Update landelijk HIV expositie protocol neonaten, inclusief follow-up pasgeborene en kind Pediatrisch HIV overleg Nederland (PHON)
Centra Beatrix kliniek/UMCG-afd pediatrische Immunologie en Infectieziekten Emma Kinderziekenhuis/AMC-afd pediatrische Immunologie en Infectieziekten Sophia Kinderziekenhuis/Erasmus, afd pediatrische Immunologie en Infectieziekten UMC St Radboud, Nijmegen, afd pediatrische Immunologie en Infectieziekten Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMCU, afd pediatrische Immunologie en Infectieziekten
Contactpersonen protocol Dr Sibyl Geelen (WKZ/UMCU) en Dr Henriette Scherpbier (Emma/AMC)
Update 05/03/2013
1
Inhoud I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII.
Inleiding en afkortingen Algemene uitgangspunten PEP Klinische scenario’s en PEP keuze kind Doseringen PEP medicatie pasgeborene Waarschuwing gebruik LPV/r (Kaletra®) als PEP Tijdstippen van toediening en wat te doen bij braken Flesvoeding versus borstvoeding Follow-up pasgeborene en kind
2
I.
Inleiding
Preventie van HIV moeder kind transmissie berust op een tweetal pijlers: het maternale deel (zwangerschap en bevalling) en het neonatale/kinderdeel. Recente cohortstudies hebben laten zien dat de preventie van HIV moeder kind transmissie in West-Europa zeer effectief is met transmissie percentages < 1 % (voor vrouwen met HIV-RNA < 50 k/ml zelfs < 0,1 % (1,2) In 2007 werd een landelijke protocol gemaakt als onderdeel van de HIV CBO consensus 2007 (3). Deze CBO consensus is echter niet actueel meer en zal ook niet gereviseerd worden. Binnen de Nederlandse Vereniging voor HIV behandelaren (NVHB, voorheen NVAB) is daarom afgesproken dat de Amerikaanse DHHS richtlijn gevolgd zal worden (4) en daar waar het beleid in de Nederlandse situatie afwijkt van deze richtlijn wordt een commentaar op de NVHB website geplaatst. Dit is het geval voor het neonatale deel van de HIV-moeder kind transmissie preventie richtlijn. Het beleid rondom HIV-geëxposeerde pasgeborenen is de laatste jaren complexer geworden omdat in toenemende mate vrouwen met HIV resistentie zwanger worden en bevallen. Dit heeft o.a. regelmatig geleid tot niet-conventionele PEP-keuzes voor pasgeborenen. Bijgaande richtlijn is een update m.b.t het beleid bij de HIV geëxposeerde pasgeborene en de followup van geëxposeerde kinderen. Afkortingen ARV= antiretroviraal geneesmiddel cART= combinatieantiretroviraletherapie PEP = post expositieprofylaxe (met antiretroviralemedicatie) PMTCT=”prevention of (HIV) mothertochild transmission” VL=virale load
I. Doel van deze richtlijn Landelijke uniforme aanpak in • • •
Maatregelen ter voorkoming van HIV besmetting van het kind (postpartum deel) Wijze van voeden Follow-up van het kind (vaststellen HIV status en monitoring bijwerkingen antiretrovirale medicatie )
II. Algemene uitgangspunten neonatale PEP 1. Iedere pasgeborene van een HIV positieve moeder dient te starten met PEP, ongeacht de HIVRNA concentratie (virale load) van de moeder 2. Start PEP medicatie zo spoedig mogelijk postpartum, binnen 4-8 uur (tot uiterlijk 48 uur postpartum) 3. Keuze PEP medicatie afhankelijk van gevoeligheid maternale HIV (zie bij III: klinische scenario’s) 4. Waar zinvol (geen AZT resistentie vastgesteld) wordt AZT opgenomen in het PEP regime, omdat AZT bewezen effectief is. 5. Duur PEP pasgeborene: 4 weken
3
III. Keuze PEP medicatie pasgeborene in verschillende klinische situaties
