VLAAMSE VERENIGING VOOR OBSTETRIE EN GYNECOLOGIE AANBEVELINGEN OMTRENT OVULATIE-INDUCTIE. WERKGROEP REPRODUKTIEVE GENEESKUNDE Thomas D’Hooghe, Antoon Dupon, Marc Dhont, Koen Clasen, Paul Devroey, Luc Delbeke, Diane De Neubourg, Willem Ombelet, Stephan Gordts, Jan Bosteels, Bruno Van Herendael, Jan Gerris
INLEIDING Deze consensustekst is een synthese van “Guidelines” van onder meer de Europese en Amerikaanse organisaties voor reproductieve geneeskunde (ESHRE of European Society for Human Reproduction and Embryology; ASRM of American Society for Reproductive Medicine). De principes van Evidence Based Reproductive Medicine worden, waar mogelijk, gevolgd. Een duidelijke onderscheid wordt gemaakt tussen ovulatie-inductie (stimulatie van de eisprong bij anovulatie) en gecontroleerde ovariële stimulatie (tot rijping en ovulatie brengen van 1 of meerdere eicellen met of zonder hoge intra-uteriene inseminatie bij onuitgelegde of milde mannelijke subfertiliteit). In het domein van ovulatie-inductie en gecontroleerde ovariële stimulatie zijn er zeer veel “persoonlijke overtuigingen” die bepalen hoe men een ovariële stimulatie uitvoert. De bedoeling van deze tekst is dan ook in de eerste plaats om een leidraad voor de klinische praktijk te bieden, eerder dan een strak keurslijf vast te leggen. Regelmatige “updating” van deze tekst is essentieel en wordt minstens om de 5 jaar gepland.
BASIS VAN FERTILITEITSINVESTIGATIE BIJ KOPPELS MET ANOVULATIE 1. Volledige en gerichte anamnese en klinisch onderzoek wordt uitgevoerd ter evaluatie van
bloedverlies na progesterone challenge test) met bepaling van LH, FSH, oestradiol, progesterone, PRL, TSH, SHBG en androgenen : testosterone (totaal en vrij), DHEAS, androsteendion, 17-? -hydroxyprogesterone (de concentratie van serum 17-? -hydroxyprogesterone in nuchtere omstandigheden in de follikulaire fase bedraagt gewoonlijk minder dan 3 ng/ml. Gestegen waarden komen voor bij congenitale bijnierschorshyperplasie in het kader van 11- of 21hydroxylase-deficiëntie). 4. Detectie van ovulatie: meer dan 90% van alle regelmatige cycli (ongeveer 28 dagen) zijn ovulatoir; hoe onregelmatiger de cycli zijn, hoe groter de kans op anovulatie. * Mogelijkheden tot predictie van ovulatie: - directe methode: echo (groeiende follikel), - indirecte methode: toename en verandering in consistentie van mucus, stijgend serum oestradiol, LH-piek. * Mogelijkheden tot bevestiging van ovulatie: - directe methode: echografie (collaps van follikel), - indirecte methode: temperatuurscurve (stijging temperatuur gedurende 12-14 dagen), midluteaal progesterone (minstens 10 ng/mL), endometriumbiopsie (secretoire fase met histologische dating). 5. Uteriene en tubaire factor: hysterosalpingografie of endoscopie (via 1dagshospitalisatie) met hysteroscopie, endometriumbiopsie, laparoscopie en methyleenblauwtest 6. Minstens 1 spermiogram, met controle spermiogram indien afwijkingen.
INDELING OVULATIESTOORNISSEN
- Dysfunctioneel uterien bloedverlies (oestrogeen doorbraakbloeding/ endometrium hyperplasie) - Hirsutisme en Acne (vooral bij gestegen BMI) - Obesitas - Verhoogd risico voor: endometriumcarcinoom, cardiovasculaire ziekten, diabetes mellitus bij hyperinsulinisme. 2.
