M12 2008
Törzskönyvezési y eljárások, j Eljárásrend
Pálfiné Goóts Herta 2011. 10. 25 MAGYOSZ
Az előadás tartalma Vonatkozó V tk ó EU jjogszabályok bál k Forgalomba hozatali engedély Törzskönyvezési eljárások − Nemzeti eljárás − Kölcsönös elismerési eljárás / MRP − Decentralizált eljárás /DCP − Centralizált eljárás / CP − Módosítási eljárások − Referral eljárások j Eljárások rendjének összehasonlítása Eljárás j választási megfontolások g
2
Jogszabályok elérhetősége – autentikus forrás!
3
www.ogyi.hu www.ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals
Legfontosabb EU jogszabályaink
726/2004/EK Rendelet
2001/83/EK módosított Irányelv − 2004/27/EK IIrányelv á l
2001/83/EK Irányelv Iá l (2008.12.30. (2008 12 30 konszolidált k lidált verzió) ió) − „Ez a dokumentum kizárólag tájékoztató jellegű, az
intézmények y semmiféle felelősséget g nem vállalnak a tartalmáért” 4
1234/2008/EK Rendelet
Kérelmek jogszabályi háttere Article 8(3) 8(3), new ne application − New active substance − Known active substance Article 10(1) generic application Article 10(3) hybrid application Article 10(4) similar biological application Article 10a well-established use application Article 10b fixed combination application Article 10c informed consent application Line extension: application pp for a change g to the existing g MA leading to an extension (ANNEX I of REGULATION (EC) No 1234/2008 (or ANNEX II of REGULATIONS (EC) No 1084/2003)
5
Fogalommeghatározás M di i l product Medicinal d t / Gyógyszer G ó Article 1 / 1. cikk „Gyógyszer: a) bármely anyag, vagy azok kombinációja, amelyet emberi betegségek kezelésére vagy megelőzésére készítenek; vagy b) azok az anyagok vagy anyagok kombinációi, amelyek farmakológiai immunológiai vagy metabolikus hatások farmakológiai, kiváltása révén az ember valamely élettani funkciójának helyreállítása, javítása vagy módosítása, illetve az orvosi diagnózis felállítása érdekében alkalmazhatók.” alkalmazhatók ”
6
Az irányelv hatálya A ti l 2 / 2. Article 2 cikk ikk
„(1) (1) Ezt E t az irányelvet iá l t a tagállamokban t áll kb tö történő té ő forgalmazásra f l á szánt és vagy iparilag előállított, vagy ipari folyamat bevonásával járó módszerrel gyártott, emberi felhasználásra szánt gyógyszerekre kell alkalmazni.
(2) Kétséges esetben, esetben amikor valamely termék – valamennyi sajátosságát figyelembe véve – a „gyógyszer” fogalommeghatározása és más közösségi jogszabály által szabályozott valamely termék fogalommeghatározása alá is tartozhat, ezen irányelv rendelkezéseit kell alkalmazni.”
7
Forgalomba hozatal - 1/1 Marketing M k ti authorisation th i ti / Forgalomba F l b hozatali h t li engedély Article 6 / 6 6. cikk
8
„A A tagállamokban gyógyszert csak akkor lehet forgalomba hozni, ha az adott tagállam illetékes hatóságai az ezen irányelvvel összhangban forgalombahozatali engedélyt adnak ki vagy ha ki, h az engedélyt dél t az 1901/2006 és é az 1394/2007/EK rendelettel összefüggésben értelmezett 726/2004/EK rendelettel összhangban adták ki.”
Forgalomba hozatal - 1/2 Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November, 2001 − Chapter 1, Marketing authorisation, Article 6 − No medicinal product may be placed on the market of a Member State unless a marketing authorisation has been issued by the Competent Authorities of that Member State in accordance with this Directive or an authorisation has been g granted in accordance with Regulation (EC) No 726/2004… Regulation g (EC) ( ) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council − Article 3 − No medicinal product appearing in the Annex may be placed on the market within the Community unless a marketing authorisation has been granted by the Community in accordance with the provisions of this Regulation… 9
Mi a forgalomba hozatali engedély? Hogyan gy értelmezzük?