A. Geen maternale HIV resistentie Klinisch scenario 1 • • •
Zwangere bekend met HIV, geen HIV resistentie Behandeld met cART tijdens de zwangerschap Maximale virologische suppressie (HIV-RNA < 50 k/ml) binnen 1 maand voor de partus
PEP keuze kind Zidovudine (AZT, ZDV) plus lamivudine (3TC) voor doseringen: zie tabel 1 Partus: kan vaginaal (iom gynaecoloog)
Klinisch scenario 2 • • •
Zwangere bekend met HIV, geen HIV resistentie Behandeld met cART tijdens zwangerschap HIV-RNA detecteerbaar< 1 maand partus (cave: kan hiv resistentie ontstaan zijn tijdens zwangerschap bv door non-compliantie ? evt HIV-genotypering herhalen) PEP keuze kind • • •
Gezien afwezigheid HIV resistentie is PEP met zidovudine en lamivudine aangewezen Toevoeging van een 3e PEP middel (bv nevirapine) overwegen: grenswaarde voor zinvolle toevoeging 3e PEP middel is onbekend. Arbitraire grenswaarde > 1000 k/mL Voor doseringen: zie tabel 1
Partus: sectio caesarea (iom gynecoloog) ; AZT iv
B. Maternale HIV resistentie Klinisch scenario 3 • • •
Zwangere bekend met HIV , HIV resistentie vastgesteld Behandeld met cART tijdens de zwangerschap, Maximale virologische suppressie (HIV-RNA < 50 k/ml) < 1 maand voor de partus
PEP keuze kind • Keuze PEP medicatie kind zal afhangen van HIV resistentie (genotypering) bij moeder • AZT waar mogelijk (niet bij AZT resistentie) • Voor potentiële PEP middelen zie tabel 1. • Indien keuze voor niet-reguliere PEP : 1e keus nevirapine NB: Lopinavir/ritonavir: niet, tenzij geen andere keus; dit ivm potentiële bijwerkingen (zie tabel 1 en tekst onder IV) • Hoewel mono-PEP voor neonaten in NL ongebruikelijk is, zou in sommige gevallen gekozen 4
kunnen worden voor mono-PEP : het betreft hierbij een afweging van de kans op transmissie bij ondetecteerbare load versus mogelijke bijwerkingen PEP medicatie Partus: kan vaginaal (iom gynaecoloog)
Klinisch scenario 4 • Zwangere bekend met HIV, HIV resistentie vastgesteld • Behandeld met cART tijdens zwangerschap • HIV-RNA detecteerbaar< 1 maand geboorte PEP keuze kind • • • • •
Keuze PEP medicatie kind zal afhangen van HIV resistentie (genotypering) bij moeder Voor potentiële PEP middelen zie tabel 1. AZT waar mogelijk (indien geen AZT resistentie) Indien keuze voor niet-reguliere PEP : 1e keus nevirapine Lopinavir/ritonavir: niet, tenzij geen andere keus; dit ivm potentiële bijwerkingen (zie tabel 1 en tekst onder IV) • Toevoeging van een 3e PEP middel overwegen: grenswaarde voor zinvolle toevoeging 3e PEP middel is onbekend. Arbitraire grenswaarde > 1000 k/ml Partus: sectio caesarea (iom gynaecoloog) en AZT iv indien geen AZT resistentie
C. Maternale HIV gevoeligheid onbekend Klinisch scenario 5 Onderstaande situatie zal in NL zelden voorkomen • • • •
HIV infectie zwangere laat in zwangerschap (bv na 36e week) of pas tijdens de bevalling of pas postpartum vastgesteld Geen (of kortdurende cART) behandeling tijdens zwangerschap Maternale HIV-RNA hoog of onbekend Maternale HIV resistentie onbekend
PEP keuze kind • • • •
In dit geval wordt geadviseerd om de pasgeborene PEP te geven met 3 antiretrovirale middelen: zidovudine plus lamivudine plus nevirapine Start zo spoedig mogelijk postpartum Start tot uiterlijk 48 uur pp is zinvol gebleken Duur: 4 weken
Partus: indien nog mogelijk: (electieve) sectio caesarea en AZT iv
5
IV. Doseringen antiretrovirale medicatie pasgeborene Tabel 1* Medicament
Dosis
Zidovudine (AZT, ZDV) 10 mg/ml
