, waarvan 90% behoorde tot subtype A(H3N2). De oorzaak van het succes van dit virus is niet geheel duidelijk. Er heeft zich sinds het seizoen 2005/’06 geen belangrijke antigene drift in het subtype voorgedaan. Mogelijk speelde mee dat in het voorafgaande seizoen 2007/’08 bij uitzondering subtype A(H3N2) weinig actief was.3 Verder wordt bij de diagnostiek van respiratoire aandoeningen in diagnostische ziekenhuislaboratoria steeds vaker de RT-PCR toegepast. Deze techniek is gevoeliger dan de kweek, waardoor meer infecties aan het licht komen. Deze verklaring wint aan waarschijnlijkheid door het feit dat influenza A(H3N2)-virussen de laatste jaren moeilijk kweekbaar zijn geworden; in het afgelopen seizoen was 25% van de door het NIC ontvangen influenza A-virussen niet kweekbaar. De antigene reactiviteit van de virusisolaten vertoonde in de HART een sterke diversiteit, ook ten aanzien van de antisera tegen de vaccinreferentiestam A/Brisbane/10/07 en de verwante vaccinstam X-175C (tabel 2). Het is niet duidelijk of er sprake was van twee of meer groepen of van een continuüm van reactiviteiten.

3

Toepassing van antigene cartografie (figuur 3) laat zien dat de 6 in tabel 2 opgenomen Nederlandse A(H3N2)-virussen van het afgelopen seizoen (kleine zwarte bollen) deels goede en deels matige overeenkomst vertonen met X-175C (grote rode bol). INFLUENZA A(H3N2)-VIRUSSEN, KEUZE VACCINSTAMMEN DOOR DE WHO De Collaborating Centers van de WHO vonden in de HART voor de recent circulerende A/H3-virussen ongeveer dezelfde resultaten als boven beschreven.4 Dit suggereert dat het vaccin slechts heeft beschermd tegen een deel van de A/H3virusstammen. De WHO-laboratoria onderzochten de A/H3-virusisolaten evenwel ook met dezelfde antisera tegen A/Brisbane/10/07 en X-175C in de virusneutralisatietest en namen waar dat de virusisolaten met lage HART-titers in deze test niet waren te onderscheiden van genoemde vaccinvirussen. Op grond hiervan werd aangenomen dat het vaccin in het afgelopen seizoen toch optimale bescherming heeft geboden tegen alle epidemische virussen van subtype A(H3N2). A/Brisbane/10/07-virus werd dan ook gehandhaafd als de vaccinreferentiestam voor het seizoen 2009/’10, terwijl de reassortant X-175C weer als het vaccinvirus zelf werd gebruikt.4 Intussen is er wereldwijd een nieuwe variant van subtype A(H3N2) verschenen die sinds het voorjaar van 2009 het grootste deel van de circulerende seizoensvirussen van dit subtype uitmaakt. Daarom werd er in september door de WHO een nieuwe stam – A/Perth/16/09 – voor subtype A(H3N2)-virussen aanbevolen voor het influenzavaccin voor het seizoen 2010 van het zuidelijk halfrond.5 Het verschijnen van de nieuwe variant betekent dat er in het nu lopende seizoen 2009/’10 op het noordelijk halfrond sprake zou kunnen zijn van een vaccinmismatch bij dit subtype. Er bestaat de mogelijkheid dat de epidemie van het nieuwe pandemische influenza A(H1N1)-virus in de herfst (zie artikel hierover elders in deze uitgave) wordt gevolgd door een epidemie van de nieuwe variant van subtype A(H3N2) in de winter. Op het moment van schrijven van dit artikel (week 9 van 2010) heeft zich echter nog geen influenza-epidemie aangediend. INFLUENZA B-VIRUSSEN Surveillance en diagnostiek van influenza B-virussen en de selectie van vaccinstammen voor dit type worden sinds 1988 gecompliceerd door het tegelijkertijd circuleren van virussen die vanuit een gezamenlijke voorouder volgens twee fylogenetische lijnen divergerend zijn geëvolueerd. Het betreft de B/Victoria/2/87-lijn en de B/Yamagata/16/88-lijn, die blijkens de HART met frettenantisera ook antigenetisch verschillen. De verhouding tussen de aantallen virussen van deze 2 lijnen wisselt onvoorspelbaar per jaar en per land. In het seizoen 2007/’08 overheerste de B/Yamagata/16/88-lijn en daarom koos de WHO voor het afgelopen seizoen 2008/’09 een vaccinstam van deze lijn, B/Florida/4/06. Echter, van de 45 B-virusisolaten die in 2008/’09 in Nederland konden worden geanalyseerd, was er slechts 1 (geïsoleerd in week 36 van 2008) van de B/Yamagata/16/88-lijn, de andere 44 B-virusstammen (geïsoleerd in week 3 tot 20 van 2009) waren alle van de B/Victoria/2/87-lijn. De enige B/Yamagata/16/88-achtige virusstam had ongeveer hetzelfde antigene profiel als de B/Yamagata/16/88-achtige virusstammen van het seizoen 2007/’08 en het vaccinvirus B/Florida/4/06, zie tabel 3, bovenste deel. De B/Victoria/2/87-achtige virusstammen vertoonden in de HART evenals de A/H3-virusisolaten uiteenlopende reacties, zie het onderste deel van tabel 3. Zoals