Diagnose (vaak zijn niet alle afwijkingen aanwezig)
-
Anamnese en klinisch onderzoek: cyclusstoornissen (anovulatie of oligo-ovulatie) gewicht, tekenen van hyperandrogenisme
-
Labo: verhouding LH/FSH > 2 (gestegen LH, normaal FSH) in 60-80% van de gevallen, . vaak gestegen androgenen (testosterone, androsteendion, DHEAS), . vaak insuline resistentie (nuchtere glucose/insuline verhouding in plasma minder dan 3), . soms gestegen prolactine, . normaal oestradiol, TSH en 17-? -hydroxyprogesterone
-
Positieve progesterone challenge test (bloeding na 5 dagen behandeling met 10 mg medroxyprogesterone (Provera) of na 10 dagen behandeling met 10 mg dydrogesterone (Duphaston) of andere equivalente progestagenen.
-
Echografie: uni- of bilateraal micropolycystische ovaria (multipele perifere microcysten van 2-3 mm), ovaria zijn vaak toegenomen in volume met toegenomen hyperechogene centrale stromale component.
3.
Behandeling
3.1. Bij obesitas minimum 5% gewichtsreductie (of zeker streven naar BMI van minder dan 27).
Indien de voorafgaande menstruele cycluslengte meer dan 34 dagen bedraagt kan eventueel van dag 5 tot dag 9 clomifeencitraat gegeven worden. Indien er geen ovulatie optreedt, mag de dosis de volgende cyclus opgedreven worden met 50 mg per dag, tot een maximum van 150 mg per dag. Dosissen van meer dan 150 mg geven geen duidelijke verbetering en doen de nevenwerkingen toenemen. Daarom wordt een behandeling met clomifeencitraat best onderbroken indien er geen ovulatie optreedt bij een dosis van 150 mg. Indien multifollikulaire groei optreedt bij een dosis van 50 mg wordt de dosis verminderd tot 25 mg per dag. -
-
-
-
Associatie met 50 microgram ethinyloestradiol van dag 8 tot dag 13 kan overwogen worden om de endometriumdikte te vergroten. Recent gerandomiseerd onderzoek (Gerli et al, 2000) heeft aangetoond dat op die manier de kans op miskraam significant daalt en de kans op een doorgaande zwangerschap significant stijgt. Associate met metformin (Glucophage): kan nuttig zijn bij een subset van patiënten met insulineresistentie (dosis 3 maal 500 mg/dag) maar wordt op dit moment nog eerder in studieverband gebruikt. Associatie met dexamethasone: bij hirsutisme en verhoogde DHEAS concentratie kan het nuttig zijn om 0.5 mg dexamethasone ‘s avonds toe te dienen ter inhibitie van de nachtelijke ACTH piek. Dit lijkt vooral relevant als bij een lange dexamethasone-suppressietest (0.5 mg dexamethasone om de 6 uur gedurende 3 dagen) de DHEAS concentratie duidelijk daalt. Associatie met progesterone 300 mg vaginaal tijdens de luteale fase: theoretisch mogelijk voor correctie luteale insufficiëntie tgv clomifeencitraat. Geen evidentie in gerandomiseerd onderzoek dat deze associatie een meerwaarde biedt.
Monitoring tijdens clomid stimulatie De basale temperatuurscurve kan informatie geven over de lengte van de luteale fase na ovulatie, doch het is weinig zinvol om dit systematisch te doen.
