··
23 4 2013
Mirabegron MUDr. Michaela Matoušková Urocentrum Praha
Více než 400 milionů obyvatel planety trpí symptomy hyperaktivního močového měchýře (OAB – overactive bladder). V léčbě hyperaktivního močového měchýře jsou farmakologickou léčbou volby antimuskarinové látky, v České republice v první linii neretardované lékové formy, ve druhé linii dlouhodobě působící léčivé přípravky a jejich kombinace s léky první linie. Limitující pro terapii jsou především jejich nežádoucí účinky, které vedou k relativně nízké compliance pacientů. U části pacientů však není dosaženo dostatečného efektu i přes jejich dobrou spolupráci. Se zcela odlišným mechanismem účinku se nově setkáváme u mirabegronu, který je selektivním agonistou β 3-adrenoreceptorů. Mirabegron byl vyvinut pro léčbu hyperaktivního močového měchýře. Celosvětově bylo do randomizovaných studií s mirabegronem zařazeno více než 10 000 pacientů. Mirabegron v dávce 50 mg vedl k významnému zmírnění symptomů hyperaktivního močového měchýře (snížení počtu epizod inkontinence a počtu mikcí) ve srovnání s placebem, ale i ve srovnání s retardovanou formou močového spasmolytika (tolterodinem). Zmírnění symptomů vede ke zlepšení kvality života. Nežádoucí účinky jsou srovnatelné s podáním placeba. Mirabegron tak představuje novou terapeutickou možnost v léčbě hyperaktivního močového měchýře s dobrou účinností a snášenlivostí.
Lékové profily
Souhrn Matoušková M. Mirabegron. Remedia 2013; 23: 253–259.
Klíčová slova: hyperaktivní močový měchýř – močová spasmolytika – β 3-mimetika – mirabegron.
Summary Matouskova M. Mirabegron. Remedia 2013; 23: 253–259. More than 400 million people worldwide suffer from symptoms of overactive bladder (OAB). Antimuscarinic agents represent the pharmacological treatment of choice in OAB. In the Czech Republic, first line treatment involves non-sustained formulations and second line treatment consists of long-acting drugs and their combination with first-line drugs. Treatment limiting factors mainly include the undesirable effects of these drugs, which lead to relatively low patient compliance. However, some patients fail to achieve a sufficient effect despite their good cooperation. Mirabegron, a selective β 3-adrenergic receptor agonist, thus represents a drug with a completely different mechanism of action. Mirabegron has been developed precisely for the treatment of overactive bladder. Worldwide, randomized trials with mirabegron have involved more than 10 000 patients. Mirabegron 50 mg resulted in a significant alleviation of the symptoms of overactive bladder (reducing the number of incontinence episodes and the frequency of micturition) compared with placebo, but also compared with a sustained form of urinary antispasmodic (tolterodine). Alleviation of symptoms improves quality of life. The side effects are similar to placebo. Mirabegron represents a new therapeutic option in the treatment of overactive bladder with good efficacy and tolerability. Key words: overactive bladder – urinary antispasmodics – β 3-agonists – mirabegron.
IA ED EM R D LE
C21H24N4O2S
m. h. 396,506
H
Mirabegron je selektivní agonista β3-adrenoreceptorů. Aktivací β3-adrenoreceptorů v detruzoru dochází prostřednictvím enzymu adenylátcyklázy ke zvýšení koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) a k následnému uvolnění detruzoru. Výsledkem je zlepšení plnicí funkce močového měchýře (obr. 2). Mirabegron má nízkou aktivitu vůči dalším dvěma adrenoreceptorům β1 a β2, stejně tak i vůči ostatním receptorům (např. α1A, M2 a transportéry NA/DA). V lidském močovém měchýři jsou vysoce (až z 97 %) exprimovány právě β 3-adrenoreceptory (obr. 3) [1].