Az egyes nemzeti hatóságok értelmezése nem egységes → a tagállamok g eltérő gy gyakorlatot folytatnak y a forgalomba g hozatali engedélyezés tekintetében: − Egy forgalomba hozatali engedély minden hatáserősségre és
gyógyszerformára − Külön forgalomba hozatali engedély minden hatáserősségre és gyógyszerformára (kiszerelésre!)
Jogszabályi definíció: Directive 2001/83/EC, 2001/83/EC Article 6 6.1 1 − Egy gyógyszer minden hatáserőssége és gyógyszerformája egy
adott -az adott- forgalomba hozatali egnedélyhez tartozik
10
What is considered as a marketing authorisation? Directive Directi e 2001/83/EC as amended Chapter 1, Marketing Authorisation Article 6.1
11
When a medicinal product has been granted an initial marketing authorisation in accordance with the first subparagraph, any additional strengths, pharmaceutical forms, administration routes, presentations, as well as any variations and extensions shall also be granted an authorisation in accordance with the first subparagraph or be included in the initial marketing g authorisation. All these marketing g authorisations shall be considered as belonging to the same global marketing authorisation, in particular for the purpose of the application of Article 10(1) 10(1).
Azonos termék definíciója - „same medicinal p product” Commission communication comm nication 98/C 229/03
„The Commission considers that this wording has to be taken to encompass any medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances (i e the same strength) and the same pharmaceutical form as (i.e. the product for which a marketing authorisation is sought.”
Minden generikumra igaz !!!
12
Azonos holder definíciója j - „„same MAH”
Commission communication 98/C 229/03
13
„…applicants belonging to the same mother company or group of companies p and applicants pp having g concluded agreements g or exercising concerted practices concerning the placing on the market of the relevant medicinal product have to be taken as one entity. entity.”
Eljárások jogszabályi háttere Directive Directi e 2001/83/EC as amended − Title III, Chapter 1 – Marketing Authorisation − Title III, Chapter 4 – MRP and DCP Notice to Applicants, Volume 2 A, Procedures for Marketing Authorisation − Chapter 1 – Marketing Authorisation − Chapter 2 – Mutual Recognition Procedure − Chapter 7 – General Information CMD(h) SOPs, best practice guides, position papers, recommendations and other related guidelines Commission decisions
14
Centralizált eljárás j jogszabályi j g y háttere
Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council Notice to Applicants Applicants, Volume 2 A A, Procedures for Marketing Authorisation − Chapter 4 – Centralised procedure − Chapter 6 – Community Marketing Authorisation EMA SOPs SOPs, guidelines guidelines, recommendations
15
M12 2008
A törzskönyvezési eljárás
Mi a cél?
A törzskönyvezési eljárás Államigazgatási eljárás Bizonyító-értékelő eljárás Gyógyszerminőség / Quality ↓ Relatív ártalmatlanság g (=gyógyszerbiztonság) ( gy gy g) / Safety y ↓ Hatásosság-(hatékonyság) / Efficacy ↓ Alkalmazással járó kockázatok elemzése, azonosítása és mérséklésének lehetséges eszközei / Risk management ∑
A gyógyszer alkalmazás előny/kockázat arányának, viszonyának megállapítása (Benefit/Risk balance) 17
18
19
Előny / kockázat arány - Risk / Benefit balance
K ká t Kockázat Előny
20
M12 2008
Törzskönyvezési eljárások típusai
Nemzeti eljárás j Csak egy tagállamban kezdeményezett eljárás akkor, ha adott termék nem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel, g y értékelés alatt álló kérelme nincs egyik EGT tagállamban sem Értékelési idő: 210 nap (Article 17.1) Eljárásrendjét nemzeti jogszabályok határozzák meg → www.ogyi.hu Határozat = forgalomba hozatali engedély Érvényessége 5 év Egyszeri megújítás után korlátlan érvényességű
− Milyen eszközzel tarthatjuk a mindenkori
követelményeknek megfelelő szinten az engedélyeket?