aangeraden om ovulatie en een adequate luteale fase te verzekeren. Deze injectie wordt gegeven wanneer de follikel en de maturatie maximaal is (gemiddeld 7 dagen na het laatste tablet clomifeencitraat). Meestal is dit het geval wanneer de follikelgrootte 18 tot 20 mm bedraagt, en het oestradiolgehalte minstens 150 tot 200 pg/ml per mature follikel bedraagt. Coïtus wordt aangeraden om de 1 à 2 dagen gedurende een 4-tal dagen, vanaf de dag van de HCG-toediening of vanaf de dag van een spontane LH-piek of vanaf 5 dagen na inname clomifeencitraat. Uit onderzoek tijdens spontane cycli is bekend dat de meest vruchtbare dag de dag voor de ovulatie is. Indien intra-uteriene inseminatie deel uitmaakt van de behandeling (indicatie: unexplained infertility of milde mannelijke subfertiliteit), wordt deze gepland 36 uur na de HCG-toediening of de dag na de LH-piek. Bepaling van midluteaal progesterone (10-15 ng/ml) ter bevestiging van ovulatie is optioneel, eventueel nuttig indien geen HCG werd gegeven. Deze bepaling gebeurt best op dag 21, of 7 dagen na temperatuurstijging. Duur van behandeling 4-6 cycli (1 rustcyclus na 2 of 3 behandelingscycli gezien lange halfwaardetijd van clomifeencitraat). Neveneffecten anti-oestrogeen effect : verminderd cervicaal mucus, dun endometrium, luteale insufficiëntie (20%), positieve correlatie met gebruikte dosis clomifeencitraat. 5% tweelingzwangerschappen, 5-10% milde ovariële hyperstimulatie, ernstige ovariële hyperstimulatie is zeldzaam. vasomotorische flushes (10%), abdominale opzetting (5%), borstspanning, nausea
geassocieerd met een significant hogere kans op zwangerschap (Odds ratio 3.41, betrouwbaarheidsinterval 4.23-9.48, Hughes et al, 1999). Cumulatieve kans op zwangerschap na 6 maand behandeling: 40%. Wat indien er geen ovulatie of zwangerschap ontstaat? Zo geen ovulatoire respons of zo geen zwangerschap na 6 ovulatoire cycli: verschillende opties - Endoscopische exploratie met eventueel drilling van het ovariële kapsel met electrocoagulatie, nadien eventueel nog maximum 6 ovulatoire cycli clomifeen citraat (rationale: door ovariële electrocoagulatie de androgeniciteit van het intraovarieel milieu verminderen, waardoor de ovariële respons op clomifeen citraat verbetert. Potentieel nadeel: adnexiele adhesies die de fertiliteit zouden kunnen verminderen). - Direct overschakelen naar gonadotrofines of LHRH-pomp (cfr infra). Uit recent multicentrisch gerandomiseerd onderzoek (Vanderveen, 2001) blijkt dat de cumulatieve doorgaande zwangerschapskans 6 maand na behandeling significant lager is na laparoscopische elektrocoagulatie (37%) dan na ovulatie-inductie met recFSH in een low dose step up schema (68%).
3.3. ovulatie-inductie met gonadotrofines Produkten Human Menopausal Gonadotrophins of HMG, 75 IU (Humegon, Pergonal, Menogon). Higly Purified Follicle Stimulating Hormone (hpFSH) , 75 IU(Metrodin HP). Recombinant Follicle Stimulating Hormone (recFSH), 50, 75 of 100 IU (Gonal F, Puregon).
Monitoring tijdens stimulatie met gonadotrofines Monitoring is essentieel om ovarieel hyperstimulatiesyndroom zwangerschappen te voorkomen.
en
multiple
“Ovarian stimulation with exogenous gonadotrophins should be supervised by a physician trained in the technique and skilled in the methods and/or interpretation of ovarian ultrasound and serum oestradiol and progesterone assays. The physician should also have experience with managing ovarian hyperstimulation syndrome.” (American Society for Reproductive Medicine, Practice Committee Report, A technical Bulletin, Induction of ovarian follicle development and ovulation with exogenous gonadotropins, June 1998). Als monitoring wordt een basisechografie voorzien in het begin van de cyclus om ovariële cysten uit te sluiten. Echolucente