Během mikční fáze je močový měchýř ovládán převážně parasympatickou nervovou soustavou. Acetylcholin uvolněný z pánevních nervových zakončení stimuluje cholinergní receptory M2 a M3, tím navozuje kontrakci močového měchýře. Aktivace dráhy M 2 navíc inhibuje vzestup hladiny cAMP, vyvolaný prostřednictvím β 3-adrenoreceptorů. Aktivace β 3-adrenoreceptorů proto nezasahuje do mikčního procesu (obr. 4).
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec mirabegronu.
Á
Mechanismus účinku, farmakodynamika
Na zvířecím modelu byl prokázán relaxační účinek a snížení frekvence močení. Po podání mirabegronu se zvýšil mikční objem a snížila se frekvence kontrakcí bez mikce, neměl však vliv na mikční tlak a objem reziduální moče. V průběhu plnicí fáze převládá stimulace sympatických nervů. Noradrenalin se uvolňuje z nervových zakončení, tím dochází k aktivaci β-adrenoreceptorů ve svalovině močového měchýře a k jejímu následnému uvolnění.
N
Farmakologická skupina
Mirabegron patří mezi urologika, močová spasmolytika, ATC kód: G04BD12. Je první molekulou, která ovlivňuje detruzor (hladkou svalovinu močového měchýře) cestou agonismu β3-adrenergních receptorů. Chemický strukturní a sumární vzorec mirabegronu uvádí obr. 1.
Mirabegron
253
··
23 4 2013
mirabegron
aktivace β 3-adrenoreceptoru mirabegronem
Lékové profily
β 3-adrenoreceptor
↑ cAMP
detruzor
zvyšuje relaxaci detruzoru
Obr. 2 Mechanismus účinku mirabegronu. Selektivní agonista mirabegron aktivuje β 3 -adrenoreceptory v močovém měchýři, čímž dochází ke zvýšení koncentrace cAMP. Vlivem cAMP nastává relaxace hladké svaloviny močového měchýře. cAMP – cyklický adenosin monofosfát; detruzor – hladká svalovina močového měchýře
254
Mirabegron
Exkrece Celková tělesná clearance (CLtot) z plazmy je přibližně 57 l/h. Terminální eliminační poločas (t1/2) je přibližně 50 hodin. Renální clearance (CL R) představuje přibližně 13 l/h, to odpovídá téměř 25 % hodnoty CLtot. Renální eliminace mirabegronu probíhá primárně prostřednictvím aktivní tubulární sekrece spolu s glomerulární filtrací. Vylučování nezměněného mirabegronu močí závisí na dávce a pohybuje se přibližně od 6,0 % po denní dávce 25 mg až do 12,2 % po denní dávce 100 mg. Po podání 160 mg 14C-mirabegronu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 55 % radionuklidu získáno zpět v moči a 34 % ve stolici. Nezměněný mirabegron odpovídal za 45 % radioaktivity moči, což ukazuje na přítomnost metabolitů. Nezměněný mirabegron odpovídal za většinu radioaktivity ve stolici.
místo důležité pro aktivitu receptoru a pro interakci s ligandy NH2 S-S
IA
extracelulární část
EM
ED
buněčná membrána
COOH
LE
D
R
intracelulární část
Obr. 3 Struktura lidského β 3-adrenoreceptoru; volně podle [17] – Yasuhiko, et al., 2010.
N
Absorpce Po podání per os dosahuje mirabegron maximální plazmatické koncentrace (cmax) za 3–4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je 35 % při dávce 50 mg. Průměrná hodnota cmax a AUC se zvyšuje více než dávka, proporcionálně v celém rozpětí dávkování. V celkové populaci mužů a žen vedlo dvojnásobné zvýšení dávky z 50 mg na 100 mg mirabegronu ke zvýšení hodnoty cmax přibližně 2,9násobně a AUCtau 2,6násobně, zatímco čtyřnásobné zvýšení dávky z 50 mg na 200 mg mirabegronu zvýšilo hodnoty cmax přibližně 8,4krát a AUCtau 6,5krát. Ustálených koncentrací je dosaženo do 7 dnů při dávkování mirabegronu jednou denně. Při pravidelném denním podávání je plazmatická koncentrace léčiva v ustáleném stavu přibližně dvojnásobná oproti podání jediné dávky. Současné podání tablety o dávce 50 mg spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku snížilo cmax mirabegronu o 45 % a AUC o 17 %. Potrava s nízkým obsahem tuku snížila cmax mirabegronu o 75 % a AUC o 51 %. Mirabegron je možné užívat v doporučené dávce spolu s jídlem nebo nezávisle na jídle.
