sp. zn. sukls8741/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. Název přípravku Tauredon 50 Injekční roztok
2. Kvalitativní a kvantitativní složení Jedna ampulka obsahuje natrii aurothiomalas 50 mg, což odpovídá aurum 23,0 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. Léková forma
Injekční roztok Popis přípravku: čirý, nažloutlý roztok.
4. Klinické údaje 4. 1.
Terapeutické indikace
Revmatoidní artritida, psoriatická artritida. Přípravek je určen pro dospělé.
4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování - jednotlivá a denní dávka Vzhledem k farmakokinetice zlatých solí se člení terapie zlatem po první testovací fázi na fázi nasycovací, při které dochází k naplnění hlubokých kompartmentů podáváním konstantních vysokých dávek, a fázi udržovací, ve které podáváním srovnatelně nižších dávek dochází k doplňování vyloučeného zlata, aby se tak zachovala rovnoměrná hladina ve tkáních. Dávkování u dospělých Na počátku se podávají dvě injekce týdně. Při 1. až 3. injekci se podává po 10 mg, při 4. až 6. dávce po 20 mg aurothiomalátu sodného. Od 7. injekce se podává buď 2x týdně maximálně 50 mg nebo 1x týdně maximálně 100 mg aurothiomalátu sodného. V tomto dávkování se pokračuje až do výrazného zlepšení nálezu, ale nejdéle do dosažení celkové kumulativní dávky 1600 mg aurothiomalátu sodného (maximálně 2000 mg aurothiomalátu sodného - odpovídá dávce do 1 g zlata). Jestliže se do této doby nedostavil žádný účinek, je třeba léčbu přerušit. Po nástupu účinku se jako udržovací dávka podává 1x měsíčně 100 mg aurothiomalátu sodného/injekci, popřípadě 50 mg každé 2 týdny. Léčba může trvat několik měsíců až let. Podle stavu pacienta je možné se od uvedeného dávkovacího schématu odchýlit (při dodržení uvedených maximálních dávek). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Tauredon 50 injekční roztok u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Tauredon se podává pouze intramuskulárně (hluboko do hýžďového svalu). Ampule se nesmí zahřívat. Tauredon se aplikuje bezprostředně po natažení do injekční stříkačky. Obsah stříkačky se nesmí vystavovat světlu. V případě, že je přípravek dobře snášen, není délka podávání omezena.
4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Polyalergie, alergie na těžké kovy Poruchy krvetvorby Porucha funkce ledvin, případně jiné známky poškození ledvin Těžké poškození jater , Aktivní tuberkulóza plic Kolagenózy (systémový lupus erythematodes, polyarteriitis nodosa, sklerodermie, dermatomyositis) Exfoliativní dermatitida Colitis ulcerosa Diabetes mellitus s komplikacemi Těhotenství a kojení.
1/6
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tauredon smí být podáván pouze lékařským personálem, k dispozici musí být vybavení pro neodkladnou péči. Léčba musí být přerušena, pokud se vyskytnou závažné symptomy. Při léčbě zlatem je třeba pacienta pečlivě monitorovat včetně laboratorních parametrů vzhledem k možnosti výskytu velmi závažných nežádoucích účinků: Před zahájením léčby je třeba udělat kompletní krevní obraz (včetně trombocytů). Je třeba vyšetřit moč na přítomnost bílkovin. Během prvních tří měsíců léčby je třeba vyšetřovat 1x týdně leukocyty a moč a každé 2 týdny hemoglobin, erytrocyty, diferenciální krevní obraz, trombocyty, gama-GT, alkalické fosfatázy a kreatinin. Po prvních třech měsících se výše uvedené parametry kontrolují 1x za měsíc. Z důvodu včasného rozpoznání fibrózy plic by se měl každoročně provádět RTG plic. Z důvodu