translucente cysten met een diameter van 15 tot 20 mm worden onder echografische beeld geaspireerd in het begin van de cyclus. Hormonale bepalingen (oestradiol, progesterone, LH) worden gepland op dag 5 en/of dag 6 van de cyclus, samen met een basale echografie. Verdere hormonale followup gebeurt om de 2 tot 3 dagen of meer frequent indien nodig. Verdere echografische follow-up is zinvol van zodra het oestradiolgehalte 150 pg/ml bedraagt. De dosis wordt behouden van zodra er een dominante follikel van 10-12 mm wordt uitgeselecteerd. De dosis wordt verhoogd met 1/2 tot 1 ampul indien er geen follikulaire groei is of indien er geen follikulaire groei kan vastgesteld worden van minstens 1 follikel van meer dan 10 mm na minstens 7 dagen behandeling. De zwangerschapskansen na gecontroleerde ovariële stimulatie met gonadotrofines en intra-uteriene inseminatie zijn groter indien de endometrium dikte minstens 9 mm is op het moment van de HCG-toediening. HCG (aanbevolen dosis: 5000 IU ) wordt
Op dit moment zijn er geen gerandomiseerde gecontroleerde studies die aantonen dat luteale ondersteuning met progesterone supplementen of HCG (1500 IU) noodzakelijk of zinvol zou zijn. Indien er multifollikulare groei optreedt (vb meer dan 3 follikels >= dan 16 mm, oestradiolconcentratie > 1000-1500 pg/ml) wordt met de patiënte het risico op meerlingzwangerschap besproken. Verschillende opties zijn dan mogelijk: -
Selectieve punctie van overtallige follikels. In het algemeen wordt ernaar gestreefd om maximum 2 follikels met een diameter van 15 mm of meer op het moment van HCG-toediening ter plaatse te laten. De overtallige follikels worden selectief geaspireerd. Afhankelijk van hun aantal en van verder overleg met de patiënte kunnen de eicellen van deze follikels eventueel gebruikt worden voor in-vitrofertilisatie en na bevruchting worden ingevroren voor gebruik in een toekomstige ontdooicyclus.
-
Escape-IVF De ovariële stimulatie wordt verdergezet zoals voor een IVF-cyclus. Hierbij loopt men wel het risico dat er een vroegtijdige LH-piek met premature ovulatie optreedt, waardoor de eicellen postmatuur zijn op het moment van eicelaspiratie. Tijdige en selectieve behandeling met LHRH-antagonisten kunnen dit risico op vroegtijdige LH-piek verminderen.
-
niet toedienen van HCG en aan patiënte te vragen geen coïtus te hebben om het risico op multipele zwangerschap te vermijden.
Duur van behandeling 4 tot 6 cycli, met bij voorkeur een rustperiode van ongeveer 1 maand na een 2-tal behandelingscycli, zeker indien multi-follikulaire groei voorkomt.
Ovarieel hyperstimulatiesyndroom: prevalentie zeer wisselend en afhankelijk van dosis en duur van behandeling. Spontaan miskraam: 12-29%. Ectopische zwangerschap: 1.5-3%. Ovariële torsie (< 1%). Ovariële kanker: geen bewijs dat ovulatie-inductie de kans op ovariële kanker duidelijk verhoogt, evenwel ook geen bewijs dat er geen enkel risico is. Veiligheidshalve geen ovulatie-inductie toepassen bij patiënten met een familiaal voorkomen van ovariële kanker.
Resultaat Ovulatie bij 75% van alle behandelde cycli. Kans op zwangerschap per ovulatoire cyclus: 15-30 %, afhankelijk van andere fertiliteitsreducerende factoren. Gebruik van gezuiverd FSH resulteert niet in een hogere zwangerschapskans in vergelijking met HMG, maar vermindert wel het risico op matig tot ernstig ovarieel hyperstimulatiesyndroom (Hughes et al, 1999). Cumulatieve kans op zwangerschap na 6 maand behandeling: 60%. Indien geen zwangerschap na 6 ovulatoire cycli optreedt kan worden overgeschakeld naar LHRH-pomp of IVF. 3.4. Ovulatie-inductie met LHRH-pomp Dosis zie D. Hypo(normo)gonadotrope hypo-oestrogene anovulatie. Resultaten: Cumulatieve zwangerschapskans na 6 cycli: 30-40%.
maximum 4 cycli gonadotrofines. IVF.