H
Základní farmakokinetické parametry mirabegronu jsou shrnuty v tab. 1.
Distribuce Mirabegron je rozsáhle distribuován v organismu. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je přibližně 1670 l. Přibližně v 71 % se váže na proteiny lidské plazmy. Vykazuje středně vysokou afinitu k albuminu a α1-kyselému glykoproteinu. Mirabegron proniká do červených krvinek a koncentrace 14C-mirabegronu in vitro byla v erytrocytech dvojnásobná oproti plazmě.
Á
Farmakokinetické vlastnosti
Metabolismus Biotransfomace mirabegronu probíhá více cestami – dealkylací, oxidací, glukuronidací a amidovou hydrolýzou. Mirabegron je hlavní cirkulující složkou po podání jediné dávky 14C-mirabegronu. V plazmě jsou detekovatelné dva hlavní metabolity – glukuronidy fáze 2, které představují 16 % a 11 % celkové expozice. Oba jsou farmakologicky neaktivní. Mirabegron neinhibuje metabolismus současně podávaných léčiv, která jsou metabolizována enzymy cytochromu P450. Omezenou úlohu v eliminaci mají CYP2D6 a CYP3A4 při oxidačním metabolismu. Kromě CYP3A4 a CYP2D6 jsou do metabolismu zapojeny butyrylcholinesteráza, uridin difosfo-glukuronosyltransferáza (UGT) a pravděpodobně i alkoholdehydrogenáza (ADH).
··
23 4 2013
Ach
M2
M2
β3 β3
β3
β3
β3
M2 M2
M3
M2
β3
kontrakce detruzoru
snížení relaxace detruzoru
relaxace detruzoru
detruzor
Obr. 4 Ovlivnění močového měchýře prostřednictvím receptorů M2, M3 a β 3. Ach – acetylcholin; NA – noradrenalin; detruzor – hladká svalovina močového měchýře
Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY MIRABEGRONU absorpce
3–4 hod., na dávce závislá
biologická dostupnost F (%)
35 (při dávce 50 mg)
maximální plazmatická koncentrace Cmax po jednorázové dávce 50 mg (ng/ml)
41,6
čas dosažení maximální plazmatické koncentrace tmax (h)
3–4
vazba na plazmatické proteiny
ano, 71 %, středně vysoká afinita k albuminu a α1-kyselému glykoproteinu
metabolismus
více cest: dealkylace, oxidace, glukuronidace, amidová hydrolýza
indukce hepatálních enzymů
ne
eliminační poločas t1/2 (h)
50
EM
R
LE H
podle [16] – SPC Betmiga, 2013
Á
Klinické zkušenosti
Na studie fáze II (BLOSSOM [2] a DRAGON [3]) navázaly studie fáze III. Účinnost a bezpečnost byla ověřena ve 41 klinických studiích s více než 10 tisíci pacienty se symptomy dolních močových cest, kteří se účastnili studií fáze I, II a III; 622 z nich užívalo mirabegron déle než jeden rok. Studie fáze III 178-CL-046, 178-CL-047 a 178-CL-074 byly 12týdenní, studie 178-CL-049 byla roční. Všechny probíhaly v Evropě, Severní Americe a Austrálii. Studie 046 je komparátorem kontrolovaná studie [4], v níž mirabegron v dávce 50 mg výrazně snížil frekvenci močení (ve srovnání s placebem, p < 0,05) a tolterodin ve standardní dávce (4 mg) nebyl v tomto cílovém ukazateli signifikantně účinnější než placebo. Mirabegron 50 mg dále významně (p < 0,05) zvýšil objem vymočené moči během jednoho
vymočení a signifikantně (p < 0,05) snížil počet epizod inkontinence. Studie 047 [5, 6] rovněž dokládá signifikantní snížení počtu epizod inkontinence za 24 hodin (-1,47 mirabegron vs. -1,13 placebo; p < 0,05) a výrazné snížení frekvence močení během 24 hodin (-1,66 mirabegron vs. -1,05 placebo; p < 0,05). Mirabegron v dávce 50 mg dále statisticky významně zvýšil objem vymočené moči (18,2 ml mirabegron vs. 7,0 ml placebo; p < 0,05).