22
Kölcsönös elismerési eljárás j - MRP
23
Időben és lefutásában harmonizált forgalomba hozatali engedélyezési eljárás olyan készítmény esetén, melynek legalább egy forgalomba hozatali engedélye van valamely EGT tagállamban Bá Bármely l ttagország á választható ál th tó referencia f i országként á ké t Referencia tagállam (Reference Member State – RMS): az eljárást aktívan koordináló, vezető tagállam, mely az első forgalomba hozatali engedélyt dél t ki kiadta, dt az engedély dél köl kölcsönös ö ö elismeréséhez li é éh szükséges ük é értékelő jelentést elkészíti és a kölcsönös elismerési szakaszban az értékelést érdemben végzi, az eljárást vezeti, majd az eljárást lezárja Résztvevő tagállam (Concerned Member State -CMS): azon többi tagállam, ahová a kölcsönös elismerési kérelmet benyújtották Tagállami nemzeti engedélyeket eredményez Engedély fenntartása is kölcsönös elismerési eljárásokkal (kiterjesztések, gyógyszerbiztonsági jelentések értékelése, változtatási eljárás, megújítás) történik
Decentralizált eljárás - DCP
24
Több tagországban zajló egyidejű forgalomba hozatali engedélyezési eljárás az EGT tagállamaiban forgalomba hozatali engedéllyel még nem rendelkező készítmény törzskönyvezésére Bármely tagország választható referencia országként Referencia tagállam (Reference Member State – RMS): az eljárást aktívan koordináló, vezető tagállam, mely a forgalomba hozatali kérelem dokumentációját j elsőként értékeli, társhatósági g véleményezésre bocsátja, az eljárás további szakaszában az értékelést vezeti, az eljárást koordinálja és lezárja Résztvevő tagállam (Concerned Member State -CMS): azon többi t áll tagállam, amelybe l b a kérelmet ké l t egyidejűleg id jűl benyújtották b újt tták és é amelyeket l k ta referencia tagállam koordinál Tagállami nemzeti engedélyeket eredményez E Engedély dél ffenntartása t tá a ttovábbiakban ábbi kb a kölcsönös köl ö ö elismerési li é i eljárással (kiterjesztések, gyógyszerbiztonsági jelentések értékelése, változtatási eljárás, megújítás) történik
Centralizált eljárás - CP
25
Egy engedélykérelmet nyújt be a kérelmező Illetékes hatósága az EMA (European Medicines Agency) Az eljárás használata kötelező (mandatory scope): − Biotechnológiai eljárással készült termék esetén, − Fejlett terápiás gyógyszerkészítmények esetén, − Daganatos megbetegedések, AIDS, diabetes és neurodegeneratív indikációban fejlesztett, új hatóanyagot tartalmazó termékek esetén − Autoimmun betegségek, vírusos betegségek elleni gyógyszerek esetében (2008.05.20.) − Ritka betegségek gyógyszerei (orphan drugs) esetében CHMP ((Committee for Medicinal Products for Human Use) által kijelölt két tagállam hatósága vezeti az értékelést − Rapporteur + co-rapporteur Az értékelés alapján pj –CHMP Opinionp az Unió bizottsága g (Commission) ( ) határoz a forgalomba hozatalról (Decision) Az Unió mindenkori területén –minden tagállamában- érvényes forgalomba hozatali engedélyt ad ki a Bizottság − Retrospektív hatállyal bír a határozat (csatlakozó országokra nézve)
Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Management Board
Executive Director
CHMP
CVMP
Committee for Medicinal Products for Human Use
Committee for Medicinal Products for Veterinary Use
COMP
HMPC
PDCO
CAT
Committee for Orphan Medicinal Products
Committee on Herbal Medicinal Products
Paediatric Committee
Committee for Advenced Therapies
EMA Secretariat National Competent Authorities 26
M12 2008
Eljárások rövid összehasonlítása MRP
28
DCP
Centralizált
Azonos dosszié, SmPC, PIL labelling PIL,
Azonos dosszié, SmPC, PIL labelling PIL,
