A jövő drogjai: varázsgombákból vagy garázslaboratóriumokból? Ujv áry Istv án Ujváry István MTA K émiai Kutat óközpont, Biomolekul áris K émiai Int ézet Kémiai Kutatóközpont, Biomolekuláris Kémiai Intézet Budapest ujvary @iif.hu
[email protected]
Előadás a Nemzeti Kábítószer Adatgyűjtő és Kapcsolattartó Központ rendezvényén Budapest, 2006. december 14.
January 13 -15 2006, Basel 13-15
Gy ógyszer, ddrog rog vagy ábítószer? Gyógyszer, vagy kkábítószer? GY ÓGYSZER: GYÓGYSZER: betegs éget vagy nemk ívánt eg észségi á llapotot megel őző betegséget nemkívánt egészségi állapotot megelőző enyh ítő, ill. megsz üntető szer ~ (életminőség jav ítása !?) enyhítő, megszüntető ~(életminőség javítása!?) DR OG: DROG: a z ember viselked ését, hangulat át é s tudat állapotát befoly ásoló az viselkedését, hangulatát és tudatállapotát befolyásoló pszichoakt ív k émiai anyag pszichoaktív kémiai K ÁBÍTÓSZER: KÁBÍTÓSZER: nemzetk özi egyezm ények alapj án meghat ározott, tiltott DROG nemzetközi egyezmények alapján meghatározott, ((ENSZ ENSZ Egyezm ények 1961, 1971 & 1988) Egyezmények A gyógyszerek ill. drogok története hatások és mellékhatások története.
Fenetilaminok én ((H), H ), stimul áns ((S) S ) éés s Fenetilaminok hallucinog hallucinogén stimuláns entaktog én ((E) E ) tulajdons ágai entaktogén tulajdonságai A fogyasztók által kívánatos hatások
H DOM
(-)-MDA ((±)-MDA ±)-MDA (+)-MDA MDMA
S
MBDB PMMA
E Entaktogén: kapcsolatkönnyítő, nyitottságot, empátiát kiváltó szer MDA - love / hug drug; MDMA - instant házassági szindróma
A rogok éés s kkábítószerek ábítószerek forr ásai A ddrogok forrásai
Term észetes Természetes
N övényi Növényi
Á llati Állati
F élszintetikus Félszintetikus
Szerves
Mikrobi ális Mikrobiális
koffein bufotenin etanol stb. pszilocibin THC stb. morfin kokain efedrin katinon ibogain meszkalin EMBERI MBERI LSA, stb.
Szintetikus
heroin LSD metkatinon stb.
?
Szervetlen
fentanil N2O metadon fenciklidin amfetamin DOB, MDMA, 2C-I, GHB, stb.
etanol, -hidroxivajsav, DMT, etanol, γγ-hidroxivajsav, DMT, morfin, morfin, stb. stb.
és ze tes
K ábítószerek éés s pszichotrop Kábítószerek pszichotrop anyagok anyagok -- 2004 2004** avagy álása avagy az az agy agy kemiz kemizálása
Kábítószer Pszichotrop anyag
sz Fél int eti ku s
Te rm
12
tet iku s
35
Sz in
200
0
20
40
60
80
100 120 140 vegyületszám
160
180
200
220
*Magyar Közlöny. 2004. 59. szám (2004. április 29.)
,# A álat ééletprevalenciája let prevalenciája Magyarorsz ágon**,# A droghaszn droghasználat Magyarországon 91.1
Alcohol 73.3
Smoking Marijuana
5.7 4.2 2.0 3.5 1.6 4.3 1.6 1.1 0.8 3.2 0.7 4.7 0.6 3.4 0.5
Ecstasy Amphetamine LSD Cocaine Opiates Inhalants Other drugs
0
10
14.1
9-10. grade students* Adults (18-65)#
% of respondents
20
30
40
50
* Elekes Zs. & Paksi B.: Drogok és fiatalok (2002);
60 # Paksi
70
80
90
100
Paksi B.: Drogok és felnőttek (2003)
A ágpiac ma... A vil világpiac ma... KANNABISZ ÓPIUM KOKAIN MDMA DOHÁNY
45.000 tonna / év ~60.000.000.000 joint
10 joint / fő évente
4.620 tonna / év (ca. 460 t heroin) ~50.000.000.000 iv adag 8 „lövés” / fő évente 910 tonna / év ~1.000.000.000 adag
1,5 adag / fő évente
126 tonna / év ~1.260.000.000 tabletta
0,2 tabletta / fő évente
7.000.000 tonna / év# >15.000.000.000 cigarettát szívnak naponta >2 cigaretta / fő NAPONTA *World Drug Report 2006. Vol. 1: Analysis, p. 104., UNODC, Vienna #Mackay
J & Eriksen M: The Tobacco Atlas. WHO, Geneva, 2002
Ismert drogok függőségre hajlamosítása/akut toxicitása Hal álos mérgezés mérgezés komoly kockázata kockázata Halálos heroin
ópium
alk alkohol
morf morfin
MDMA
amf amfetaminok etaminok
meszk alin meszkalin N2O
szekobarbitá obarbitál
ketamin
kokain
PCP nik nikotin
koffein koffein
Alacsony dependencia potenciál potenciál
metaqualon metaqualon
Igen magas dependencia potenciál potenciál
Chronic adverse effects ?