N
Závislost na věku a pohlaví Hodnoty cmax a AUC mirabegronu a jeho metabolitů po opakovaném podání perorální dávky u starších dobrovolníků (≥ 65 let) byly podobné jako u mladších (18–45 let). Hodnoty cmax a AUC jsou přibližně o 40 % až 50 % vyšší u žen než u mužů. Rozdíly mezi pohlavími v hodnotách cmax a AUC jsou připisovány rozdílům v tělesné hmotnosti a v biologické dostupnosti.
IA
M3
M3
M2 M2
ED
M3
M2
Lékové profily
M3
NA
D
Ach
Studie 074 [7] sledovala podání mirabegronu v dávce 25 nebo 50 mg vs. placebo. Mirabegron v dávce 25 mg i 50 mg signifikantně snížil počet epizod inkontinence za 24 hodin (-1,36 mirabegron 25 mg, -1,38 mirabegron 50 mg vs. -0,96 placebo; p < 0,05) a výrazně snížil frekvenci močení za 24 hodin (-1,65 mirabegron 25 mg, -1,60 mirabegron 50 mg vs. -1,18 placebo; p < 0,05), což byly předem definované primární cílové ukazatele této studie. Mirabegron v dávce 50 mg pak dále statisticky významně zvýšil objem vymočené moči (20,7 ml mirabegron 50 mg, 12,8 ml mirabegron 25 mg vs. 8,3 ml placebo; p < 0,05 pro 50 mg). Navíc mirabegron 50 mg zlepšil kvalitu života pacientů s OAB měřenou pomocí vizuální analogové škály TS-VAS (+1,88 mirabegron vs. +1,05 placebo; p < 0,001) nebo pomocí specifického dotazníku OAB-q (obtěžování symptomy OAB – výraznější snížení ve prospěch mirabegronu -18,8 vs. -16,0 placebo; p = 0,028). Studie 049 [8], mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie s paralelními skupinami, kontrolovaná aktivním komparátorem, dlouhodobě sledovala bezpečnost léčby mirabegronem. Celkový bezpečnostní profil mirabegronu byl velmi dobrý a srovnatelný s placebem a s výsledky zaznamenanými v ostatních kratších studiích fáze III. Mirabegron navíc znamenal 3–4krát nižší výskyt sucha v ústech (nejtypičtější a nejčastější nežádoucí účinek antimuskarinik) ve srovnání s tolterodinem. Mirabegron 50 mg si zachovával účinnost na všechny symptomy OAB po celou dobu sledování srovnatelnou s výsledky časově kratších studií fáze III. Metaanalýza tří studií fáze III s 4611 pacienty [9] dokládá lepší, odlišný bezpečnostní profil léčby a nižší výskyt: • sucha v ústech ve srovnání s tolterodinem (1,7 % vs. 10,1 %) a s ostatními antimuskariniky (29,6 %);
Mirabegron
255
··
23 4 2013
4,168 4,436 9,700 6,795 7,864 4,130 14,069 39,208 10,778 1,303 10,078 4,229 7,042 5,672 4,481
0 1 10 100 Graf 1 Relativní riziko sucha v ústech při užívání antimuskarinika a nebo placeba versus léčba mirabegronem 50 mg; podle [10] – Maman, et al., 2013. Čím dále v pravé části grafu se uvedená hodnota nachází, tím více je z hlediska daného nežádoucího účinku lepší mirabegron 50 mg ve srovnání s danou terapií. IR – immediate release, okamžité uvolňování; ER – extended release, prodloužené uvolňování
