04) Polychlorované bifenyly (PCBs(

Centre of Excellence

CHEMIE ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ III Vybrané typy environmentálních polutantů (04/04) Polychlorované bifenyly (PCBs) Osud, účinky Ivan Holoubek RECETOX, Masaryk University, Brno, CR [email protected]; http://recetox.muni.cz

Cesty distribuce PCBs

Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

2

Bioakumulace PCBs


3

Bioakumulace PCBs


4

Globální distribuce PCBs Složka prostředí

Celkové zatížení prostředí [t]

Poměr ke světové produkci [%]

[%]

Terrestrické a pobřežní oblasti Ovzduší

500

0,13

Říční a jezerní voda

3 500

0,94

Mořská voda

2 400

0,64

Půda

2 400

0,64

Sediment Biota Celkem (A)

130 000

35

4 300

1,1

143 000

39

Otevřený oceán Ovzduší

790

Mořská voda

230 000

0,21 61

Sediment

110

0,03

Biota

270

0,07

Celkem (B)

231 000

61

Celkové zatížení (A + B)

374 000

100

Degradováno a spáleno

43 000

4

783 000

65

1 200 000

100

Zásoby Světová produkce

31

používané produkty a produkty deponované na skládkách


5

Globální distribuce PCBs a kontaminace půdy Použité PCBs

Global his torical usage of total PCB s by latitude (in tonne s ) 100000 90000 80000 70000 60000 50000 40000 30000 20000 10000 0 -90

-60

-30

0

30

60

90

Hladiny v půdách Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

6

Predikované koncentrace PCB-101 v tkáních pro různé věkové skupiny v UK narozené mezi 1920 a 1990 3500

3000

1930

1922

1950

1970 2000

1500

1000

500

0 0

10

20

30

40

50

60

70

3000

Age

2500 1st Child 2nd Child

2000

-1

PCB-101 pg.g fat

pg PCB-101. g lipid-1

2500

Účinek počtu narozených dětí na obsah PCB-101 v těle matky. Tělesný tuk matky narozené v roce 1950 a nemající dítě a jiné, mající 3 děti ve věku 20, 22 a 24

3rd Child 1500 N o offs pring

1000 500 0 0

10

20

30

40

60

70

Age


50

7

Rozklad PCBs


8

Aerobní rozklad PCBs


9

Schéma expozičního metabolismu a transformace POPs v lidském organismu ROUTES OF EXPOSURE GI TRACT

Ingestion

Possible biotransformation/formation

ROUTES OF LOSS

across GI tract

Dermal absorption

Changing fugacity gradients

Inhalation

Adsorption. Diffusive transport across GI tract. Compound specific and controlled by properties, foodstuff etc. Shedding of gut lining Diffusive transport back across GI tract

Non-absorbed FECAL EXCRETION

Metabolism Reverse diffusion Other modes of clearance (skin shedding)

FAT STORE FAT STORE

LIVER and other LIVER and organis other organs Metabolism; urinary excretion of more polar metabilites

Lactation


10

Metabolismus PCBs


11

Schéma metabolické transformace PCBs MIKROBIÁLNÍ DEGRADACE

COOH Clx

Clx

Cly P450

O

GLUTATHION TRANSFERASA

Clx KONJUGÁTY S GLUTATHIONEM

Clx THIOLY

SG

Clx-1

Cly

Clx

Cly

EPOXID HYDROLASA

Clx

DECHLOROVANÉ FENOLY

Cly

OH P450

SH

Clx

Cly KONJUGOVANÉ SLOUÈENINY

Cly (OH)2

DIOLY

Cly

Clx METHYLSULFONY

Cly OH

SO2CH3


12

Metabolismus PCBs


13

Antagonismus thyroxinu


14

Toxicita vybraných PCB kongenerů


15

Klinické příznaky otravy YUSHO Efekt na: kůži žlázách nehtech, mukózních membránách játrech