LSD diazepam marih marihuána psz psziloci ilocibin llátnoki átnoki zsálya zsá zsálya ?
injekci kció ó inje injekció orá ális or orális inhalá áció inhal ció inhaláció
Hal álos mérgezés mérgezés jelentéktelen jelentéktelen kockázata kockázata Halálos Based on: Gable RS: Am J Drug Alcohol Abuse 19:263-281 (1993)
Szi ntetikus vagy term észetes eeredetű redetű anyagok ? Szintetikus természetes anyagok?
60
>180 >400
„Ú jabb” amfetamin -típusú szintetikus ánsok „Újabb” amfetamin-típusú szintetikus stimul stimulánsok Hatásmódosulások NH2 CH3
amfetamin amfetamin CH33O O O
O O
O O
2
NH22
MDA
CH33
H N CH33 H N CH33
5
NH22
2,5-DMA
CH33
CH33O CH33
H N
O
MDMA
O
CH33
H22C
CH33
MBDB
CH33 NH22
MDE
CH33S
CH33
4-MTA
NH22 CH33O
CH33
PMA
Ujváry I.: Psychiatria Hungarica 15: 641-687 (2000)
A -hidroxivajsav (GHB, ékony Ecstasy A γγ-hidroxivajsav (GHB, foly folyékony Ecstasy))
γ-hidroxivajsav
44-aminovajsav -aminovajsav γ--aminobutyric aminobutyric acid ((GABA) GABA)
γ-hydroxybutyric acid (GHB) Na-só: sodium oxybate O
O H2N
OH
HO
in vivo
γ
α
iv érzéstelenítő narkolepszia ellen alkoholmegvonás kezelése(?) táplálkozás-kiegészítő depresszáns bizarr viselkedés!?
OH
eufória, szorongásoldás hallucináció amnézia, alvás
in vivo
O O
HO
OH
butirolakton (GBL) 1,4-butándiol (BD) ipari oldószerek
(pl. Svédországban évente 270 t GBL ill. 369 t BD)
Hatásmód: komplex, ismeretlen; GABAB receptor? feltételezett GHB-receptor? Dózis-hatás: 0,5 g 1 g 2-3 g
-
relaxáció, gátlások csökkennek eufória mély alvás Halálos adag: 5-25 g
A -hidroxivajsav rokon ű vegy ületei? A γγ-hidroxivajsav rokon szerkezet szerkezetű vegyületei? O
O HO
O
GBL
O
OH
GHB
O
O
HO
O
O OH
HO
0,5x
OH
4x
HO
OH
39x
receptorvizsgálatok és állatkísérletek!
