Változtak-e kezelési lehetıségeink cisztás fibrózisban? Póder György Semmelweis Egyetem, I.sz. Gyermekklinika Bókay délután 2013.12.05.
A cisztás fibrózis mortalitását ~90%-ban a tüdı betegsége okozza (bronchiectasia, Pseudomonas aer.) Túlélés jelentısen megnıtt: 1950-60-s években kevesen érték meg az iskoláskort 2005-ben várható életkor medián 36,5 év, szemben az 1969-es 14 évvel. (European consensus. 2009. J. Cystic fibr.) 2006. Franciao. 38 év, (Munk), 2007. Kanada 47,7 év 2009. UK 40 év (CF Trust Found.). Felnıttkorú betegek: Magyarország 44% ( 2010.) Németország 28,4% (1995.) 50,6% (2009.) (Von der Hardt 2012.)
Ez köszönhetı: 1.Újabb antibiotikumok és intenzivebb használatuk (kinolonok, inhal. tobramycin, colomycin, stb), 2. Hypertóniás sóoldat inhal. (5-7% NaCl), 3. Intenzív fizioterápia, 4. Recombináns DN-ase inhaláció (Pulmozyme), 5. Hatékony pankreász enzim, hyperkalorizálás, 6. Gondozás és szocio-ökonomiai helyzet.
Gyulladás ellenes készítmények (krónikus adagolás) Kortikoszteroidok adását már 2004-ben elvetették (kivétel: bronchopulm asperg.) Non-szteroid gyulladáscsökkentık: ellentmondásos: részben hasznos a nem súlyos esetekben, de G.I. mellékhatások? (Döring és mtsai 2007.), amerikai consensusban választható, mérsékelt hatás (Flume P.A. és mtsai 2007.)
Cochrane Adatbázis 2013. 8 tanulmányt összefoglalva placebo kontrollált 2 hónap és 4 év közötti vizsgálatokban (5-39 év) a FEV1 érték éves csökkenése szign. kisebb (mean diff.1,31%) különbözı szerek (piroxicam, nimesulid), ibuprofen egyedül 1,4% M.D.-t eredményez. (FEV1 évente -1,1-1,6% ) Egyes vizsgálatokban kevesebb az exacerbáció, ill. i.v. antibiotikus kezelés. (Lands LC., Stanojevic S.)
Antibiotikus kezelés-akut exacerbáció Exacerbáció kritériumai (?) Pseudomonas aerug. pozitivitás mellett: klinikailag köpet mennyiségi és minıségi változása (vér?), étvágytalanság, ált. állapot romlása, hallgatózási lelet változása, FEV1 érték csökkenése, láz (?), gyulladásos paraméterek emelkedése nem jellemzı. (CF Masterclass 2013. Prága, hazai consensus tervezet 2013.)
Antibiotikus kezelés-akut exacerbáció Cochrane Adatbázisban 2013. évi összefoglaló nem talált randomizált, kontrollált vizsgálatokat, melyek azonos szer különbözı adagolást, v. különbözı idejő alkalmazást közöltek volna. Leszőrhetı: i.v. kezelés !!! Antibiogram alapján, de lehet az elızı hatásos szer is! általában 10-14 napig, de volt 21 napos is, (rövidebb kezelés elegendı? Újabb exacerbáció veszélye?) (Plummer A., Wildman M.2013.)
Mutáció specifikus farmakoterápia
Pl:G542X+
Gyakoriság: ~5-10% 70% 2,2-2,5 1,4-1,6 1,0-1,5% +askenázi zsidó CF-esek 50%-ában ez a mutáció /Ratjen Curr.Op.Pulm.Med. 2007./
I. nonsense mutáció korai stop kodon-belépése következtében a mRNA nem szállít aminosavat a befejezı transzlációban, így a CFTR fehérje mőködésképtelen, „befejezetlen” marad. Aminoglikozidok a korai stop kodon belépést gátolják, így befejezıdhet a transzláció: eredményes humán kísérletek gentamycin orrcsepp hatására javult a Nasalis-perifériás potenciál differencia (egyik jellemzı mérhetı diagn. paraméter.) Tartós adás veszélyei miatt kis molekulasúlyú vegyületeket vizsgáltak.