≥ 35 weken: oraal: 2 dd 4 mg/kg = 8 mg/kg/dag Indien iv nodig: 2 dd 3 mg/kg
Commentaar
Ref 4
≥ 30- < 35 weken: oraal: start pp: 2 dd 2 mg/kg = 4 mg/kg/dag na 14 dagen: 2 dd 3 mg/kg = 6 mg/kg/dag Indien iv nodig: Start pp: 2 dd 1,5 mg/kg = 3 mg/kg/dag Na 14 dagen: 2 dd 2,3 mg/kg = 4,6 mg/kg/dag < 30 weken: oraal: 2 dd 2 mg/kg = 4 mg/kg/dag Indien iv nodig: 2dd 1,5 mg/kg = 3 mg/kg/dag Niet verhogen na 2 weken (nb ref 4 geeft aan te verhogen na 4 weken maar in Nederland wordt PEP 4 weken gegeven ipv 6 weken) Lamivudine (3TC) 10 mg/ml
a terme en prematuur: 2 dd 2 mg/kg
Nevirapine (NVP) 10 mg/ml
1e wk: 1dd 2 mg/kg 2e wk: 1dd 4 mg/kg Stop na wk 2; (NRTI 4 wk continueren) Alternatief doseringsschema Dosis > 2 kg 12 mg 1,5-2 kg 8 mg
Dosisadvies gebaseerd op ref 5
Ref: NICHD/HTPN040/PACRG 1043 studie (CROI 2011; staat in ref 4)
e
1 dosis < 48u pp e 2 dosis 48u na de eerste dosis e 3 dosis 96 u na tweede dosis Lopinavir/ritonavir (LPV/r) 80/20 mg/ml Nelfinavir
NB lopinavir/ritonavir in principe NIET toepassen tenzij er zwaarwegende argumenten zijn. Dan in overleg met kinder-hiv centru
zie waarschuwingen tav gebruik LPV/r bij pasgeboren onder punt IV
Nelfinavir is in PEP studies toegepast (zie ref 4) maar is niet meer verkrijgbaar
6
IV. Waarschuwing: Lopinavir/ritonavir (LPV/r, Kaletra®) bij pasgeborenen (zie ook FDA tekst bijlage 1) In de afgelopen jaren is LPV/r in verschillende klinieken in Nederland (en internationaal) toegepast als PEP voor de pasgeborenen in geval van maternale HIV resistentie. Evidence based doseringsadviezen voor neonaten en zuigelingen zijn er niet, en er zijn beperkte farmacokinetische data (6-8) Bovendien zijn in enkele case reports ernstige bijwerkingen beschreven bij premature pasgeborenen waaronder ritmestoornissen, cardiomyopathie en tekenen van bijnierinsufficiëntie(9-12). De oorzaak hiervan is waarschijnlijk gelegen in het feit dat LPV/r drank alcohol (42%) en propyleenglycol bevat, wat door (met name premature) baby’s niet goed verwerkt kan worden (zie ook FDA tekst*).Dit heeft ertoe geleid dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in maart 2011 een waarschuwing heeft gepubliceerd waarin LPV/r ontraden wordt voor pasgeborenen*. Conclusie/advies: •
• • •
Voor toepassing van LPV/r als neonatale PEP is grote terughoudendheid aangewezen. Het voordeel van LPV/r als PEP medicatie dient zorgvuldig afgewogen te worden tegen de potentiële ernstige bijwerkingen, vooral bij prematuren. Indien toch gekozen wordt voor LPV/r : dosis 2dd 16/4 mg/kg(dosis gebaseerd op ref 17) Klinische monitoring (hartmonitor) en intensieve laboratorium monitoring lijkt dan de veiligste weg. Hoe lang dan klinische monitoring noodzakelijk zou moeten zijn is onduidelijk. Op basis van een spiegelbepaling op dag 3 en daarna 2x per week kan de dosis LPV/r zo nodig aangepast worden (zie ook tabel 2)
V. Tijdstippen toediening anti-retrovirale medicatie en wat te doen bij braken
Van belang is dat de doses verdeeld worden over 24 uur bv AZT: 6.00 en 18.00 uur 3TC: 6.00 en 18.00 uur Medicatie bij voorkeur voorafgaande aan voeding geven Wat te doen bij braken na inname van medicatie ? •
•
•
•