4

verwacht, reageren ze geen van alle met antiserum tegen de vaccinstam B/Florida/4/06. Vergelijking met B/Nederland/076/06 uit 2005/’06, het laatste influenzaseizoen waarin B/Victoria/2/87-achtige virussen circuleerden, leert dat er sindsdien een aanzienlijke antigene drift in deze lijn is opgetreden. Ook wereldwijd was de B/Victoria/2/87-lijn dominant.4 Wegens de mismatch moet worden aangenomen dat het influenzavaccin in het afgelopen seizoen geen optimale bescherming heeft geboden tegen de meeste van de circulerende influenza B-virussen. Enig effect zal de vaccinatie echter wel hebben gehad. De WHO heeft namelijk vastgesteld dat, waarschijnlijk tengevolge van anamnestische kruisreacties, vaccinatie met het B/Florida/4/06-virus toch antistof tegen recente B/Victoria/2/87-achtige virusstammen opwekt, hoewel de geometrische titer hiervan in vergelijking met die tegen het B/Florida/4/06-virus rond 50% lager was.4 Inmiddels is voor het influenzaseizoen 2009/’10 een nieuwe vaccinstam geselecteerd, namelijk B/Brisbane/60/08, logischerwijze ditmaal van de B/Victoria/2/87-lijn.4 Frettenantiserum hiertegen reageert redelijk goed met de recente epidemische B-virusstammen uit Nederland, zie tabel 3, onderste deel. Ideaal zou zijn om van beide lijnen een vertegenwoordiger in het vaccin op te nemen. De WHO selecteert echter elk jaar een vertegenwoordiger uit de lijn die het seizoen daarvoor wereldwijd het meest uitgebreid circuleerde. Dit systeem werkte goed voor Europa in de periode 1991/’92 tot 2000/’01, toen alle Europese B virussen B/Yamagata/16/88-achtig waren, evenals de vaccinstammen aanbevolen door de WHO. In die tijd bleef de B/Victoria/2/87-lijn alleen in Azië circuleren maar in 2001/’02 keerde deze lijn in Europa terug. In de laatste 8 jaar was het vaccinvirus in 1 seizoen van dezelfde lijn als de epidemische B-virusstammen in Europa en van de andere lijn in 5 seizoenen, terwijl in 2 seizoenen beide lijnen werden waargenomen. In 7 van de 8 seizoenen zou dus influenzavaccin met een dubbele B-viruscomponent meer bescherming tegen influenza B hebben geboden dan het huidige vaccin met slechts één B-virusstam. GEVOELIGHEID VOOR ANTIVIRALE MIDDELEN In lijn met de recente resultaten uit andere landen waren alle 6 hierop onderzochte influenza A(H1N1)-virussen uit de epidemie 2008/’09 resistent tegen oseltamivir. Uit

literatuurgegevens is bekend dat de huidige seizoens-A(H1N1)-virussen hun gevoeligheid voor zanamivir, amantadine en rimantadine hebben behouden.5 Uit deze gegevens blijkt tevens dat influenza A(H3N2)- en B-virussen oseltamivir- en zanamivirgevoelig zijn, terwijl de meeste A(H3N2)-virussen en van nature alle B-virussen amantadineen rimantadine-resistent zijn.