Azonos dosszié, SmPC, PIL labelling PIL,
Értékelést az RMS hatóság végzi
Értékelést az RMS vezeti, CMS-ek CMS ek szerepe meghatározó
Értékelést a Rapporteur and Co Co-Rapporteur Rapporteur végzik, CHMP szavaz
Döntést az RMS hoz MA
Döntést az RMS és CMSek ” közösen” hozzák MA
CHMP Opinion, Commission Decision
27 + 3 CMS (EGT)
27 + 3 CMS (EGT)
EU 27
Nincs „clock-stop”
„Clock stop” van az eljárás során
„Clock stop” van az eljárás során
Eljárások időbeli összehasonlítása MRP
DCP
CP
29
210 nap + 90 nap: AR felújítása, előkészítése „clock-stop” nincs
90 nap MRP 30 nap: MA kiadása
60 nap, ha CMDh referral van
420 nap (+ 60 nap)
120 nap: Assessment Step I 105 nap 105. „clock-stop”
Max. 90 nap: Max Assessment Step II 30 nap: MA kiadása
60 nap nap, ha CMDh referral van
240 nap (+ 60 nap)
210 nap (180) CHMP 120. nap „clock-stop”
67 nap: Commission Decision
277 nap
MR és DC eljárások rendje
MRP Kérelem benyújtása Validálás -14 14 Days Day 0 Day 50
Nincs „clock stop” Day 60 Day 75 Day y 85 Day 90: AR – eljárás vége
30
Nemzeti fázis
DCP Kérelem benyújtása Validálás -14 14 Days Day 0 Day 70: PAR Day 100 Day 105 – van „clock stop” Day 106 - restart of clock Day 120: DAR Day y 150 50 Day 180 Day 210: AR – eljárás vége Nemzeti fázis
MR és DC eljárás időszükséglete 450
420 400
30 National Phase
350
Mutual R Recognition iti
90
300
90 250
Assessment R Report t
240 30 National Phase
200
90 EU Step
150
210 100
National Registration
120 NationalStep (+clock-stop)
50
0
MRP
DCP
A centralizált eljárás
Day 120
Day 1
Pre-submission
Primary Evaluation
Day 121
Clock
Day 210
Secondary Evaluation
stop
Rapporteurs – Co Rapporteurs Co-Rapporteurs Day 80 Assessment Report
32
Day 150 Assessment Report on response Day 180 LofQ and oral explanation
Day 277
CHMP Opinion
Maintenance Comission Decision
PhVigilance RMP Variations Extensions Renewal
33
34
M12 2008
Az utóbbi néhány év törzskönyvezési statisztikája
Befejezett eljárások ‐ CMD(h) adatok CMD (h): The Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralized Procedures 7000 6152 6000
MRP Applications Finalized DCP Applications Finalized pp
5000
3939
4000
3000
2000
DCP procedure apply: 2005 November 1
MRP Mandatory in case appplicant has a MA in EU
MRP optional
1304
1000
760
10
84
146
182
228
306
443
420
529
1452
954 535
734 441 411 392 378
325
57
0
36
EU-ban centralizáltan (EMA) törzskönyvezett gyógyszerek számának alakulása / 2007 - 2010
40
M12 2008
Eljárások alkalmazásának megfontolásai
Törzskönyvezési stratégiai kérdések
Törzskönyvezési y stratégia g - 1/1 Melyik eljárást használjuk? Amit mérlegelünk:
Nemzeti eljárás j („biztonsági („ g tartalék”)) Nemzeti eljárás → MRP DCP CP
Mérlegelés szempontjai: Kötelező-e a centralizált eljárás? j Van-e a teméknek forgalomba hozatali engedélye? − Adatkizárólagosság vagy saját céldátum Van-e Van e kritikus pontja a beadványnak? Alapengedély, vagy kiterjesztés (extension kérelem)? Mennyi időnk van az engedély megszerzésére Szükséges-e „B” terv is („back-up” procedures) 42
Törzskönyvezési stratégia - 1/2 Hog an használjuk Hogyan has nálj k a kiválasztott ki álas tott eljárást? Amit mérlegelünk: RMS választás Szükséges párhuzamos (duplicate) engedélyek száma Beadási dátum meghatározása - Slot time rendelkezésre állása − Adatkizárólagosság vagy saját céldátum Eljárás tervezett vége – Day 120, 150, 180 or 210 / Day 90 − Szabadalom lejárat, vagy saját céldátum CMD referral, mint lehetséges kimenetel CHMP referral lehetősége 43