Medicatie gegeven voorafgaande aan voeding: Braken binnen 1 uur na inname: alle medicatie opnieuw geven. Bij braken > 1 uur na inname: de medicatie hoeft niet opnieuw gegeven te worden. Bij een spugende baby kan medicatie 1 uur voor de flesvoeding gegeven worden, op een lege maag wordt de medicatie sneller opgenomen (binnen 1 uur). Spuugt de baby dan de melk uit, dan heeft dit geen consequenties voor de medicatie. Indien de medicatie gegeven is ná de voeding: Braken binnen 3 uur na inname: alle medicatie opnieuw geven. Bij braken > 3 uur na inname: de medicatie hoeft niet opnieuw gegeven te worden. Blijft de baby braken, dan moet er contact opgenomen worden met de behandelend arts. (bij overmatig braken kan maagsonde overwogen worden of evt. toediening anti-emetica) 7
VI. Flesvoeding versus borstvoeding Onderdeel van het HIV moeder-kind preventie protocol is het advies om kinderen te voeden met flesvoeding ipv borstvoeding om HIV transmissie via moedermelk te voorkomen. Recente PMTCT studies uit Afrika laten zien dat transmissie percentages laag zijn in borstvoedende populaties wanneer de moeder met cART behandeld wordt, of het kind profylactisch antiretrovirale medicatie geeft, zo lang het borstvoeding krijgt. (13-16) De transmissie percentages in deze Afrikaanse studies zijn nog altijd hoger dan die in recente Europese cohortstudies (2) en in de Afrikaanse studies is geen onderscheid gemaakt tussen moeders met/zonder maximaal onderdrukte VL. Conclusie: het advies blijft om géén borstvoeding/afgekolfde moedermelk te geven. Indien een vrouw –tegen medisch advies in -er toch voor kiest om wel borstvoeding te geven, wordt aangeraden de laatste stand van zaken mbt BV studies te raadplegen (continuering maternale antiretrovirale behandeling versus continuering antiretrovirale profylaxe kind)
8
VII. Follow-up Follow up van het kind heeft als doel 1. Vaststellen HIV status 2. Monitoring bijwerkingen anti-retrovirale profylaxe op korte termijn 3. Monitoring congenitale afwijkingen en effecten ARV-expositie op middellange en lange termijn Ad 1 Voor monitoring van de HIV status zie ook tabel 2 De huidige therapierichtlijnen voor kinderen adviseren om bij HIV diagnose op leeftijd < 1 jaar te starten met cART (17). Intra-uteriene transmissie kan vastgesteld worden d.m.v. een positieve HIV-RNA of DNA-PCR < 48 uur postpartum (venapunktie, geen navelstrengbloed gebruiken). Bij intra-uteriene transmissie kan de antiretrovirale expositie-profylaxe omgezet worden in cART. Definitieve uitsluiting van HIV in niet borstgevoede zuigelingen kan gebaseerd worden op (18) • •
2 negatieve virologische tests (HIV-RNA of HIV-DNA) op de leeftijd ≥1 maand en ≥4maanden of Tenminste 2 negatieve HIV antistoftesten op separate bloedmonsters verkregen vanaf de leeftijd 12-18 maanden en afwezigheid van klinische verdenking op HIV infectie (klinische symptomen wijzend op HIV, of andere positieve laboratorium bevindingen wijzend op HIV)
In de richtlijn van 2007 werd geadviseerd bij alle kinderen op de leeftijd van 18 maanden te controleren of maternale HIV antistoffen verdwenen waren; deze bloedcontrole is echter niet nodig als er 2 negatieve PCR bepalingen zijn, waarvan één na de leeftijd van 4 maanden. Ad 2 Monitoring korte termijn bijwerkingen Voor samenvatting lab monitoring: zie tabel 2 AZT en 3TC In het landelijke protocol uit 2007 (gebaseerd op standaard neonatale PEP met AZT en 3TC) werd wekelijkse lab monitoring ten tijde van het gebruik van antiretrovirale medicatie geadviseerd. Inmiddels is er veel ervaring met AZT en 3TC en is bekend dat hierbij zelden ernstige bijwerkingen optreden. De meest voorkomende bijwerkingen zijn van hematologische aard: een milde/matige anemie