Korai befejezés (termináció) (Moss R.B. Stanford Univ.2012.) Korai befejezés Normál befejezés „stop codon”
aminosavak
mRNA
Truncated Protein „csonkolt” fehérje
Ataluren (PTC124) p.o.kezelés hatása: orrnyálkahártya epitélsejtek felszínén CFTR megjelenik (klinikai II. fázis). (Sermet-Gaudelius és mtsai: Am.J. Resp.Crit. Care 2010.)
Kezelés elıtt és után
Újabb adatot nem találtam a PTC 124 (premature termination codon)készítmény humán eredményeirıl
II. Missense mutáció (∆F508) A CFTR fehérje az endoplazmatikus retikulumban marad, degradálódik, nem jut a felszínre. Az u.n. „korrektor” anyagok ezt segítik elı. High throughput screening(HTS, széleskörő szőrés) több tízezer anyagból találtak a Clcsatornát aktiváló, „korrektor” vegyületet (VX809. lumacaftor, quinazolin –butirátszármazék). Humán vizsgálat p.o. csökkentette a verejték Cl- tartalmát, javította a légzésfunkciót (Cuthberth IAW: Brit.J. Pharmacol. 2011., Rogan MP. és mtsai: Chest 2011., Clancy és mtsai Thorax 2012)
III. Missense mutáció (G551D) Az aminosav csere eredményezi Cl- csatorna mőködési zavarát: „nem nyílik meg” (gating, conductance). A HTS módszerrel nyert kis molekulájú u.n. potenciátor szerek – pl.: VX770 – CF-s hörgı epitélsejt tenyészeteken javítják a Clcsatorna mőködést Humán közel egy éves vizsgálatban p.o. adott VX-770 (ivacaftor) csökkentette a verejték Cl szintet, a légzésfunkciós értékek javultak stb. (Van Goor F. és mtsai: PNAS 2009., Accurso és mtsai: N.Engl.J.Med.2010., Ramsey és mtsai: N.Engl.J.Med. 2011., Durmowicz és mtsai Chest 2013.) 2012-ben Kalydeco néven került forgalomba az USA-ban
2013. Gyermek betegekkel is folyik vizsgálat, Kombináció: Kalydeco+ lumacaftor (∆F508), már pozitív eredmények (verejték, FEV1,) (Boyle és mtsai Pediatr. Pulm. 2012.) Új vizsgálat a fenti kombinációval indult 500 beteggel (∆F508, 6-11 évesek is)
Természetes védekezés az epitél felszínen (Fragoso és mtsai: J. Physiol. 2004., Moskwa és mtsai: Am.J.Respir. Crit. Care Med. 2007.)
A tiocianát (SCN) a Cl- csatornán aktív kiválasztással kerül ASL-be, a lactoperoxidáz (LPO) oxidálja hipotiocianitté, ami baktericid hatású
SCN- koncentráció az epitélfelszínen 10x –e a vérben mérhetı értéknél (májban termelıdik) 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
nem CF-s CF-s CF-s+CFTR
SCN- transzport nem CF-s, CF-s és „vad”CFTR-rel inkubált CF-s epitél sejtsoron (nmol/óra/cm2)
0,5 0
Moskwa és mtsai: Am.J. Respir. Crit. Care Med.2007
2013. Chandler és mtsai (Br.J. Pharmac.): epitél sejttenyészeten, ill. k.o. egerekben a porlasztott tiocianát csökkentette a Pseudom.aer. fertızés hatását. Lorentzen és mtsai (2011. Free Rad.Biol): különbözı koncentrációt találtak CF-s betegek epitélfelszínén, ami a légzésf. értékekkel mutatott fordított összefüggést. Ma még nem áll rendelkezésre megfelelı tiocianát készítmény.
A reprodukcióról • Leányok: problémás lehet a méhnyak csatorna sőrő nyákja a spermiumok átjutásában, de lehetséges, hazai több szülés, egészséges gyermek. Fontos az anya ált., ill. tüdı állapota!!! • Fiúk: közel 100%-ban zárt ductus deferens, de spermiogenesis van ! • Herébıl, ill. mellékherébıl nyert spermiummal eredményes fertilizáció már itthon is.
Köszönöm a figyelmet