časného rozpoznání ojediněle se vyskytující imunosuprese se doporučují kontroly imunoglobulinů, a to před zahájením léčby a dále každé tři měsíce, aby bylo možno včas zjistit zvýšené riziko výskytu infekce. V případě, že se momentálně vyskytne závažné snížení všech imunoglobulinů (IgA, IgM a IgG), je třeba přerušit léčbu Tauredonem a nasadit substituci imunoglobulinů v závislosti na klinických nálezech. Je-li to třeba, má být zahájena profylaxe infekce. Mezi důvody pro ukončení léčby patří: 3 náhlý pokles leukocytů se závažným poklesem granulocytů (pod 2 G/I = 2000/mm ) 3 jasná klesavá tendence trombocytů (zvláště pod 100000/mm ) výrazný vzestup eozinofilů (zvláště o více než 12 %) klinicky významné zvýšení jaterních a ledvinných parametrů (-GT, alkalická fosfatáza a kreatinin) nebo zvýšení obsahu bílkovin v moči (zvláště o více než 300 mg/l). Lékař musí pravidelně kontrolovat kůži a sliznice. V případě výskytu dermatitidy, musí být léčba přerušena a je třeba zkontrolovat všechny parametry. Pacienty je třeba důrazně upozornit, že při výskytu následujících symptomů musí neodkladně vyhledat lékaře: pruritus, urtikaria, exantém, ulcerace sliznice dutiny ústní, zvýšená tvorba hematomů v místě tlaku, krvácení, menorrhagie. Totéž platí pro akutní rychle se zhoršující zátěžovou dyspnoe nebo pro suchý kašel provázený horečkou nebo bez ní. Z důvodu možné fotosenzibilizace je třeba během léčby omezit intenzivní vystavování kůže slunečnímu záření. Zvláštní opatrnosti je také třeba u pacientů s rychle se rozvíjejícími antinukleárními faktory, revmatoidní artritidou s orgánovým postižením, stejně jako u zvláštních forem psoriázy, jako je erytrodermie. V případě vzestupu sérového LDH a nepřímého bilirubinu s nebo bez manifestovaného ikteru je třeba na základě odpovídajících vyšetření vyloučit hemolýzu (zpočátku také bez anémie). Léčba musí být okamžitě přerušena v případě enterokolitidy. Léčba Tauredonem musí být rovněž přerušena v případě příznaků alveolitidy nebo bronchiolitidy, která se může vyvinout v počátečních měsících léčby s kumulativní dávkou do 1 g zlata (před saturací). V rámci dlouhodobé terapie bylo pozorováno ukládání zlata do kůže, které se projevuje změnou barvy (namodralým zbarvením) kůže vystavené slunečnímu záření. Změna zbarvení kůže může nastat i po následné terapii laserem.Toto se může vyskytnout u každého pacienta, který je současně a nebo byl v minulosti léčen zlatem. Pokud je pozorováno zhoršení ostrosti vidění, především pak u pacientů, kteří jsou léčeni zlatem již dlouhodobě, je potřeba provést důkladné oftalmologické vyšetření, aby se zabránilo neurotoxickému vlivu na zrak (poškození zrakového nervu). V případě potřeby musí být léčba přerušena. Jestliže se objeví příznaky, které by mohly poukazovat na neuropatii kraniálních nervů, je nutné přerušit léčbu a provést neurologické vyšetření. V případě pozitivity antinukleárních faktorů, které se objevily v průběhu léčby, nebo již před jejím zahájením, je třeba zvláštní opatrnosti, protože u těchto pacientů se může v ojedinělých případech vyvinout stav připomínající lupus erythematodes provázený vaskulitidou a polyserositidou - je třeba provádět pravidelnou kontrolu každých 6 měsíců
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k vysoké četnosti nežádoucích účinků by se Tauredon neměl podávat současně s látkami, které mají z toxikologického hlediska identické cílové orgány (např. fenylbutazon, metamizol, cytostatika, D-penicilamin).