en/of neutropenie wordt gerapporteerd bij wisselende percentages van de kinderen (19-22). De gevonden afwijkingen zijn in het algemeen niet klinische relevant. Het is zelden nodig om PEP eerder te staken vanwege hematologische bijwerkingen Verschillende studies hebben aangetoond dat een neutropenie gedurende lange tijd aanwezig kan blijven: in een Europese Collaborative Study werden hematologische parameters van aan ARV’s blootgestelde kinderen tot 8 jaar geanalyseerd; gedurende alle leeftijden bleken de aantallen neutrofiele granulocyten verlaagd. Vooral jonge kinderen van negroïde afkomst, en met name jongens, hadden vaker een neutropenie. Klinisch lijken deze bevindingen niet relevant (23, 24). Een klein aantal kinderen lijkt gevoelig voor (mogelijke blijvende) mitochondriale schade door AZT 9
gebruik. Risicofactoren zijn onbekend. (25,26). Hyperlactataemie is vastgesteld bij kinderen die in utero geëxposeerd zijn aan cART, maar dit is meestal asymptomatisch en van voorbijgaande aard. Routine follow-up bepalingen van lactaat zijn niet zinvol maar bepaling dient wel te gebeuren bij neonaten met ernstige, onbegrepen klinische symptomen, vooral als deze neurologisch van aard zijn. Wanneer het lactaat significant verhoogd is ( > 5 mmol/l) moet de PEP gestaakt worden en bekeken worden wat alternatieven zijn (5). Conclusie: een minder intensieve lab monitoring bij PEP met AZT en 3TC dan voorheen geadviseerd lijkt veilig. Alertheid op verschijnselen passend bij mitochondriale dysfunctie blijft aangewezen Nevirapine Met gebruik van nevirapine als verlengde profylaxe gedurende 28 weken is ervaring opgedaan in een grote studie in Malawi. Nevirapine werd toegediend aan 853 zuigelingen en werd in het algemeen goed verdragen. Hypersensitiviteit (Huidafwijkingen met of zonder koorts en eosinofilie) binnen 4 weken werd gemeld bij 1,9 % van de kinderen (13). Lopinavir/ritonavir Ernstige bijwerkingen zijn beschreven bij prematuur geboren kinderen (zie onder punt IV) Ad 3 Monitoring van congenitale afwijkingen en mogelijke effecten ARV expositie op (middel)lange termijn •
• • •
Studies betreffende follow-up van congenitale afwijkingen na in utero expositie aan antiretrovirale middelen, en langdurige follow-up van HIV geëxposeerde, maar niet geïnfecteerde kinderen zijn bemoedigend. Uit deze studies en het “ARV pregnancy register” komt naar voren dat congenitale afwijkingen niet vaker voorkomen dan in de reguliere populatie. Zelfs niet bij expositie aan efavirenz (27,28). In groei, ontwikkeling en immunologische parameters worden geen significante verschillen gevonden (29,30). Passagere cardiale afwijkingen (anatomische en functioneel) zijn beschreven bij zuigelingen (31,32) Tot op heden is ook geen verhoogd risico op maligniteiten vastgesteld (33,34)
In de landelijke richtlijn uit 2007 werd geadviseerd alle kinderen terug te zien op de leeftijd van 18 maanden (mede ivm check verdwijnen maternale antistoffen). Deze controle zou-ondanks vervallen van de HIV antistof bepaling-gehandhaafd kunnen blijven als check op het functioneren/ontwikkeling van het kind. Verdere follow-up wordt momenteel niet standaard gedaan, maar alleen in studieverband. Met de ouders/verzorgers kan een afspraak gemaakt worden dat zij contact opnemen indien het kind bijzondere klachten heeft of verschijnselen vertoont. Met name bij neurologische problematiek moet gedacht worden aan mitochondriale pathologie.