Anamnéza: hyperkeratogeneze, hyperpigmentace, akné otoky, hypersekrece pigmentace

zvýšení sérové transaminásy, alkalické fosfatásy, pokles sérového bilirubinu plíce chronická bronchitida (způsobená sulfonovými metabolity) sérové lipidy zvýšení sérových triglyceridů imunitní systém zvýšená náchylnost k infekcím, snížení hladin imunoglobulinů (IGA, IGM), pokles buněčné imunity ženském reprodukčním ovlivnění menstruačního cyklu systému nervovém systému snížená rychlost vedení nervových impulsů v periferních nervech, senzorická neuropatie indukce enzymů placentě novorozencích snížení porodní váhy, hyperpigmentace kůže a mukózních membrán, obličejové otoky, abnormální kalciferace lebky Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

16

Obecné schéma biotransformace monooxygenázou

RH + (NADPH + H+) + O2 → ROH + NADP+ + H2O xenobiotikum hydroxyderivát


17

Metabolismus PCBs Interacts with various receptors

Polychlorinated biphenyl Reactive metabolite Failure or overload of detoxication

Stable metabolite Detoxication

Toxic metabolite

Non-toxic Water-soluble metabolite

Antigenic conjugate DNA damage Necrosis

Metabolite bound to cellular target

Mutation

Urine and feces Toxicity by interfering with physiological process

Tissue damage

Immune response

Cancer


18

Persistence PCBs a PCB metabolitů Obecně, PCB s jedním nebo více Cl v ortho polohách jsou persistentnější než kongenery nesubstituované v ortho polohách. Nejenže jsou ortho-PCB metabolizovány pomaleji, ale některé metabolity jsou také méně vylučovány. Persistence většinou limituje proveditelnost prvního kroku metabolismu (CYP-katalyza). Některé metabolity s ortho chlory jsou přednostně vázány v krvi a tkáních.


19

Metabolismus PCBs Polychlorinated biphenyl CYP CYP

Epoxide GST EH

Hydroxylated metabolite

Dihydrodiol

Glutathione conjugate

DHD?

Multi-step pathway (several enzymes)

CYP?

UGT, SULT

Catechols and hydroquinones Glucuronide and sulfate conjugates Quinones

Methylsulfones


20

Biotransformace Intenzivně studován 3,3´,4,4´-tetra-chlorbifenyl. TCB je nejprve metabolizován cytochromem P450 (CYP1A) na epoxidy. Epoxidy vznikající působením CYP mohou být přeměněny na hydroxylované metabolity, hydrolyzovány na dihydrodioly nebo reagovat s GSH. Hydroxylované metabolity mohou být oxydovány na katechol a hydrochinon metabolity nebo konjugovány na sulfáty nebo glukuronidy. GSH konjugáty jsou přeměňovány na kyselinu merkapturovou nebo methylsulfonové metabolity. Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

21

PCB-77 Cl

Cl

CYP1A

Cl

Cl

Cl

Cl

O

Cl

Cl

re-arrange

Cl OH

Cl

Cl

+

Cl

Cl

Cl

HO Cl

Cl


22

PCB-77 Cl

Cl Cl

CYP1A

Cl

Cl

other CYP?

Cl

Cl

O Cl

re-arrange CYP2 or 3? Cl

Cl OH

Cl

Cl OH

Cl Cl

Cl Cl

Cl

+

Cl

HO Cl

Cl


23

PCB-77 Cl

Cl Cl

CYP1A

Cl

O Cl

Cl Cl

Cl

re-arrange Cl

OH OH

possible further hydroxylation?

Cl

Cl Cl

Cl

OH

Cl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

+

Cl OH

Cl

Cl

HO Cl

OH Cl Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

24

Lipofilita PCB metabolitů Compound

Estimated lipophilicity

CB-77

5.8

4-hydroxy-CB77

5.4

Glucuronide of hydroxy-CB77

3.7

Sulfate of hydroxy-CB77

3.9

Glutathione conjugate of CB77

2.6

N-acetylcysteine conjugate of CB77

4.8

Methylsulfone of CB77

4.7

CB-77 is 3,3´,4,4´-tetrachlorobiphenyl Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