2/6
Terapie zlatem by neměla probíhat současně s podáváním fotosenzibilizujících látek (např. chlorochin, chlorpromazin, fenylbutazon, sulfanilamid). Současné užívání ACE inhibitorů může vyvolat nitritoidní reakci (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky, Cévní poruchy). Injekce Tauredonu podaná krátce před vyšetřením srdečního svalu s radioaktivními látkami (scintigrafie myokardu) může snížit kumulaci radioaktivní látky. Proto by měla být plánovaná scintigrafie myokardu provedena nejméně 3 dny po injekci Tauredonu.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Zlato prochází placentární bariérou člověka. I když nejsou popsány žádné nálezy, které by potvrzovaly teratogenní působení zlata u člověka, nesmí se aurothiomalát sodný podávat v těhotenství. Fertilita V průběhu léčby Tauredonem by měla být zajištěna spolehlivá kontracepce a z důvodu 100denního poločasu vylučování zlata by v ní mělo být pokračováno ještě 1 rok po ukončení léčby. Kojení Zlato přechází do mateřského mléka. Během léčby Tauredonem je kojení kontraindikováno. 4 . 7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné zvláštní studie ohledně účinků na schopnost řídit a používat stroje. Z důvodu velmi vzácných nežádoucích účinků na nervový systém však může být schopnost řídit a používat stroje narušena. 4 . 8. Nežádoucí účinky Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících četnostech výskytu: Velmi časté: ≥1/10 Méně časté: (≥ 1/1 000, < 1/100)
Časté: (≥ 1/100, < 1/10) Vzácné: (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Velmi vzácné: (< 1/10 000)
Neexistuje korelace mezi terapeutickou účinností a nástupem toxických nežádoucích účinků (ty jsou značně nezávislé na koncentracích v séru). Při vysokých dávkách je třeba mít na paměti zvýšení nežádoucích účinků. Ve vzácných případech se mohou nežádoucí účinky vyskytnout i po ukončení léčby Tauredonem, jelikož vysoké koncentrace zlata v organismu se jen pomalu degradují. Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: různé úrovně poškození systému krvetvorby s trombocytopenií, granulocytopenií, anémií. Méně časté: život ohrožující poškození systému krvetvorby (pancytopenie a aplastická anémie). Velmi vzácné: hemolytická anémie s klinickým projevem (dle závažnosti) v podobě mírné žloutenky a tmavé moči; lymfadenopatie. Poruchy oka Velmi vzácné: konjunktivitida, depozita zlata v rohovce, vředovatění rohovky, diplopie, neurotoxické účinky na oko ve formě poškození očního nervu nebo nervové sítě sítnice. Gastrointestinální poruchy Velmi časté: stomatitida, Méně časté: závážné formy stomatitidy. Velmi vzácné: krátce po injekci nevolnost a bolest žaludku, symptomy pankreatitidy, enterokolitidy s vodnatým a někdy krvavým průjmem a žaludečními křečemi. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi vzácné: svalový třes (viz cévní poruchy), horečka, částečně přechodná, vyskytující se několik hodin po injekci v saturační části léčby Poruchy jater a žlučových cest Časté: cholestáza Velmi vzácné: cholestáza se symptomy pankreatitidy, žloutenky, hepatocelulární nekrózy Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: známky imunosuprese. Vyšetření Časté: patologické jaterní hodnoty Velmi vzácné: snížení imunoglubulinů, pokles krevního tlaku
3/6
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: zvláště u pacientů s antinukleárními faktory, rozvoj stavu připomínajícího lupus erythematodes s vaskulitidou a polyserositidou, spontánní svalové kontrakce (myokymie). Poruchy nervového systému Velmi vzácné: periferní neuropatie ve formě poruch citlivosti, nekoordinovaných pohybů (ataxie) či spontánních svalových kontrakcí (myokymie). Neuropatie hlavových nervů (tvářového nervu, nervus abducens, trojklanného nervu) ve formě parézy obličeje, zvláště v oblasti očních víček, poruch citlivosti a diplopie. „Zlatá encefalopatie“ ve formě deprese, úzkosti, dezorientace a poruch řeči, zhoršení paměti, poruch spánku a halucinací. Bolesti hlavy krátce po injekci (viz cévní poruchy). Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: deprese, úzkost, dezorientace, poruchy spánku, halucinace (viz zlatá encefalopatie) Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: proteinurie, Méně časté: zlatá nefropatie (imunokomplexová nefritida s nefrotickým syndromem) Velmi vzácné: tmavá moč Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: bronchiolitida, plicní fibróza, alveolitida s akutní dyspnoe a suchým kašlem s nebo bez horečky. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: různé formy dermatitidy, pruritus Časté: padání vlasů, depozita zlata v pokožce (chrysiáza) s namodralým ostrým zbarvením oblastí kůže vystavených slunci nebo po následné terapii laserem (viz bod 4.4) Méně časté: vážné a v některých případech nebezpečné formy dermatitidy (např. exfoliativní dermatitida, StevensJohnsonův syndrom, Lyellův syndrom), fotosenzibilizace (nezávisle na kumulativní dávce). Velmi vzácné: Lichen ruber planus (svědivé kožní léze s voskovitým leskem), zbarvení a odchlipování nehtů Cévní poruchy Velmi vzácné: vaskulitida, vasomotorické reakce (nitritoidní reakce) krátce po podání injekce jako zčervenání, bolest hlavy, svalový třes, tachyarytmie, pokles krevního tlaku až na úroveň šokových symptomů, infarkt myokardu nebo mozkové cévní příhody s možnými důsledky. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování a) Symptomy z předávkování Předávkování může nastat v průběhu normální léčby a projeví se většinou vážnými komplikacemi, které jsou uvedeny v odstavci Nežádoucí účinky. b)
Léčba v případě předávkování
Postižení pacienti vyžadují klinické pozorování. Jestliže byla během terapie zlatem diagnostikována agranulocytóza, trombocytopenie, aplastická anémie nebo enterokolitida, mohou být kromě krevních transfúzí a vysokých dávek glukokortikoidů indikována opatření k urychlenému vyloučení zlata z organismu. V případě otravy těžkými kovy se doporučuje použít dimerkaprol (dimercaptopropane sulfonate DMPS) - v případě zlata jsou k dispozici testy na zvířatech. Také lze použít D-penicilamin. Kromě toho existují izolované zprávy o podání N-acetylcysteinu. Na základě dnes dostupných dat není možné poskytnout přesné doporučení dávkování pro léčbu předávkování zlatem. V případě předávkování se proto doporučuje kontaktovat toxikologické centrum. V případě vazomotorické reakce s poklesem krevního tlaku platí opatření jako v případě anafylaktického šoku. 5. Farmakologické vlastnosti
5.1. Farmakodynamické vlastnosti 4/6
Farmakoterapeutická skupina: specifická antirevmatika, přípravky obsahující zlato ATC kód: MO 1 CB 01 Mechanismus účinku Dlouhodobé podávání léčivé látky aurothiomalátu sodného může vést až k remisi revmatoidní artritidy (chronické polyartritidy). Mechanizmus účinku zlatých solí při revmatoidní artritidě není doposud objasněn. Soli zlata vykazují in vitro i in vivo určité antimikrobiální účinky, inhibují určité imunitní reakce: Makrofágy mají zásadní význam v patogenezi revmatoidní artritidy, neboť nejen že představují zásadní antigen – prezentující buňky, ale jsou také hlavním tvůrcem prozánětlivých cytokinů. Zlato se kumuluje v lyzosomech makrofágů a inhibuje proteolytické štěpení antigenových peptidů (zpracování antigenu) a navázání antigenů na odpovídající (antigen - specifické) T buňky. Inhibice uvolnění TNF může být možná základem známého inhibičního účinku sodného thiomalátu zlata na tvorbě adhezních molekul v cévním endotelu a na uvolnění kolagenáz a dalších proteolytických enzymů. Zlato ovlivňuje syntézu imunoglobulinů. Imunitní komplexy se během léčby zlatem rozpadají. Snižuje se titr revmatoidních faktorů paralelně s dalšími parametry zánětu jako FW a CRP.