C. HYPERPROLACTINEMIE 1.
Klinisch beeld
-
asymptomatisch. cyclusstoornissen: * regelmatige cycli met korte (minder dan 10 dagen) of deficiënte (midluteale progesterone minder dan 15 nmol/L) luteale fase. * onregelmatige cycli met intermittente anovulatie, oligo- of amenorrhee met anovulatie, eventueel dysfunctioneel uterien bloedverlies. - tekenen van oestrogeendeficiëntie: vaginale droogte, dyspareunie, verminderde libido. - bilaterale galactorree. - neurologische symptomen: hoofdpijn, visusstoornissen (bitemporale hemianopsie). - eventueel bijkomend hormonaal deficit (ACTH, GH, LH, FSH, TSH).
2.
Diagnose
-
Oestradiol, LH, FSH, TSH, Prolactine bij screening. * Indien verhoogd prolactine (> 1000 mIU/L): 4 maal bepalen van prolactine per uur, om verhoging door stress uit te sluiten. * Indien systematisch verhoogd: NMR hypofyse (beter dan CT scan, RX sella turcsica niet meer adekwaat), IGF-1, ionogram, cortisol nuchter. * Hyper PRL gaat vaak gepaard met verlaagd oestradiogehalte en verminderd SHBG. Galactorrhee bilateraal bij klinisch onderzoek.
-
* geen adenoma: dopamine-agonisten (cfr infra) + substitutietherapie met contraceptiepil of estrogeen preparaat. * indien micro-adenoom: idem + controle prolactine om de 6 maand, NMR om de 2 jaar. * indien macro-adenoom: idem + controle prolactine om de 3 maand tot normalisatie. 3.3. Indien kinderwens: * geen adenoma: Dopamine-agonisten Bromocryptine (Parlodel) of Cabergoline (Dostinex, Sostilar). * indien micro-adenoom: idem + controle prolactine om de 6 maand, NMR om de 2 jaar. * indien macro-adenoom: enkel zwanger worden na 1 jaar normale PRL concentratie. dopamineagonisten, controle PRL om de 3 maand, controle NMR zo stijging PRL. N.B.Macro-adenoom wordt enkel chirurgisch behandeld indien persisterende NMR afwijkingen worden vastgesteld ( ongeveer 10% van de gevallen). Dosis - Bromocryptine (Parlodel): 1 comprimé = 2.5 mg. Therapeutische dosis: 1.25 tot 5 mg per dag. Start met 1/2 comprimé of 1.25 mg net voor het slapengaan (orale toediening). Na 1 week: voeg hieraan toe: 1/2 comprimé of 1.25 mg 's morgens (vaginale toediening om bijwerkingen te verminderen). Controleer prolactine na 1 maand behandeling. Verhoog dosis met 1/2 comprimé 's avonds indien geen normalisatie van het prolactine optreedt. Zodra normoprolactinemie is bekomen wordt deze dosis behouden tot de diagnose van zwangerschap wordt gesteld. Op dat moment wordt de behandeling
Nevenwerkingen (minder dan bromocryptine): nausea, braken, constipatie, abdominaal-gastrische pijn, duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid. - Follow-up tijdens behandeling: zodra normoprolactinemie: PRL bepaling om de 6 maand, NMR bij stijging van PRL. - Follow-up tijdens zwangerschap (Molitch, 1997): - bij microadenoma: zeer lage kans op groei van het adenoma tijdens de zwangerschap. Follow-up vissusstoornissen tijdens prenatale raadpleging. Beleid macroadenoma zo afwijkingen. - bij macroadenoma: 15% kans op groei van het adenoma tijdens de zwangerschap. Controle visusstoornissen en blikveldonderzoek (bitemporale hemianopsie) 1 x per maand, NMR bij afwijkingen en in het postpartum. N.B. Bij patiënten zonder kinderwens wordt bij normoprolactinemie therapie gedurende twee jaar verder gezet. Nadien onderbroken met controle van PRL om de 6 maand. Bij stijging van PRL wordt de therapie opnieuw gestart. Resultaten 80%: ovulatie en menses binnen de 2 maand na bereiken van normoprolactinemie. Indien geen ovulatie optreedt kunnen clomifeen citraat of gonadotrofines worden toegevoegd.