VACCINSAMENSTELLING VOOR HET SEIZOEN 2009/’10 In februari 2009 vond te Genève de jaarlijkse vergadering van de WHO over de samenstelling van het vaccin op het noordelijk halfrond voor het seizoen 2009/’10 plaats. Op basis van de virologische en epidemiologische informatie die de WHO via de NICs en de vier WHO referentielaboratoria verzamelde, werd een advies hierover uitgebracht, dat is weergegeven in tabel 4.4

5

DANKBETUIGINGEN De auteurs willen hun erkentelijkheid betuigen aan de virologische laboratoria en de peilstationhuisartsen en de LINH-praktijken van het NIVEL voor hun bijdragen aan de virologische influenzasurveillance van het afgelopen jaar. The authors gratefully acknowledge the generous gift of influenza reference viruses and antisera from Dr.A.Hay of the World Influenza Centre in London. De auteurs danken R.van Beek (Erasmus MC), M.Bagheri, T.Marzec, S.Jenny, P.Overduin, T. van ‘t Klooster en F.Dijkstra (RIVM), en M.Heshusius-van Valen (NIVEL) voor de uitstekende technische ondersteuning en M.-L.Heijnen en P.de Hoogh voor hun informatie. Belangenconflict: dr. J.C. de Jong en prof.dr. A.D.M.E. Osterhaus zijn parttimemedewerkers van ViroClinics BV, een spin-off bedrijf van het Erasmus Medisch Centrum dat onderzoek uitvoert voor de farmaceutische industrie. De andere auteurs meldden geen mogelijk belangenconflict. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur 1. Donker GA. Continue Morbiditeits Registratie Peilstations Nederland 2008. Jaarverslag. Utrecht, NIVEL, 2009. www.nivel.nl/peilstations. 2. Donker, Gravestein J. De beste tijd voor griepvaccinatie. Huisarts & Wetenschap. 2007;50:41. 3. Rimmelzwaan GF, Jong JC de, Donker GA, Meijer A, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. Het influenzaseizoen 2007/'08 in Nederland: antigene variatie, resistentie tegen oseltamivir en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2008/'09. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152;2138-44 4. WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 20092010 influenza season (northern hemisphere winter). Wkly Epidemiol Rec. 2009;84:65-71. 5. WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2010 influenza season (southern hemisphere winter). Wkly Epidemiol Rec. 2009;84:42136. 6. Smith DJ, Lapedes AS, Jong JC de, Bestebroer TM, Rimmelzwaan GF, Osterhaus ADME, Fouchier RAM. Mapping the antigenic and genetic evolution of influenza virus. Science. 2004; 305:371-6.

6

SAMENVATTING Opzet en methoden Zie de inleiding. Resultaten De influenza-epidemie van het seizoen 2008/’09 was kort en klein en werd vooral veroorzaakt door influenza A(H3N2)-virussen, die in uitzonderlijk grote aantallen werden gedetecteerd. De antigene gelijkenis met het vaccinvirus was in de hemagglutinatie-remmingstest bij het EMC variabel. De WHO-laboratoria evenwel rapporteerden dat de A(H3N2)-virussen in de virusneutralisatietest niet waren te onderscheiden van het vaccinvirus, zodat toch mag worden aangenomen dat het vaccin in het afgelopen seizoen optimale bescherming tegen subtype A(H3N2) heeft geboden. Influenza B-virussen circuleerden minder frequent dan influenza A(H3N2)-virussen en behoorden tot de fylogenetische lijn B/Victoria/2/87. De vaccinstam B/Florida/4/06 was echter van de B/Yamagata/16/88-lijn. Het vaccin is daarom tegen de B-virussen niet optimaal werkzaam geweest. Influenza A(H1N1)-virussen werden zelden aangetoond, geleken in antigeen opzicht goed op de vaccinstam en bleken voor zover onderzocht zoals gewoonlijk resistent te zijn tegen oseltamivir. Conclusies De influenza-epidemie van 2008/’09 was kort en gering van omvang. Het influenza vaccin zal - voor zover de antigene vaccinmatch betreft - optimale bescherming hebben geboden tegen de subtypen A(H1N1) en A(H3N2). De circulerende B virussen waren van een andere fylogenetische lijn dan het vaccinvirus zodat het vaccin in 2008/’09 geen optimale protectie tegen dit type zal hebben opgewekt.