RMS választása Melyik hatóság legyen az RMS? (Akinél slot-ot tudunk szerezni!) Amit mérlegelni kell: Adatkizárólagosság (ERP!) Kereskedelmi érdekeltség és szabadalmi helyzet Referencia termék regulatory háttere − Milyen y eljárással j engedélyezték? g y − SmPC tartalma (indications, posology, contraindication, special warning and precautions for use) − SmPC összehasonlítás - EU15 és KEU RMS mutatói − Szakmai felkészültség − eljárásmenedzsment − szakmai k i megítélés ítélé (AR elfogadottsága, lf d tt á véleményformáló él é f áló szerep)) Kommunikáció, támogatás Sunset clause „alkalmazása” (Törzskönyvezési díjak) →→ fenntartásban is! 44
RMS szerepvállalás 30 államnak kell vállalnia RMS szerepet (27 tagállam + 3) 2007-ben − 30-ból 13 vállalt egyáltalán − NL, DE, DK, UK vállalta az eljárások 86 %-t (339 392-ből) − 2 új tagállam: t áll PL-2 PL 2 and d CZ CZ-3 3 eljárást ljá á t vitt itt 2008-ban j − 30-ból 19 vállalt eljárást − DK, DE, UK, NL vezette az eljárások 77%-t (568 734-ből) − 6 új jelölt lépett be: EE-5, ES-1, HU-18, IS-2, SK-1 and IT-2 2009-ben − 30-ból 22 vállalt eljárást − DE, UK, NL, DK vállalta az eljárások 75%-t (989 1304-ből) − 3 új ország lépett be: RO-1, Malta-4, Sl-3 2010-ben − 30-ból 26 vállalt eljárást j 75%-át − UK,, NL,, DE,, DK vállalta az eljárások 45
M12 2008
Egyéb törzskönyvezési eljárások
Módosítások osztályozása – Kategóriák Az „I. A. típusú kisebb módosítás” olyan módosítást jelent, amely csak kismértékben vagy egyáltalán nem befolyásolja az érintett gyógyszerkészítmény minőségét, biztonságosságát, illetve h ték hatékonyságát. á át 2. A „II. típusú jelentős módosítás” olyan módosítást jelent, amely nem minősül a forgalomba hozatali engedély kiterjesztésének és amely jjelentősen befolyásolhatja y j az érintett gyógyszerkészítmény gy gy y minőségét, biztonságosságát, illetve hatékonyságát. 3. „A forgalomba hozatali engedély kiterjesztése” vagy kiterjesztés olyan módosítást jelent, amely szerepel az I. Melléklet felsorolásában és teljesíti az abban meghatározott feltételeket. feltételeket 4. Az „I. B. típusú kisebb módosítás” olyan módosítást jelent, 1.
− − −
47
Amely nem azonos az I. A. típusú kisebb módosítással, Sem a II. típusú p jjelentős módosítással,, Ugyanakkor nem is kiterjesztés.
Módosítási kategóriák összehasonlítása Módosítási kategória
1084 / 2003
1234 / 2008
Hatály
48
Feltétel ✔
Hatály
Type I.A.
✔
T Type I.A. I A IN
--
Type I. B.
✔
Type II.
Nem
✔
Extension
Nem
✔
Transfer of MA
Nem
Nem
✔
Feltétel
✔
✔
✔
✔
✔
✔
Módosítások összehasonlítása Timetable
Implementatio n
Amendment to MA
Bevezetés
MA update p
Date of revision of the text
5 days validation incl. In 30 days
✔
2 month
?
5 days validation incl. In 30 days
✔
7 Days validation
After the n. deemed to be accepted or
Órarend
Type IA
Type IAIN Type IB
30 d days
Type II
14 days validation 60 (30, 90) days
Extension
210 days
Date of implementation
6 month
? Date of implementation
Next day to acceptance. 30 days following g receipt p of RMS decision provided translations are submitted 30 days following receipt of RMS decision
6 month after closure off procedure d
After the not. deemed to be accepted or
2 month after closure of procedure
30 days following g receipt p of RMS decision or upon releasing of the approved text
(30 days pead. ext.)
NA
Next day to acceptance
Date of grant of MA
Referral eljárások j Article 29 – Article 30 – Article 31 – Article 35, 36
MRP / DCP után (engedélyezés előtt) „Divergent decision” „Community interest” „Follow-up”
CHMP Opinion → Commission Decision Referralt követően a termék „harmonizált” lesz! → Miben?
50
M12 2008
Köszönöm megtisztelő figyelmüket!