D. HYPO(NORMO)GONADOTROPE HYPO-ESTROGENE NORMOPROLACTINEMISCHE AMENORRHEE 1.
Klinisch beeld
Amenorrhee of oligomenorrhee, vaak in het kader van stress, gedaald gewicht (BMI < 20), anorexia nervosa, overmatige fysieke activiteit. 2.
Diagnose
Normaal of laag (< 5 IU/L) FSH en LH.
Produkt Gonadoreline (HRF) in flacons iv of sc van 0.1 mg poeder of van 0.5 mg poeder met 5 ml solvens. Materiaal en berekening oplossing: zie instructies firma. Dosis Start in het begin van de cyclus (dag 3) of tijdens amenorrhee nadat zwangerschap is uitgesloten. N.B.Na langdurige amenorrhee is het aan te bevelen om minstens één cyclus oestroprogestogenen toe te dienen ter ontwikkeling van de uterus. De behandeling kan sc (voorkeur) of iv gebeuren met een pulsinterval van 60 tot 90 minuten. Voor de omrekening van de dosering: 4 microgram sc stemt overeen met 3 microgram iv. Er kan gestart worden met een dosis van 5 microgram per puls sc of iv De maximum dosis bedraagt 20 microgram per puls sc of iv. Wekelijkse controle van pompje en katheter met bijvullen van het reservoir is noodzakelijk. Een eerste controle van de ovariële respons wordt verwacht na ongeveer 10 dagen behandeling. Indien er geen dominante follikel uitgeselecteerd is, wordt de dosis verdubbeld. Ovulatie treedt spontaan op zonder toediening van HCG. Indien intra-uteriene inseminatie wordt gepland, is het mogelijk ovulatie met een HCG injectie van 5000 of 10.000 IU te induceren. Tijdens de luteale fase kan de pulsatiele toediening worden verdergezet of vervangen door HCG 1500 IU im op dag 4, 7 en 10 na de ovulatie. Neveneffecten - Zeldzaam: locale allergische reactie, tromboflebitis.
REFERENTIES -
-
-
-
-
-
American Society for Reproductive Medicine, Practice Committee Report, A technical Bulletin, Induction of ovarian follicle development and ovulation with exogenous gonadotropins, June 1998). Balen A. Anovulatory infertility and ovulation induction. Hum Reprod. 1997;12 Natl Suppl JFBS 2: 83-87. De Geyter C, De Geyter M, Nieschlag E. Low multiple pregnancy rates and reduced frequency of cancellation after ovulation induction with gonadotropins, if eventual supernumerary follicles are aspirated to prevent polyovulation. J Assisted Reprod Genetics 1998;15:111-116. ESHRE Capri Workshop Group. Optimal use of infertility diagnostic tests and treatments. Hum Reprod 2000;15:723-732. Gerli S, Gholami H, Manna A, Scotto di Frega A, Vitiello C, Unfer V. Use of ethinyl oestradiol to reverse the antiestrogenic effects of clomiphene citrate in patients undergoing intruterine insemination: a comparative, randomized study. Fertil Steril 2000;73:85-9. Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Clomiphene citrate vs Placebo for ovulation induction in oligo-amenorrheic women. Subfertility module of the Cochrane Database of Systematic Reviews. Lilford R, Hughes E, Vandekerckhove P. Cochrane Collaboration, Oxford, 1997. Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Clomiphene citrate for ovulation induction in oligo-amenorrheic women. Subfertility module of the Cochrane Database of Systematic Reviews. Lilford R, Hughes E, Vandekerckhove P. Cochrane Collaboration, Oxford, 1999, Issue 3. Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Ovulation induction with urinary follicle stimulating hormone versus human menopausal gonadotrophin for clomipheneresistent polycystic ovary syndrome. Subfertility module of the Cochrane Database of Systematic Reviews. Lilford R, Hughes E, Vandekerckhove P.
-
Van der Veen F. Chirurgische mogelijkheden in de behandeling van clomifeenresistentie. In: Infertiliteit, Gynaecologie en Obstetrie Anno 2001. Proceedings en tekst van het congres gehouden op 28, 29 en 30 mei 2001 in De Doelen, Rotterdam. Uitgever Organon Nederland bv, OSS, 2001:93-97.