Carter L P et al: Drug Alcohol Depend 78, 91-99 (2005) Wellendorph P et al: J Pharmacol Exp Ther 315, 346-351 (2005)
Hallucinog éntípusok Hallucinogéntípusok • SZEROTONERG – LSD – Ololiuqui – Pszilocibin / Pszilocin – DMT (pl. Ayahuasca) – Bufotenin • KATECHOLAMINSZERŰ – Meszkalin – MDMA (Ecstasy) MDA MDE – DOM, stb. – Miriszticin
• (Anti)KOLINERG – Muszkarin – Szkopolamin • GLUTAMINERG – PCP – Ketamin – Dextromethorphan • ÓPIOID – Salvinorin A
H allucinogének kemodiverzit ása éés s hat ásmódja Hallucinogének kemodiverzitása hatásmódja O O
NH22 NH22
HO
++
HO
N
O
N H
HO
dopamin
NMe NMe O
szerotonin
H H
acetilkolin N N H H
MeO MeO
NH NH22
OPO OPO33H H
NMe NMe22
meszkalin (Rel. hatáserősség: 1)
NMe NMe
NHMe NHMe
N N H H
OMe OMe
pszilocibin (5-HT2) (25)
dextrometorphan (glutaminerg) NMe NMe
CH CH33
O O
MDA (3)
++
NH NH22
O O
CH CH33
Br Br OMe OMe
DOB (400)
OMe OMe
ketamin (glutaminerg)
OMe OMe
NH NH22
LSD (5-HT2) (5000)
O O
MeO MeO
O O
NEt NEt22
N N
O O OH OH O O
H HO O
muszkarin (kolinerg)
O O
szkopolamin (antikolinerg)
H ázilag kkészítve, észítve, glob álisan tes ztelve …? Házilag globálisan tesztelve
NH22
NH22
N H
O
N
O NH22
O
O
NH22
NH22
O
O O
O O
O
O
NH22
O
O
O
O
O O
O
H N
O
O
O
O
H N
N
NH22
O
O
O
OH NH22
N
N
NH
OH O
Cl
O N H
N H
N H
N
N éhány hhallucinogén allucinogén rrelatív elatí ékonysága elat v hat Néhány hatékonysága Vegyület
Hatékonyság (ME)
Meszkalin
1
Képlet 3,4,5-(MeO)3PhCH2CH2NH2
tiomeszkalin
10
3,5-(MeO)2-4-MeS-PhCH2CH2NH2
DOM (STP)
80
2,5-(MeO)2-4-Me-PhCH2CH(CH3)NH2*
DOB
400
2,5-(MeO)2-4-Br-PhCH2CH(CH3)NH2*
DOI
400
2,5-(MeO)2-4-I-PhCH2CH(CH3)NH2*
PMA
6
4-MeO-PhCH2CH(CH3)NH2*
TMA
2
4-MeS-PhCH2CH(CH3)NH2*
MDA
3
3,4-(CH2O2)PhCH2CH(CH3)NH2
DMT
4
Ind-CH2CH2NMe2
pszilocibin
25
5-PO(OH)2O-Ind-CH2CH2NMe2
LSD
5000
N,N-Dietil-D-lizergsavamid *
N égy jellegzetes én-alkaloid hat ástartama Négy jellegzetes hallucinog hallucinogén-alkaloid hatástartama
max. 1 óra
DMT*
Pszilocibin
LSD
Ibogain
3 - 5 óra „csúcshatás”
4 - 6 óra „csúcshatás”
5 - 8 óra „csúcshatás”
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
óra
*DMT = N,N- D i M etil- T riptamin (injekció vagy inhalálás)
Hallucinog én hat ású gomb ák Hallucinogén hatású gombák P. cubensis
P. mexicana
P. semilanceata
A. muscaria
Az ó gomb ák (216) Az idegrendszerre idegrendszerre hat ható gombák (216) Kémiai Kémiai és és rendszertani rendszertani csoportosítás csoportosítás INDOL- / TRIPTAMINVÁZ
¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
Psilocybe Gymnopilus Panaeolus Copelandia Hypholoma Pluteus Inocybe Conocybe Panaeolina Gerronmea Agrocybe Galerina Mycena
(116) (14) (13) (12) (6) (6) (6) (4) (4) (2) (1) (1) (1)
IBOTÉNSAV
¾ Amanita (3)
ERGOTVÁZ
¾ Claviceps (5) ¾ Cordyceps (2)
EGYÉB „SZENT-” / „VARÁZSGOMBÁK”
¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
Boletus Russula Heimiella Vascellum Lycoperdon Dictyophora
(6) (6) (2) (3) (2) (1)
Melyik gombafaj a törvényileg „tiltott”? (1971)
Guzmán G, Allen JW & Gartz J (1998). A worldwide geographical distribution of the neurotropic fungi, an analysis and discussion. Ann Mus civ Rovereto, Sez Arch St Sc Nat 14, 189-280.
Szintetikus s pszilocibin Szintetikus pszilocin pszilocin éés pszilocibin „Az ember ezt, ha egyszer ellesi, Vegykonyhájában szintén megteszi.”