7

Abstract The 2008/’09 influenza season in the Netherlands: the course of the epidemic and the antigenic variation of the causative viruses. Set-up and methods The network of 44 permanent sentinel stations of general practices of the NIVEL Netherlands Institute for Health Services Research) in Utrecht registers continuously the numbers of patients consulting them with an influenza-like illness (ILI). Weekly, the NIVEL calculates from these data the clinical influenza activity in the Netherlands. From part of their ILI patients, the sentinel stations forward a clinical sample to the RIVM (National Institute for Public Health and the Environment) at Bilthoven, where these samples are examined for the presence of influenza virus. The EMC (Erasmus Medical Centre) in Rotterdam analyses the isolated and typed influenza virus strains, together with the strains received from diagnostic laboratories in hospitals. This antigenic analysis is done by the haemagglutination inhibition test using post-infection ferret antisera. The antigenic reactivities were compared with those of reference influenza viruses from WHO, including the vaccine viruses. From the obtained data, preliminary conclusions can be drawn about the efficacy of the vaccine used for the concerning season. Results The influenza epidemic of 2008/’09 started in week 1 of 2009, peaked in week 4, counting 15 patients with an ILI per 10,000 inhabitants, and ended in week 7. It was mainly caused by influenza A(H3N2) viruses, which were detected in large numbers. In our hands, haemagglutination inhibition assays (HAI) detected large differences between our virus isolates and the vaccine virus A/Brisbane/10/07. In laboratories of the WHO, HAI tests yielded the same results as in our laboratory. However, in these laboratories virus neutralization tests showed that the virus isolates were similar to the A(H3N2) vaccine virus A/Brisbane/10/07. Therefore the vaccine is assumed to have rendered optimal protection against this subtype. Influenza B viruses circulated less intensively than A(H3N2) viruses and belonged to the phylogenetic B/Victoria/2/87 line. Influenza A/H1N1 viruses were rarely detected, matched well to the A/H1N1 vaccine virus and when tested were as usual shown to be resistant to the drug oseltamivir. Conclusions The influenza epidemic of 2008/’09 was short and small. The influenza vaccine will have rendered optimal protection against subtypes A(H1N1) and A(H3N2) as far as the antigenic vaccine match is concerned. The circulating B viruses were of another phylogenetic line as the vaccine strain. Therefore the effect of the vaccine will not have been optimal against B viruses in the 2008/’09 season.

8

aantallen IAZen/10.000 inwoners

30 25

2004/05 2005/06 2006/07 2007/08 2008/09

20 15 10 5 0 40 42 44 46 48 50 52 2

4

6

8 10 12 14 16

weeknummer

Figuur 1. Klinische influenza-activiteit in Nederland in de seizoenen 2004/’05 tot en met 2008/’09 per week weergegeven als het aantal patiënten met een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ) per 10.000 inwoners. De gegevens werden verzameld door de peilstationhuisartsen van het NIVEL (Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg) in het kader van de ‘Continue Morbiditeits Registratie’.1

9

100

16 14 12 10

80

8

60

6

40

4

20

2

0

0 40 42 44 46 48 50 52 2

4

6

IAZ/10.000 inwoners

aantal virusdetecties

120

A/H? B A/H1 A/H3 IAZ 2008/9

8 10 12 14 16

weeknummer

Figuur 2. De influenza-epidemie 2008/’09. Afgebeeld zijn het aantal influenzavirusisolaten naar type of subtype dat per week door het Nationaal Influenza Centrum (NIC) werd ontvangen (balken, af te lezen op de linker verticale as): A/H3-stam (rood); A/H1-stam (groen); B-stam (blauw); A-stam waarvan het subtype niet is bepaald (ongekleurd), en het aantal influenza-achtige ziektebeelden (IAZen) per 10.000 inwoners per week zoals geregistreerd door de peilstationhuisartsen van het NIVEL (Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg) (curve, af te lezen op de rechter verticale as).

10

Onderschrift figuur 3 Antigene kaart van influenza A(H3N2)-virus van 1968-2009. HART-gegevens van influenzavirussen kunnen ook visueel worden weergegeven door middel van antigene cartografie.3,6 In bovenstaande figuur zijn de 11 clusters van het subtype A(H3N2) afgebeeld. De met kleur gevulde cirkels geven de posities van virusstammen weer, ongevulde vierkanten die van antisera. De kleur geeft het cluster aan waartoe de stammen behoren. De clusters worden vernoemd naar het eerste vaccinreferentievirus van het cluster. De 2 letters zijn afkomstig van de plaats waar dit vaccinvirus werd geïsoleerd (Hongkong, Engeland, Victoria, Texas, Bangkok, Sichuan, Beijing, Wuhan, Sydney en Fujian), de 2 cijfers van het jaar van isolering. De afstand tussen de roosterlijnen correspondeert met een factor 2 verschil in de HART-titer. Een factor 4 of meer wordt als een significant verschil beschouwd. De rood-gevulde cirkel geeft X-175C weer, een reassortant van A/Brisbane/10/07 die voor het seizoen 2008/’09 werd gebruikt als vaccinvirus. De zwart gevulde cirkels vertegenwoordigen 6 Nederlandse epidemische A(H3N2)-virussen uit 2008/’09.