25

Lipofilita PCB metabolitů O NH2

HO Cl Cl

OH HN

Cl O

HO

S

HN

Cl

O

OH

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

log P 5.4 O

Cl

Cl

log P 5.0

Cl

OH log P 2.6

Cl

Cl

O S O

O

H3C

O Cl

HN

Cl O

S

Cl

Cl Cl

OH

Cl

HO

OH

Cl

Cl O

Cl

Cl O

O HO

O

S Cl

OH

Cl

HO

Cl O

Cl log P 4.7 log P 4.8

Log P 3.7


log P 3.9

26

CB-153 Cl

Cl

Cl

Cl

CYP2B, 3A O

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

HO

Cl Cl

Cl

Cl

HO Cl

Cl


27

Lipofilita PCB metabolitů Compound

Estimated log P

CB-153*

7.1

mono-hydroxy-CB153

6.7

methylsulfone of CB153

5.8

glucuronide of hydroxy-CB153

5.2

sulfate of hydroxy-CB153

4.8

glutathione conjugate of CB153

3.7

* CB-153 is 2,2´,4,4´,5,5´-hexachlorobiphenyl Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

28

Druhové rozdíly Vodní bezobratlí metabolizují všechny PCBs extrémně pomalu ve srovnání s vyššími organismy. Ryby vykazují rozdíly mezi druhy a organismy pokud jde o schopnost metabolizovat PCBs se stejnými trendy jako v případě vyšších obratlovců. Hmyz může metabolizovat některé PCBs velmi účinně. Savci metabolizují non-ortho PCBs rychleji než orthosubstituované PCBs. Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

29

Vlastnosti hydroxylovaných PCBs Hydroxylované PCB mohou tvořit glukuronidové a sulfátové konjugáty a mohou být snadněji vylučovány močí a žlučí.

m- a p- hydroxylované PCB vázané na proteiny plasmy, nejsou přijímány játry či jinými orgány a nedochází tak k jejich konjugaci. Hydroxylované PCBs nejsou vhodnými substráty pro glukuronidizaci a sulfonaci.


30

Methylsulfonové metabolity O NH2

HO Cl

GST

O

HN

Cl O

S

Cl HN

Cl

Cl

O

O

γGT

O

S

HN

Cl

Cl

Cl

O

Cl OH

Cl

NH2

Cl

OH

Cl

Dipeptidase Cl

NH2 O

S OH

Cl

Cl Cl

Cl

O S O

H3C

FMO or CYP

Cysteine β−lyase

Cl Cl H3CS

Cl Cl

Cl

Methyl-T

Cl

Cl HS

Cl

Cl Cl Cl


31

Některé persistentní MeSO2 metabolity 3-methylsulfonylCB101 O

Cl

4-methylsulfonylCB101

CH3

S

O Cl

O Cl

Cl

CH3

S

O Cl

Cl Cl

Cl

Cl

4-MethylsulfonylCB149 Cl

Cl

O S

Cl CH3 O

Cl

Cl

Cl

Cl


32

Vlastnosti methylsulfonů PCBs Některé 3-methylsulfon metabolity jsou přednostně zadržovány v játrech. Některé 4-methylsulfony se kumulují v tucích a byly nalezeny v mléce. Persistentní 3- a 4-methylsulfony jsou obtížně vylučovány močí a výkaly. PCB s 2,5-dichlor- nebo 2,3,6-trichlor-fenylovým kruhem tvoří methylsulfonové metabolity persistentní v tkáních. Některé methylsulfonové metabolity se bioakumulují v potravních řetězcích. Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

33

Metabolismus PCBs Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

O

Cl O Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

SG OH

Cl

Cl

Cl

Cl

e.g.

Cl

Cl Cl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

SO2CH3

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

OH

SO2CH3

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl Cl

Cl

OH


Cl

34

Názvosloví PCB metabolitů Cl Cl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

CB-199

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

The primed ring Cl

Cl

Cl

Cl

OH

OH

4'-OH-CB199 Cl

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

CB-149

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

SO2CH3

Cl

Cl

The primed ring

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

SO2CH3

Position 2

5-MeSO2-CB149 Research Centre for Environmental Chemistry and Ecotoxicology http://recetox.muni.cz

35

04) Polychlorované bifenyly (PCBs(

Recommend Documents