lepší mirabegron 50 mg → 1,109 1,066
tolterodin ER 4 mg fesoterodin 4 mg fesoterodin 8 mg oxybutynin ER 10 mg oxybutynin ER 15 mg oxybutynin ER 5 mg oxybutynin IR 15 mg oxybutynin IR 9 mg placebo solifenacin 10 mg solifenacin 5 mg tolterodin IR 4 mg trospium 40 mg trospium 60 mg
1,926 1,021 2,158 2,459 1,614 0,989 0,732 4,369 2,501 1,034
EM
1,692
256
Mirabegron
7,604
R
0 1 10
LE
D
Graf 2 Relativní riziko zácpy při užívání antimuskarinika a nebo placeba versus léčba mirabegronem 50 mg; podle [10] – Maman, et al., 2013. Čím dále v pravé části grafu se uvedená hodnota nachází, tím více je z hlediska daného nežádoucího účinku lepší mirabegron 50 mg ve srovnání s danou terapií. IR – immediate release, okamžité uvolňování; ER – extended release, prodloužené uvolňování
N
Farmakologickou léčbou volby nemocných s příznaky OAB je podání močových spasmolytik. V první linii léčby jsou neretardované lékové formy (s okamžitým uvolňováním léčiva) oxybutynin, propiverin, trospium, tolterodin. Možné je i v první linii podání tricyklických antidepresiv; lze využít jejich kombinovaného účinku (centrální a periferní anticholinergní efekt, blokáda aktivity transportního systému na presynaptické membráně vychytávající zpětně noradrenalin a serotonin) a také centrálního sedativního účinku – imipramin. Možné je podání inhibitorů fosfodiesterázy 5. typu (PDI5) – tadalafil, sildenafil. Pokud se nedostaví požadovaný efekt léčby nebo pacient léčbu netoleruje pro výskyt nežádoucích účinků, volí urolog
Dávkování
Doporučená dávka pro dospělé pacienty je 50 mg mirabegronu jednou denně, s jídlem nebo nezávisle na jídle.
← lepší ostatní terapie
H
Zařazení do současné palety léčiv
nebo urogynekolog léčivé přípravky s prodlouženým uvolňováním účinných látek zařazených do druhé linie léčby – tolterodin, solifenacin, darifenacin, fesoterodin, oxybutynin v transdermální náplasti. V léčbě bývají k dotitrování účinku kombinovány léčivé přípravky 1. a 2. linie.
Á
• pruritu ve srovnání s tolterodinem (0,2 % vs. 1,4 %) a s ostatními antimuskariniky (15,4 %); • retence moči ve srovnání s tolterodinem (0,1 % vs. 0,6 %) a s ostatními antimuskariniky (1,1 %). Nepřímé srovnání na základě Network meta-analysis s dostupnými antimuskariniky (Mixed Treatment Comparison; MTC) bylo provedeno s celkem 40 studiemi (26 033 pacientů). Grafy 1 a 2 srovnávají výskyt sucha v ústech a obstipace u pacientů léčených antimuskariniky, mirabegronem či placebem [10].
Indikace
Mirabegron je indikován k symptomatické léčbě urgence, zvýšené frekvence močení a/nebo urgentní inkontinence, jež se mohou vyskytnout u dospělých pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře (OAB).