11

12

TABEL 1. Karakterisering van Nederlandse influenza A(H1N1)-virus-isolaten uit het seizoen 2008/’09. Aangegeven zijn de titerwaarden gevonden in een hemagglutinatie-remmingstest (HART) voor referentie-influenzavirusstammen, inclusief de vaccinstammen, en representatieve epidemische stammen. virusstam 1) variant 2) HART-titer 3) van antiserum van fretten geïnfecteerd met influenza A(H1N1)-virus Solomon Brisbane IVR-148 Ned/361 Ned/246 Ned/399 A/Solomon Islands/3/06 (ref. 2007/’08) Solomon 320 320 2560 640 640 320 A/Brisbane/59/07 (ref. 2008/’09) Brisbane 320 1280 1280 1280 1280 640 IVR-148 (vaccinstam 2008/’09) 4) Brisbane 160 640 1280 1280 1280 640 A/Ned/361/06 (seizoen 2006/’07) A/Ned/246/08 (seizoen 2007/’08) A/Ned/399/08 (seizoen 2008/’09)

Solomon Brisbane Brisbane

320 320 160

640 640 640

320 640 640

5120 1280 1280

640 640 640

640 640 640

1) “Ref.”: de door de WHO voor het vermelde seizoen aangewezen referentievirusstam waarop de vaccinstam voor dat seizoen moet lijken. 2) “Variant”: groep virussen die antigenetisch zijn verwant aan de vaccinreferentiestam met die naam. 3) De titer in de HART is de omgekeerde waarde van de hoogste verdunning van het frettenantiserum in de desbetreffende kolom die de hemagglutinatie van kalkoenenerythrocyten door een standaarddosis van het influenzavirus in de desbetreffende rij nog juist volledig remt. Binnen één kolom zijn alleen HART-titerverschillen van tenminste een factor 4 van betekenis. Verschillen tussen kolommen hebben geen betekenis. Homologe titers zijn vet gedrukt. 4) IVR-148 is een reassortant van A/Brisbane/59/07 en was de A(H1N1)-vaccinstam voor de seizoenen 2008/’09 en 2009/’10.

13

TABEL 2. Karakterisering van Nederlandse influenza A(H3N2)-virus-isolaten uit het seizoen 2008/’09. Aangegeven zijn de titerwaarden gevonden in een hemagglutinatie-remmingstest (HART) voor referentie-influenzavirusstammen, inclusief de vaccinstammen, en representatieve epidemische stammen. virusstam 1) influenza A(H3N2)-virus A/Sydney/5/97 (ref. 1998/’99) A/Fujian/411/02 (ref. 2004/’05) A/Wisconsin/67/05 (ref. 2007/’08) A/Brisbane/10/07 (ref. 2008/’09) X-175C 4)

Cluster 2) HART-titer 3) van antiserum van fretten geïnfecteerd met Sydney Fujian Wisconsin Brisbane X-175C Ned/414 Sydney 2560 640 640 40 80 2560 Fujian 1280 160 320 320 2560 640 Fujian 40 160 1280 2560 < 10 2560 Fujian 20 160 2560 5120 < 10 2560 Fujian 20 160 5120 1280 < 10 2560

Ned/132 40 640 1280 2560 2560

Ned/348 160 640 1280 2560 2560

Ned/377 160 320 2560 2560 2560

Ned/379 640 1280 2560 2560 2560

Ned/282 160 640 2560 2560 1280

A/Ned/414/98 (seizoen 1997/’98) Fujian A/Ned/132/04 (seizoen 2004/’05) Fujian A/Ned/348/07 (seizoen 2007/’08) Fujian

1280 160 < 10

160 160 40

160 2560 1280

20 320 640

20 320 320

1280 40 < 10

< 10 2560 640

< 10 640 1280

< 10 640 1280

40 640 1280

40 640 1280

A/Ned/377/08 (seizoen 2008/’09) A/Ned/379/08 (seizoen 2008/’09) A/Ned/069/09 (seizoen 2008/’09) A/Ned/108/09 (seizoen 2008/’09) A/Ned/282/09 (seizoen 2008/’09) A/Ned/429/09 (seizoen 2008/’09)