10
Tabel 2 Onderzoek
Klinisch onderzoek Virologie HIV-RNA
Hematologie
Geboortedag (in ieder geval < 48 u pp)
Optioneel* wk 1 t/m wk 4 controles:
wk 6
x
x wk 2 of 3
x
x
x (1-2 weken na staken PEP)
x
x (GEEN navelstreng bloed !)
≥ maand 4
Mnd 4-18
op indicatie
x
x wk 2 of 3
X
op indicatie
op indicatie
x
x wk 2 of 3 indien AZT/3TC
X
op indicatie
op indicatie
X
op indicatie
op indicatie
Optioneel* maand 18
X
Hb, Ht, leuco + diff, thrombo Chemie ASAT/ALAT creat amylase
Serum osmolaliteit indien LPV/R (Kaletra®) Spiegel lopinavir
wekelijks indien nevirapine of Kaletra ® x
Wekelijks indien Kaletra®
Dag 3 en 6 en vervolgens 1x per week
Dalspiegel: afnemen (direkt voor volgende gift) Hierbij wordt gestreefd naar een dalspiegel > 1,0 mg/l. (Stem uitslagen en evt dosisaanpassingen af met ZH apotheker) Voor topspiegels zijn geen waarden bekend
* In een aantal centra worden tijdens reguliere PEP met AZT en 3TC geen standaard controles gedaan, maar alleen op klinische indicatie omdat er zelden klinisch relevante bijwerkingen optreden bij gebruik van deze PEP (zie ook tekst onder VII ad 2) . Ook de controle bij 18 maanden wordt niet in alle centra meer gedaan (zie ook tekst onder monitoring pag 10) Referenties 1. 2.
3. 4.
Boer K, Nellen JF, Patel D et al. The AmRo study: pregnancy outcome in HIV-1-infected women under effective highly active antiretroviral therapy and a policy of vaginal delivery. BJOG 2007;114(2):148-55. Townsend CL, Cortina-Borja M, Peckham CS et al. Low rates of mother to child transmission of HIV following effective pregnancy interventions in the United Kingdom and Ireland, 2000-2006. AIDS 2008; 22;8:973-981. http//:www.cbo.nl, Richtlijn Antiretrovirale Therapie. Hoofdstuk 7. Preventie van HIV moeder kind overdracht. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States. http: //aidsinfonihgov/contentfiles/perinatalglpdf 2012
11
5. 6.
7.
8. 9. 10. 11.
12. 13. 14. 15. 16.
17. 18.
19.
20.
21.
22.
23. 24.