IA
tolterodin ER 4 mg fesoterodin 4 mg fesoterodin 8 mg oxybutynin ER 10 mg oxybutynin ER 15 mg oxybutynin ER 5 mg oxybutynin IR 10 mg oxybutynin IR 15 mg oxybutynin IR 9 mg placebo solifenacin 10 mg solifenacin 5 mg tolterodin IR 4 mg trospium 60 mg trospium 40 mg
lepší mirabegron 50 mg →
ED
Lékové profily
← lepší ostatní terapie
Po selhání 2. linie léčby část pacientů rezignuje a své obtíže [11, 12] řeší pouze preskripcí a používáním hygienických pomůcek. Po selhání veškerých možností farmakoterapie přichází na řadu chirurgická léčba, např. aplikace botulotoxinu do sliznice močového měchýře a různé augmentace močového měchýře (náhrada střevem nebo žaludkem). Na podkladě podrobné analýzy III. fáze studie 046 u selektované skupiny pacientů s předcházející léčbou antimuskariniky, kteří přerušili terapii buď pro nedostatečnou snášenlivost nebo nedostačující účinek, zaznamenala přibližně polovina pacientů přínos z léčby mirabegronem (graf 3). Předchozí terapie zahrnovala tolterodin, solifenacin, oxybutynin, trospium, darifenacin, propiverin, fesoterodin [13]. Zdá se tedy, že máme k dispozici přípravek, který za dobré snášenlivosti může být využit při selhání 2. linie léčby hyperaktivního močového měchýře, eventuálně v kombinaci s předcházející terapií. Zkoušeny jsou i další přípravky ve skupině, např. solabegron [14].
··
23 4 2013
-0,5
-1,0 -1,17 -1,5 -1,57 *
-1,27 NS
-2,0
-1,0
-1,5
-2,0
-1,34 -1,59 NS -1,93 *
Graf 3 Průměrná změna v epizodách inkontinence a počtu mikcí za jeden den ve srovnání s počátkem terapie u pacientů dříve léčených antimuskariniky; podle [13] – Khullar, et al., 2012. NS – není statisticky významný rozdíl v porovnání s placebem; *statisticky významné zlepšení v porovnání s placebem; jako aktivní kontrola byl použit tolterodin SR 4 mg
Ovlivnění pozornosti
Mirabegron nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Kontraindikace
258
Mirabegron
Jiné interakce Nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce při současném podávání mirabegronu s terapeutickými dávkami solifenacinu, tamsulosinu, warfarinu, metforminu nebo v kombinaci s perorálně podávanými kontraceptivy obsahujícími ethinylestradiol a levonorgestrel. Žádná úprava dávkování se nedoporučuje.
D
Kontraindikací léčby mirabegronem je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Mirabegron nemá kontraindikace obdobné skupině antimuskarinik.
Nežádoucí účinky
Bezpečnost mirabegronu byla hodnocena u 8433 pacientů s OAB. Z nich 5648 dostalo nejméně jednu dávku mirabegronu
N
Těhotenství O používání mirabegronu u těhotných žen je k dispozici omezené množství údajů.
Fertilita Nebyly zjištěny žádné s léčbou související účinky mirabegronu na fertilitu zvířat. Vliv mirabegronu na lidskou fertilitu nebyl stanoven.
Účinek mirabegronu na transportéry Mirabegron je slabý inhibitor P-gp. U zdravých dobrovolníků mirabegron zvýšil u substrátu P-gp digoxinu c max o 29 % a AUC o 27 %. Pacientům, kteří začínají užívat kombinaci mirabegronu a digoxinu, by měla být zpočátku předepsána nejnižší dávka digoxinu. K získání požadovaného klinického účinku je třeba monitorovat sérové koncentrace digoxinu a použít je pro titraci dávky digoxinu. Při kombinaci mirabegronu se substráty citlivými k P-gp, jako je např. dabigatran, by měl být zvažován potenciál pro inhibici substrátu P-gp mirabegronem.
LE
Pacienti s vrozeným nebo získaným prodloužením intervalu QT Při používání mirabegronu v terapeutických dávkách nebylo v klinických studiích prokázáno klinicky relevantní prodloužení intervalu QT. Vzhledem k tomu, že pacienti se známou anamnézou prodloužení intervalu QT nebo pacienti, kteří užívají léky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, nebyli do těchto studií zařazeni, není účinek mirabegronu u těchto pacientů znám. Při podávání mirabegronu těmto pacientům je třeba dbát zvýšené opatrnosti.