80 < 10 < 10 < 10 20 < 10

320 20 20 40 40 < 10

2560 320 640 1280 1280 80

2560 320 160 2560 640 160

2560 160 80 1280 320 80

< 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10

1280 160 160 640 640 80

2560 320 640 2560 1280 640

1280 80 320 2560 1280 320

2560 640 640 1280 2560 640

1280 320 320 1280 1280 320

Fujian Fujian Fujian Fujian Fujian Fujian

1) “Ref.”: de door de WHO voor het vermelde seizoen aangewezen referentievirusstam waarop de vaccinstam voor dat seizoen moet lijken. 2) “Cluster”: groep antigenetisch verwante virussen zoals afgegrensd door antigene cartografie, zie figuur 3. 3) Zie voetnoot 3 van tabel 1. 4) X-175C is een reassortant van A/Uruguay/716/07 (A/Brisbane/10/07-achtig) en was de A(H3N2)-vaccinstam voor de seizoenen 2008/’09 en 2009/’10.

14

TABEL 3. Karakterisering van Nederlandse influenza B-virus-isolaten uit het seizoen 2008/’09. Aangegeven zijn de titerwaarden gevonden in een hemagglutinatie-remmingstest (HART) voor referentie-influenzavirusstammen, inclusief de vaccinstammen, en representatieve epidemische stammen. virusstam 1) HART-titer 2) van antiserum van fretten geïnfecteerd met Florida Shangdong Malaysia Brisbane Ned/151 Ned/138 Ned/076 Ned/385 influenza B/Victoria/2/87-achtige stammen B/Florida/4/06 (vaccinstam 2008/’09) 3) <10 <10 <10 <10 <10 <10 <10 640 B/Shangdong/7/97 (vaccinstam 2003/’04) <10 320 320 160 40 40 <10 640 B/Malaysia/2506/04 (vaccinstam 2007/’08) <10 320 320 320 40 40 <10 640 B/Brisbane/60/08 (vaccinstam 2009/’10) <10 320 640 320 80 40 640 2560 B/Ned/151/01 (seizoen 2001/'02) B/Ned/138/03 (seizoen 2002/'03) B/Ned/076/06 (seizoen 2005/'06)

<10 <10 <10

320 40 320

160 160 640

320 80 1280

160 40 320

<10 80 160

20 40 320

<10 80 80

B/Ned/385/09 (seizoen 2008/'09) B/Ned/437/09 (seizoen 2008/'09) B/Ned/396/09 (seizoen 2008/'09) B/Ned/594/09 (seizoen 2008/'09)

<10 <10 <10 <10

10 <10 320 20

160 40 640 80

1280 640 1280 640

20 <10 320 <10

<10 <10 80 <10

<10 <10 80 <10

640 640 640 640

influenza B/Yamagata/16/88-achtige stammen B/Sichuan/379/99 (ref. 2001/’02) B/Jiangsu/10/03 (vaccinstam 2005/’06) B/Florida/4/06 (vaccinstam 2008/’09)

Sichuan 640 320 640

Jiangsu 80 320 40

Florida 640 320 1280

Ned/429 320 320 80

Ned/346 320 640 320

Ned/375 40 160 80

B/Ned/429/98 (seizoen 1998/'99) B/Ned/087/04 (seizoen 2003/'04) B/Ned/346/07 (seizoen 2007/'08) B/Ned/375/08 (seizoen 2008/'09)

320 80 160 320

80 80 80 80

320 320 160 320

640 40 320 320

Ned/087 640 640 640 320 640 640 640 1280

640 640 640 1280

80 80 160 160

1) “Ref.”: de door de WHO voor het vermelde seizoen aangewezen referentievirusstam waarop de vaccinstam voor dat seizoen moet lijken. 2) Zie voetnoot 3 van tabel 1. 3) B/Florida/4/06 is een B/Yamagata/16/88-achtige stam en was de vaccinstam van het seizoen 2008/'09.

15

Tabel 4. Advies van de WHO voor de samenstelling van het influenzavaccin voor het noordelijk halfrond in het seizoen 2009/’10.4 virus(sub)type de te gebruiken stam moet gelijken op A(H1N1) A/Brisbane/59/07 1) A(H3N2) A/Brisbane/10/07 2) B B/Brisbane/60/08 3) 1) Meestal wordt gebruikt IVR-148, een reassortant van A/Brisbane/59/07. 2) Meestal wordt gebruikt X-175C, een reassortant van A/Uruguay/716/07 3) Meestal wordt gebruikt B/Brisbane/60/08 zelf.

16