OH
OAc
OAc
Ac2O, piridin
N H
25 g 4-hidroxiindol EUR 200 / g (Aldrich)
O
1) (COCl)2 hexá hexán
N H
2) Me2NH THF
NMe22 OH O
N H
NMe22 LiAlH4 THF
N H
14 g foszforilezé foszforilezés, redukció redukció
NMe22 OPO33H
14 g
N H
~ 500 or ális adag orális ~ EUR 5000
„Ú jabb” hallucinog ének „Újabb” hallucinogének O
NEt2
O
Indánok
NEt2
OMe
N H
N
Me
O
NH22
NH22
O
H
OMe N H
N H
LSD 5000 ME
Benzodifurán
O
ALLYL-norLSD 10 000 ME
NH22 Br O
Triptaminok
Benzotiofén N
N MeO N H
5-MeO-DIPT Foxy
tachycardia catalepsia veseelégtelenség rhabdomyolízis szerotonin-szindróma(?) halálesetek
NMe22
MeO N H
5-MeO-AMT
S
M ég úújabb jabb pszichedelikus ? Még pszichedelikus szerek szerek? Ask ... Ask Dr. Dr. Shulgin Shulgin... January 115 5 2006, Basel
Working on it…
Piperazinok - / amfetamin-szerű, leg ális(?) drogok? Piperazinok -- MDMA MDMA-/amfetamin-szerű, legális(?) drogok? Legal X, Legal E
N N
A ma forgalmazott kb. 1730 gyógyszer-hatóanyag közül 71 tartalmaz piperazincsoportot
NH Cl
N
NH
NH CF33C
N
N
H N
NH
OMe N
N
MeO
mCPP
TFMPP, Molly szerotonerg
MeOPP
mCPP: szerotonerg hatás neurotoxikus következmények (5-HT↓) nélkül?
BZP, A2 főként dopaminerg
BZP / TFMPP kombináció: szinerg hatás, szenzitizáció! toxikus következményekkel (görcsök)! piberaline, Trelibet®
MCPP = 2-(2-metil-4-klórfenoxi)propionsav - herbicid !!
A szerotonin (5 s az mCPP szerkezeti hasonl ósága -HT) é (5-HT) és hasonlósága NH2
5-HT
55-HT -HT
HO
N N
mCPP N N
5
N H
N N
O O
N N
Cl Cl
Ayahuasca, hoasca, y agé, Daime vagy caapi yagé (a holtak / lelkek folyondárja) folyondárja)
+ Banisteriopsis caapi szárából
készített főzet:
Psychotria viridis (kábító hánytatógyökér) v. Diplopterys cabrerana leveleiből
Az Ayahuasca ö sszetétele - szinergizmus összetétele Szerotonerg hatás! Psychotria viridis, Diplopterys cabrerana :
Banisteriopsis caapi : N MeO
NMe22
N H
harmin N MeO
N H
harmalin MAO -gátlók (MAO A), MAO-gátlók 55-HT -HT reuptake g átlók gátlók
+
N H
DMT ((N,N-dimetil-triptamin) N,N-dimetil-triptamin)
agonista 55-HT -HT2a 2a hallucinog én, pszichedelikus hallucinogén, Or álisan nem hat!! Orálisan
Pl. egy sivatagi cserje, a Peganum harmala (törökpirosító) magjai β-karbolinokat, a Phalaris arundinacea (pántlikafű) pedig DMT-t tartalmaz.
A átnoki zs álya pszicho aktív hat óanyaga, aa A llátnoki zsálya pszichoaktív hatóanyaga, szalvinorin szalvinorin A A O O
hidrolízis hidrolízis (szalvinorin B)
O O AcO AcO
H H
H H
O O O O
CO CO22Me Me
neoklerod ánvázas terpenoid neoklerodánvázas Nem tartalmaz N -atomot! N-atomot! (nem alkaloid!) Keser ű! Keserű!
kküszöbdózis üszöbdózis LSD LSD szalvinorin szalvinorin A A
~~0,10 0,10 mg mg ~~0,20 0,20 mg mg
Ortega, A et al: Salvinorin, a new trans-neoclerodane diterpene from Salvia divinorum (Labiatae). J Chem Soc, Perkin Trans 1, 2505-2508 (1982) Valdes, LJ et al: Divinorin A, a psychoactive terpenoid, and divinorin B from the hallucinogenic Mexican mint Salvia divinorum. J Org Chem 49: 4716-4720 (1984)
Mit várjuk, hogyan reagáljunk?
¾ Vegyület & Információ Tsunami a PIHKAL & TIHKAL anyagok gyártóitól?
¾ Követhető-e ez a VIT megfelelő farmakológiai & toxikológiai vizsgálatokkal, netán jogi lépésekkel?
¾ Tartósan népszerűvé válnak-e a „házikertben” / cserépben termesztett pszichoaktív természetes anyagok?
¾ És akkor mi a teendő?
AMIRŐL NEM VOLT SZÓ:
Fentanilok ? Kokain !? Dextrometorfan, ketamin ! Régi drogok, új fogyasztási formák / szokások Szám ítógéppel seg ített drogtervez és Számítógéppel segített drogtervezés