Kojení Mirabegron se vylučuje do mléka hlodavců, a proto se předpokládá, že bude přítomný v lidském mateřském mléce. Nebyly provedeny žádné studie, které by posoudily vliv mirabegronu na tvorbu mléka u lidí, jeho přítomnost v lidském mateřském mléce nebo jeho účinky na kojené dítě. Ve farmakokinetických pokusech na potkanech dochází přibližně k 1,7násobnému zvýšení koncentrace mirabegronu nebo jeho metabolitů v mateřském mléce. Během kojení by mirabegron neměl být podáván.
H
Hypertenze Mirabegron nebyl hodnocen u pacientů s těžkou neléčenou hypertenzí (systolický TK ≥ 180 mm Hg a/nebo diastolický TK ≥ 110 mm Hg). Jeho používání se u této populace pacientů nedoporučuje. U pacientů s hypertenzí 2. stupně (systolický TK ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolický TK ≥ 100 mm Hg) je k dispozici omezené množství údajů.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Mirabegron se nedoporučuje podávat těhotným ženám a ženám, které mohou otěhotnět a nepoužívají antikoncepci.
Á
Insuficience ledvin a jater Jediná dávka mirabegronu 100 mg podaná u dobrovolníků s mírnou insuficiencí ledvin zvýšila cmax o 6 %, se střední insuficiencí ledvin o 23 % a se závažnou insuficiencí o 92 %. Mirabegron nebyl studován u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 či u pacientů na hemodialýze) nebo se závažným poškozením jater (Childovo-Pughovo skóre C), a proto se jeho používání u těchto skupin pacientů nedoporučuje.
Lékové interakce
Mirabegron je transportován a metabolizován více cestami. Mirabegron je substrátem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterázy, uridin difosfo-glukuronosyltransferázy (UGT), efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp) a influxních organických kationových transportérů (OCT) OCT1, OCT2 a OCT3. Studie mirabegronu využívající lidské jaterní mikrozomy a rekombinantní lidské CYP enzymy ukázaly, že mirabegron je mírný a časově závislý inhibitor CYP2D6 a slabý inhibitor CYP3A [15]. Mirabegron při vysokých koncentracích inhiboval transport léku zprostředkovaný P-gp.
IA
0
ED
-0,5
počet mikcí za 24 hod. průměrná změna od výchozí hodnoty
průměrná změna od výchozí hodnoty
Lékové profily
epizody inkontinence za 24 hod. 0
tolterodin SR 4 mg
EM
mirabegron 50 mg
R
placebo
ve fázích II a III klinického zkoušení, 622 pacientů dostávalo mirabegron nejméně jeden rok (365 dní). Ve třech 12týdenních dvojitě zaslepených studiích fáze III kontrolovaných placebem dokončilo léčbu mirabegronem 88 % pacientů. Pro nežádoucí účinky přerušila léčbu 4 % pacientů. Většina nežádoucích účinků byla mírné až střední závažnosti. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených mirabegronem 50 mg jsou tachykardie a infekce močových cest. Tachykardie se vyskytla u 1,2 % pacientů, k přerušení léčby vedla tachykardie u 0,1 % pacientů. Frekvence infekcí močových cest byla 2,9 %, u žádného z pacientů nebyla důvodem k přerušení léčby. Nežádoucí účinky pozorované v průběhu jednoroční studie s aktivním komparátorem (tolterodinem) byly typem a závažností obdobné s kontrolovanými studiemi fáze III.
··
23 4 2013
Literatura
[9] Nitti V, Chapple CR, Amarenco G, et al. The incidence of antimuscarinic-associated side effects in overactive bladder (OAB) patients treated with mirabegron: Results of a pooled analysis of 3 randomised phase 3 trials. 28th Annual Congress of the European Association of Urology, March 15-19, 2013, Milan, Italy. Congress-Website: http://www.uroweb.org/events/abstracts-online/ - download-date: 2013/02/19 (2013), p. Abstr. 401.