BHIVA guidelines 2008. Management of HIV infection in pregnant women (2008) http://www.bhiva.org/ClinicalGuidelines JulienV, Urien S, Hirt D et al. Population analysis of weight-age-and seks-related differences in the pharamcokinetics of lopinavir in children from birth to 18 years. AntimicrobAgentsChemotherapy 2006;50(11):3548-3555. Chadwick EG, Pinto J, Yogev R et al. International Maternal Pediatric Adolescent Clinical trials Group (IMPAACT) P1030 team. Early initiation of lopinavir/ritonavir in infants less than 6 weeks of age: pharmacokinetics and 24 weeks safety and efficacy. PIDJ 2009;28(3):215-219 . Urien S, Firtion G, Anderson ST ate al.Lopinavir/ritonavir population pharamacokinetics in neonates and infants. Br JClinPharmacol 2011;71(6):956-960. Lopriore E, Rozendaal L, Gelinck LB et al. Twins with cardiomyopathy and complete heart block born to an HIV-infected mother treated with HAART. AIDS 2007;21(18):2564-2565. McArthur MA, Kalu SU, Foulks AR . Twin preterm neonateswith cardiac toxicity related to lopinavir/ritonavir therapy. PIDJ 2009;28(12):1127-1129. Simon A, Warszawick J, Kariyawasam D et al. Association of prenatal and postnatal exposure to lopinavirritonavir and adrenal dysfunction among uninfected infants of HIV-infected mothers. JAMA 2011;306(1):7078. Boxwell D, Cao K, Lewis L et al.Kaletra® Oral Solution Toxicity in Neonates—Lopinavir, Ethanol, and/or Propylene Glycol? CROI Boston 2011; Poster # 708 Kumwenda NI, Hoover DR, Mofesnon LM et al. Extended antiretroviral prophylaxis to reduce breastmilk HIV-1 transmission. NEJM 2008;359:119-129 Chasela C, Hudgens M, Jamieson D et al. Maternal or infant antiretroviral therapy to reduce HIV-1 mother to child transmission. NEJM 2010;362:2271-2281. Shapiro R, Hughes M, Ogwu A et al. Antiretroviral regimens in pregnancy and breastfeeding in Botswana. NEJM 2010;362: 2282-2294. Kesho Bora Study Group. Triple antiretroviral compared with zidovudine and single dose nevirapine prophylaxis during pregnancy and breastfeeding for the prevention of mother to child transmission of HIV-1 (Kesho Bora Study): a randomized controlled trial. Lancet Infect Dis;2011;11:171-180. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. http://aidsinfo.nih.gov/august 2011. CDC. Schneider E, Whitmore S, Glynn KM et al. Revised surveillance case definitions for HIV infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for HIV infection and AIDS among children aged 18 months to <13 years--United States, 2008. MMWR Recomm Rep 2008;57(RR-10):1-12. Parecho SE, McIntosh K, Lu M et al.Effect of perinatal antiretroviral drug exposure on hematologic values in HIV uninfected children:an analysis of the women and infants transmission study. JID 2006;194(8):10891097. Mussi-Pinhata MM, Rego MAC, Freimanis L et al. Maternal Antiretrovirals and Hepatic Enzyme, Hematologic abnormalities among Human Immunodeficiency virus type 1-unifected infants. PIDJ 2007;26;11:1032-1037. Feiterna-Sperling C, Weizsaecker K, Buhrer C, et al. Hematologic effects of maternal antiretroviral therapy and transmission prophylaxis in HIV-1-exposed uninfected newborn infants. J Acquired Immune Def Syndromes 2007;45(1):43-51. Bae WH, Wester C, Smeaton LM, et al. Hematologic and hepatic toxicities associated with antenatal and postnatal exposure to maternal highly active antiretroviral therapy among infants. AIDS 2008;22(13):163340. European Collaborative study. Levels and patterns of neutrophil cell counts over the first years of life in children of HIV-1 infected mothers. AIDS 2204; 18: 2009-2017 Heidari S, Mofenson L, Cotton M, Marlink R, Cahn P, Katabira E. Antiretroviral drugs for preventing motherto-child transmission of HIV: a review of potentail effects on HIV-exposed but uninfected children. J Acquir Immune Defic Syndr 2011;57(4): 290-296
12