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Aurothiomalát sodný se po intramuskulárním podání rychle a plně resorbuje. Biologická dostupnost se pohybuje kolem 95%. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 2 až 6 hodinách. Po jednorázové dávce 50mg aurothiomalátu sodného i.m. se pohybuje mezi 4 - 8 g zlata/ml. V následujících dnech klesne hladina na průměrnou hodnotu 3,0 g/ml. Plazmatický poločas je v první fázi rozdělování a vylučování 5,5 dne. Terminální plazmatický poločas je 25 dní. Po opakovaném i.m. podání 50 mg aurothiomalátu sodného 1x týdně dochází během 5 až 10 týdnů k vytvoření ustáleného stavu (steady state) plazmatické koncentrace mezi 2,5 a 5 µg zlata/ml. K vyrovnání koncentrace mezi plazmou a synoviální tekutinou dochází během 4 hodin. V synoviální tekutině bývá dosaženo 55% koncentrace ve srovnání s plazmou. Distribuce Zlato se v plazmě váže po aplikaci aurothiomalátu sodného z více než 95% na plazmatické bílkoviny. Vazba na krevní buňky je nepatrná. Z plazmy se zlato dostává do hlubokých kompartmentů. K výraznému nahromadění dochází časem v lymfatických uzlinách, játrech, ledvinách, slezině, kostní dřeni, kosterním svalstvu a kůži. Naopak v chrupavkách a kostech je koncentrace nízká. Zlato se ukládá v lyzosomech. Biotransformace Aurothiomalát sodný se v organizmu rychle štěpí. Thiomalát se zčásti rychle vyloučí, zčásti je zadržován ve vazbě na buněčnou membránu. Eliminace Zlato se vylučuje ze 70 % močí a ze 30 % stolicí. Maximum zlata se vylučuje močí v prvních 24 hodinách po i.m. aplikaci, stolicí 2. a 3. den po aplikaci. V prvním týdnu je celkové vyloučené množství přibližně 20 %, během dlouhodobé terapie 40 % týdenní dávky. Celkový poločas v organizmu, tzn. eliminační poločas zlata je přibližně 250 dní. Ještě několik let po ukončení léčby mohou pacienti vylučovat stopy zlata.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologické vlastnosti a)
Akutní, subakutní a chronická toxicita
Po jednorázovém a opakovaném podání u zvířat se jako cílové orgány ukázaly ledviny, v nichž vznikla degenerace a nekróza. Fibróza byla také zjištěna v pankreatu a plicní tkáni. b)
Mutagenní a tumorigenní potenciál
Dostupná vyšetření (in vitro test genové mutace na bakteriích, kvasinkách a buňkách savců a in vivo mikronukleární test na myších) neodhalila žádné relevantní důkazy o mutagenitě. Sodný thiomalát zlata se ve studích na zvířatech ukázal jako karcinogenní. Po dlouhodobém užívání u potkanů byl pozorován adenom ledvin a sarkom v místě opakovaných injekcí. c)
Reprodukční toxicita
Sodný thiomalát zlata se ukázal jako teratogenní ve studiích na zvířatech. Neexistují dostatečné zkušenosti s bezpečností používání během těhotenství u člověka.
5/6
6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Nejsou známé
6.3. Doba použitelnosti Tauredon 50: 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání 0 Uchovávejte při teplotě do 25 C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužité ampule je třeba vždy vrátit zpět do krabičky, vlivem světla mohou vznikat rozkladné produkty, které mohou vyvolat nežádoucí účinky jako např. reakci z přecitlivělosti. Tauredon je čirý, nažloutlý roztok, bez jakýchkoliv částic. Jestliže byl roztok zakalen nebo tmavě žlutě zbarven, přípravek se nesmí dále používat. Otevřené ampule nesmí být opakovaně používány a zbylý roztok musí být zlikvidován. 6.5. Druh obalu a velikost balení Ampulky z bezbarvého skla, plastová vložka, krabička.
Ampulky Tauredon 50 jsou označeny modrým a zeleným kódovacím kroužkem Velikost balení: Tauredon 50: 10 ampulek po 0,5 ml Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivy přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. Držitel rozhodnutí o registraci Takeda GmbH D-78467 Konstanz Německo
8. Registrační číslo Tauredon 50: 29/051/91-B/C
9. Datum první registrace / prodloužení registrace 19.9.1991/ 25.4.2007
10. Datum revize textu 28.1.2015
6/6