[15] Tyagi P, Tyagi V. Mirabegron, a β 3-adrenoceptor agonist for the potential treatment of urinary frequency, urinary incontinence or urgency associated with overactive bladder. Drugs 2010; 13: 713–722. [16] Betmiga: Summary of product characteristics (SPC) – available at http://www.ema.europa.eu/ docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_ Information/human/002388/WC500137309.pdf [17] Yasuhiko I, Naoki A, Yukio H. Beta3-Adrenoceptor Agonists: Possible Role in the Treatment of Overactive Bladder. Korean J Urol 2010; 51: 811–818.
R
EM
ED
IA
[10] Maman K, Aballea S, Nazir J, et al. Comparative efficacy and safety of treatments for the management of overactive bladder: A systematic literature review and mixed treatment comparison. Value in Health 16: A180, Abstr. PUK1 (2013).
[14] Ohlstein EH, von Keitz A, Michel MC. A multicenter, doubleblind, randomized, placebo-controlled trial of the β 3-adrenoceptor agonist solabegron for overactive bladder. Eur Urol 2012; 62: 834–840.
D
[6] Nitti VW, Auerbach S, Martin N, et al. Results of a Randomized Phase III Trial of Mirabegron in
[8] Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, et al. Randomized, double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β 3-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol 2013; 63: 296–305.
[13] Khullar V, et al. Efficacy of mirabegron in patients with and without prior antimuscarinic therapy for overactive bladder (OAB): Post-hoc analysis of a prospective, randomised European-Australian phase III trial. European Urology Supplements 2012; 11: e684.
LE
[5] Nitti V, Herschorn S, Auerbach S, et al. The efficacy and safety of mirabegron in patients with overactive bladder syndrome – results from a North-American Phase III trial. Poster presented at the European Association of Urology Annual Meeting 2011. Poster 885.
[12] Wagg A, Compion G, Fahey A, Siddiqui E. Persistence with prescribed antimuscarinic therapy for overactive bladder: a UK experience. BJU Int 2012; 110: 1767–1774. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11023.x. Epub 2012 Mar 12.
H
[4] Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β 3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: Results from a randomised European-Australian Phase 3 trial (SCORPIO). Eur Urol 2013; 63: 283–295.
[7] van Kerrebroeck P, Barkin J, Castro-Diaz D, et al. Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Mirabegron 25 mg and 50 mg Once-daily in Overactive Bladder (OAB). 42nd Annual Meeting of the International Continence Society, October 15-19, 2012, Beijing, China. Abstract Search on Congress-Webpage: http://www.icsoffice.org/ Abstracts/AbstractsSearch.aspx? EventID=134. Download-date: 2012/08/21 (2012), p. Abstr. 359.
Á
[3] Chapple CR, JJ Wyndaele JJ, van Kerrebroeck P, et al. Dose-ranging study of once-daily mirabegron (YM178), a novel selective β 3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder (OAB). Poster presented at the European Association of Urology Annual Meeting 2010. Poster 774.
[11] Linnér L, Schioler H, Samuelsson E, et al. Low persistence of anticholinergic drug use in Sweden. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: 535–536.
Lékové profily
[2] Chapple CR, Yamaguchi O, Ridder A, et al. Clinical proof of concept study (BLOSSOM) shows novel β 3 adrenoceptor agonist YM178 is effective and well tolerated in the treatment of symptoms of overactive bladder. Poster presented at the European Association of Urology Annual Meeting 2008. Poster 674.
Patients with Overactive Bladder. J Urol 2012; Oct 16. pii: S0022-5347(12)05216-0. doi: 10.1016/j. juro.2012.10.017.
N
[1] Astellas Pharma Global Development, Inc (APGD). Advisory Committee Briefing Document. Mirabegron (YM178) for the Treatment of Overactive Bladder. April 5, 2012. Available at: http://www. fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM298285.pdf
Mirabegron
259