25. Blanche S, Tardieu M, Rustin P et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1 exposed but uninfeceted infants: clinical screening in a large prospective cohort. AIDS 2003;17(12):1769-1785. 26. Spector SA, Saitoh A. Mitochondrial dysfunction: prevention of HIV-1 mother-to -infant transmission outweighs fear. AIDS 2006;20(13):1377-1778. 27. Townsend CL, Willey BA, Cortina-Borja M et al. Antiretroviral therapy and congenital abnormalities in infants born to HIV-infected women in the UK and Ireland, 1990-2007. AIDS 2009;23(4):519-524. 28. The Antiretroviral Pregnancy registry. http//:www.apregistry.com 29. Briand N, Le Coeur S, Traisathit P. growth of human immunodeficiency virus-uninfected children exposed to perinatal zidovudine for the prevention of mother-to-child human immunodeficiency virus transmission. PIDJ 2006;25(4):325-332. 30. Williams PL, Marino M, Malee K et al. Neurodevelopment and in utero antiretroviral exposure of HIVexposed uninfected infants. Pediatrics 2010;125(2):e250-260. 31. Lipshultz SE, Shearer WT, Thompson B et al.Cardiac Effects of Antiretroviral Therapy in HIV-Negative Infants Born to HIV-Positive Mothers ;NHLBI CHAART-1 (National Heart, Lung, and Blood Institute Cardiovascular Status of HAART Therapy inHIV-Exposed Infants and Children Cohort Study) JACC Vol. 57, No. 1, 2011 32. Cadea WT, Waggonerb WD, Hubert S et al. Reduced diastolic function and left ventricular mass in HIV-negative pre-adolescent children exposed to antiretroviral therapy in Utero. AIDS 2012, 26:000–000 33. Hanson IC, Antonelli TA, Sperling RS et al. Lack of tumors in infants with perinatal HIV-1 exposure and fetal/neontatal exposure to zidovudine. J Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum retrovirol. 1999;20(5):463467. 34. Brogly S, Williams P, Seage G et al. In utero nucleoside reverse trasnscriptase inhibitor exposure and cancer in HIV-uninfected children: an update from the pediatric AIDS clinical trilals group 219 and 219C cohorts. J Acquir Immune def Syndr 2006; 41 (4):535-536.
13
Bijlage 1: FDA tekst Kaletra® *FDA text[PostedMarch 8,2011] Kaletra (lopinavir/ritonavir): Label Change - Serious Health Problems in Premature Babies ISSUE: FDA notifiedhealthcare professionals of serious health problemsthat have been reported in premature babiesreceivingKaletra (lopinavir/ritonavir) oral solution. Kaletra oral solution contains the ingredients alcohol and propylene glycol. Premature babies may be at increased risk for health problems because they have a decreased ability to eliminate propylene glycol; this could lead to adverse events such as serious heart, kidney, or breathing problems. Because the consequences of using Kaletra oral solution in babies immediately after birth can be severe or possibly fatal, the label is being revised to include a new warning. BACKGROUND: Kaletra oral solution is an antiviral medication used in combination with other antiretroviral drugs for the treatment of HIV-1 infection in pediatric patients 14 days of age (whether premature or full term) or older and in adults. RECOMMENDATION: The use of Kaletra oral solution should be avoided in premature babies until 14 days after their due date, or in full-term babies younger than 14 days of age unless a healthcare professional believes that the benefit of using Kaletra oral solution to treat HIV infection immediately after birth outweighs the potential risks. In such cases, FDA strongly recommends monitoring for increases in serum osmolality, serum creatinine, and other signs of toxicity. Healthcare professionals and patients are encouraged to report adverse events, side effects, or product quality problems related to the use of these products to the FDA's MedWatch Safety Information and Adverse Event Reporting Program: • Complete and submit the report Online: www.fda.gov/MedWatch/report.htm1 Download form2 or call 1-800-332-1088 to request a reporting form, then complete and return to the address on the pre-addressed form, or submit by fax to 1-800-FDA-0178
14
